1、隐球菌病诊疗体会隐球菌病诊疗体会首都医科大学附属北京佑安医院感染科郭彩萍2022-10-161背景背景l隐球菌可致亚急性或慢性深部真菌病-隐球菌病l艾滋病的出现和蔓延，致使隐球菌感染的发生呈明显上升的趋势l目前的估计显示，全球近100万/年新型隐球菌性脑膜炎病例被诊断，60万人发生死亡l我国1946年报道第一例隐球菌病2022-10-162摘要摘要l80病例中枢神经系统受损，是最常见的真菌性中枢神经系统感染类型l隐球菌可从鼻腔沿嗅神经及淋巴管传至脑膜l脑脊液中缺乏存在正常人血清所含的可溶性抗隐球菌因子，故利于隐球菌生长繁殖 2022-10-163危险人群危险人群lHIV感染者l大剂量使用激素治
2、疗l单克隆抗体治疗l其他免疫抑制治疗l其他看似“正常”的病人2022-10-164危险人群危险人群lSchimpff和Bennett对已治愈的患者进行cyptococcin抗原试验，发现他们对皮肤试验的反应下降，并出现轻微的隐球淋巴细胞迁移抑制反应。这提示在外表正常而后来出现菌病的个体存在着微小的免疫学缺陷l不能排除这种测免疫学缺陷是隐球菌感染所产生的一种获得性缺陷l目前的共识是隐球菌病可出现于少数正常个体2022-10-165流行病学调查流行病学调查l大多数的HIV相关的隐球菌感染是由新型病种所致，偶见哥特变种l新生隐球菌遍布全球，ART之前，发达国家HIV感染者中约5-8%的人被诊断播散性
3、隐球菌病l随着ART的普及和及早识别，发病率大幅下降，绝大多数病例CD4 计数1002022-10-166流行病学流行病学l与其他真菌病不同，隐球菌病不会群体性发生l大多数国家HIV感染者中隐球菌病的发生率较一致，AIDS前期的发生率在澳洲北方（4.7/1000000）比在南方（1.8/1000000）高l亚洲国家或地区的状况较为相似2022-10-167隐球菌（隐球菌（属下约有属下约有37个物种个物种）l新型隐球菌主要类型新型（生）变种格特变种上海变种人类主要致病菌人类主要致病菌2022-10-168病原学病原学l隐球菌属真菌的特征为其细胞外被一层由糖蛋糖蛋白白构成的凝胶状荚膜荚膜包围，其功
4、能之一是吸收土壤中的养分新型隐球菌的荚膜与其他物种有些不同，除包含较多的葡糖醛酸与甘露糖，还含有O-乙酰基团，是感染时主要的致病因子2022-10-169新型隐球菌新型隐球菌l芽生繁殖l在脑脊液、痰液组织中呈圆形或板圆形l直径约520ml胶质样的夹膜肥厚2022-10-1610条件致病性菌条件致病性菌l广泛分布于自然界土壤、干鸽粪、水果、蔬菜、正常人皮肤和粪便中干鸽粪中可生存2-3年l致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染2022-10-1611临床表现临床表现l经呼吸道或皮肤黏膜破损处侵入人体，感染任何器官和组织隐球菌脑膜脑炎（最多见）肺部、皮肤隐球菌病（其次）
5、骨骼隐球菌病等2022-10-1612临床表现临床表现新型隐球菌脑膜脑炎新型隐球菌脑膜脑炎l多呈亚急性或慢性起病，少数急性起病l各年龄段均可发病，20-40岁最常见l首发症状常为间歇性头痛、恶心及呕吐伴其他非特异性症状随病情发展头痛渐加重转为持续性，伴精神异常、躁动不安严重者出现不同程度意识障碍2022-10-1613临床表现临床表现新型隐球菌脑膜脑炎l约半数以上伴脑神经受损l以视神经最常见l其次为第、VI脑神经l部分出现偏瘫、抽搐、失语等局灶性脑组织损害症状l脑膜刺激征为早期最常见的阳性体征，晚期可出现眼底水肿、锥体束征等2022-10-1614临床表现临床表现新型隐球菌脑膜脑炎新型隐球菌脑
6、膜脑炎l如隐球菌肉芽肿局限于某一部位，临床表现与脑脓肿或脑肿瘤相似l预后严重，病死亡率高2022-10-1615临床表现临床表现新型隐球菌脑膜脑炎新型隐球菌脑膜脑炎lHIV感染者常表现为伴有发热、倦怠、头痛的亚急性脑膜炎或脑膜脑炎。颈项强直、畏光仅1/4-1/3发生阵发性头痛并逐渐加重，数周出现颅内压增高及颅神经受累的表现，常伴有眼底渗出和视网膜渗出性改变l部分有嗜睡、心理状态及性格改变以及记忆丧失等是颅内压增高的结果是受损脑脊液的吸收或脑实质的感染所致2022-10-1616临床表现临床表现隐球菌肺部感染隐球菌肺部感染l常与中枢神经系统感染共存或单独发生l免疫功能正常者多慢性隐匿起病，无明显
7、症状，仅在x线检查发现异常l免疫抑制的AIDS患者多为急性重症，临床表现为严重急性肺炎，高热、呼吸困难、伴明显的低氧血症，可发展为急性呼吸衰竭，如不及时诊治，病死率较高2022-10-1617临床表现临床表现-皮肤黏膜隐球菌病皮肤黏膜隐球菌病l根据感染来源，分为原发性和继发性感染继发性感染一般预示已发生播散性隐球菌感染，主要来源于血行播散，提示感染严重原发性感染多独立存在，也可能播散到其他部位，发病前大多具有局部外伤史，一般预后较好2022-10-1618临床表现临床表现-皮肤黏膜隐球菌病皮肤黏膜隐球菌病l很少单独发生，常为脑膜、肺部或其他病灶播散所致l主要表现为痤疮样皮疹、丘疹、硬结、肉芽肿
8、等。中央可见坏死，形成溃疡、瘘管等l粘膜损害见于口腔、鼻咽部、表现为结节，溃疡和肉芽肿样，表现覆盖粘性渗出性薄膜2022-10-1619辅助检查辅助检查2022-10-1620影像学检查检查影像学检查检查隐球菌肺部感染隐球菌肺部感染l多种多样，从无症状的结节到严重的ARDS常分为单发或多发结节块状影、片状浸润影和弥漫混合病变等三种类型临床常需与肺癌和肺转移癌相鉴别l表现为ARDS者类似于PCP2022-10-1621影像学检查检查影像学检查检查隐球菌肺部感染隐球菌肺部感染l胸片特征性表现为肺大叶实变，亦可为广泛性浸润、支气管周围浸润或粟粒状病变l不侵犯肺门和纵隔淋巴结2022-10-1622其
9、他实验室检查其他实验室检查隐球菌肺部感染隐球菌肺部感染l确诊主要依靠组织病理检查和病灶内脓液穿刺标本的病原学涂片和培养无菌部位如经皮肺穿活检标本阳性结果有确诊意义痰、咽拭子或支气管肺泡灌洗液标本的阳性结果，以及血清荚膜多糖抗原阳性，有疑似诊断价值 2022-10-1623实验室检查实验室检查l血清抗原检测阳性者应行腰穿，以明确中枢累及情况对于HIV感染者隐球菌病诊断是有意义的初筛方法对于腰穿需要推迟或拒绝者更有意义2022-10-1624实验室检查实验室检查l荚膜多糖抗体可出现于正常人群，可能由于HIV相关的B细胞调控障碍引起IgG合成缺陷，致其对隐球菌的易感性明显上升Speed等采用酶免分析
10、法证实，格特变种感染引起的抗体反应比新生变种反应强烈，两者产生的同类抗体滴度也存在差异，前者引起的IgA滴度更高其他病原菌，如毛孢子菌和肺炎链球菌的抗原与新生隐球菌荚膜多糖之间存在交叉反应，这些抗体对新生隐球菌并没有特异性2022-10-1625实验室检查实验室检查新型隐球菌脑膜脑炎新型隐球菌脑膜脑炎lHIV感染者合并隐球菌性脑膜炎时，55%血培养、95%脑脊液培养阳性,60-80%7天内脑脊液墨汁染色涂片阳性lCSF常白蛋白水平轻度升高，糖正常或降低，淋巴细胞异常增多，部分可有少量炎性细胞。脑脊液压力多升高，60-80%可达25cm H2O以上lCSF隐球菌抗原通常阳性，无论是否累及脑膜，血
11、清隐球菌抗原均可阳性，并可出现在症状出现前数周-数月2022-10-1626诊断诊断脑膜脑炎脑膜脑炎l患者的临床症状、体征和脑脊液常规、生化以及影像学检查对诊断具有重要价值l脑脊液真菌涂片、培养和隐球菌乳胶凝集试验结果中的任一个阳性均可确诊隐球菌脑膜脑炎2022-10-1627诊断诊断皮肤感染皮肤感染l需综合考虑发病部位，皮损类型，患者的免疫功能，皮肤病理及真菌学检查结果l确诊依赖于皮损真菌培养和或皮损的病理发现有荚膜的孢子l一旦确诊，需要进行肺、脑脊液以及血液检查，以区分是原发还是继发2022-10-1628治疗目标治疗目标l肺部感染治愈感染，防止感染播散到中枢神经系统l皮肤感染治愈感染，监
12、测感染是否发生播散l中枢神经系统感染消除或减轻临床症状；治愈感染，清除 CSF中隐球菌；预防CNS后遗症2022-10-1629治疗治疗lHIV阳性患者治疗同非感染者，主要注意事项避免抗真菌治疗与ARV之间的相互作用降低或尽可能减少IRS发生的风险治疗时需要观察患者CD4T淋巴细胞计数除特殊情况外，推荐所有病例需终生维持治疗，但若患者持续6个月以上CD4T细胞计数200/ul，可酌情停药2022-10-1630治疗治疗l皮肤感染可选用AMB+5FC、氟康唑或伊曲康唑治疗，局部病灶可手术切除后酌情使用抗真菌药l 肺隐球菌感染轻到中度推荐使用氟康唑首剂400mg，后200 mg，q12h；或伊曲康
13、唑首剂400 mg，后200 mg，q12h，疗程612个月重症或合并中枢感染者应按照隐球菌性脑膜炎治疗2022-10-1631治疗治疗-脑膜脑炎脑膜脑炎l初始治疗：诱导+巩固l维持和预防治疗2022-10-1632初始初始+巩固巩固（2010 IDSA）推荐方案lAmB+5FC至少4周替代方案lAmB单用4-6周lAmBd+氟康唑（800）4周l氟康唑（800）+5FC6周l氟康唑（800-20000）10-12周l伊曲康唑（200bid）10-12周巩固：氟康唑12周维持：氟康唑6-12月2022-10-1633治疗治疗（NIH）l然而，基于越来越多的证据显示，AMB脂质体对于播散性隐球菌
14、病是有效的，应优选，尤其是既往显著肾功能不全者l一项非对照研究表明平均剂量为4.4mg/kg/d AMB脂质体治疗的HIV感染者约58有效l荷兰和澳大利亚的研究中，3周AMB脂质体（4 mg/kg/d）比AMB（0.7mg/kg/d）更快CSF隐球菌杀菌l最近发表的文章比较了AMB（0.7 mg/kg/d）、脂质体3mg/kg/d或6mg/kg/d三个方案，也显示了类似的结果，3mg/kg/d的脂质体两性霉素肾毒性明显更低2022-10-1634治疗治疗（NIH）l至少2周成功诱导治疗后AMB+5FC可以停止，随后给予至少8周氟康唑400mg/d巩固治疗l随后，氟康唑应减少到200mg/d维持
15、治疗，直至完成至少一年的唑类药物治疗成功成功诱导治疗诱导治疗定义为实质性的临床症状改善和重复腰椎定义为实质性的临床症状改善和重复腰椎穿刺脑脊液培养阴性者穿刺脑脊液培养阴性者l鞘内注射AMB可以提高疗效，但注意并发症2022-10-1635治疗（治疗（NIH）l治疗2周后，CSF培养仍阳性预示复发和疗效不理想l一些专家建议继续AMB+5FC直到脑脊液培养为阴性l不推荐监测血清或CSF荚膜抗原滴度确定疗效l如再出现新的症状或体征，要重复腰穿测脑压和CSF培养判断无效和复发2022-10-1636治疗治疗（NIH）l用药前输入5001000ml NS可减少AMB肾毒性l文献报道输液前30ms，常规给
16、予对乙酰氨基酚（650mg）和苯海拉明（2550mg）或氢化可的松（50100mg）可改善输液相关的不良反应l输液期间哌替啶2550mg静滴可预防和治疗寒战、抽搐2022-10-1637治疗治疗（INH）l氟康唑（400-800mg/d）+5FC也是一个有潜力的替代方案氟康唑基于早期诱导治疗杀菌活性不如AMB，建议只应用于不能耐受或对标准治疗无反应时如主要用于诱导治疗，起始剂量应为1200mg2022-10-1638治疗治疗l伏立康唑和泊沙康唑等新的三唑类作为隐球菌病诱导或维持治疗的资料有限，疗效不确定l大多数的数据报道使用广谱三唑类抗真菌药物用于治疗难治性病例，不足50%的成功率2022-1
17、0-1639维持维持+预防预防l维持：氟康唑（200）或伊曲康唑（200bid）l预防关键：治疗原发病不推荐常规预防治疗2022-10-1640高颅压的处理高颅压的处理l是隐球脑患者死亡和各种并发症的重要原因l50的患者有颅压增高，增高原因可能有CNS中隐球菌多糖抗原过多或隐球菌的生长使蛛网膜颗粒对CSF的重吸收减少脑膜炎症，隐球菌球或罕见的CSF交通阻塞等导致的脑积水2022-10-1641高颅压的处理高颅压的处理（IDSA）l药物治疗长期效果不明确糖皮质激素利尿剂甘油果糖甘露醇等2022-10-1642高颅压的处理高颅压的处理l脑脊液引流对于各种顽固性高颅压有效l通过连续的腰穿间断引流l腰
18、椎置管引流l脑室腹腔分流等腰穿间断引流CSF是目前最为有效、快速的降颅压方法2022-10-1643高颅压的处理高颅压的处理（IDSA）l腰椎引流术的危险主要见于极少数伴有肉芽肿损害和阻塞性脑积水的病例l长期的外引流可使患者处于继发细菌感染的危险l脑室腹腔分流术也可能继发细菌感染，但并不常见l进行抗真菌治疗时，分流术通常不会引起感染扩散2022-10-1644高颅压的处理高颅压的处理（NIH）l颅内压升高可能会导致临床恶化，如开放性脑压在侧卧位25cmH2O者发生的可能性更大l在一个大型临床试验中，治疗2周内发生死亡的93%及3-10周死亡的40%与脑压升高有关l有伴随症状和体征的患者需立刻给
19、予干预2022-10-1645高颅压的处理高颅压的处理（NIH）l腰穿行开放性脑压测定应是所有隐脑患者要做的l对所有视力模糊、视乳头水肿、下肢阵挛或其他压力增加神经体征的患者尽快进行降颅压治疗l初治者常推荐行腰穿引流脑脊液通常为20-30ml/次且要每日重复，直到症状和体征一致改善这样至少可减低一半2022-10-1646高颅压的处理高颅压的处理（NIH）l不能耐受腰穿或经多次脑脊液引流，症状和体征持续不能耐受腰穿或经多次脑脊液引流，症状和体征持续者应考虑通过腰椎引流或脑室造瘘术者应考虑通过腰椎引流或脑室造瘘术l糖皮质激素和甘露醇已被证明在治疗高颅压方面是无糖皮质激素和甘露醇已被证明在治疗高颅
20、压方面是无效的，也是不推荐的效的，也是不推荐的l对于那些没有对于那些没有IRSIRS征象的高颅压者，乙酰唑胺的治疗征象的高颅压者，乙酰唑胺的治疗是危险的，也是不推荐的是危险的，也是不推荐的2022-10-1647治疗失败的处理治疗失败的处理l治疗失败定义为经过2周适当的治疗后没有临床的改善，包括伴有培养依然阳性的颅内压增高等；或最初的临床反应再次恶化；或4周以上的治疗后CSF培养再次阳性并且出现症状l大多数治疗失败的原因是不适当的诱导治疗、与其他治疗药物的相互作用或IRS的发生，而非耐药2022-10-1648治疗失败的处理治疗失败的处理lBrandt等对31名患者连续分离株的研究证明新生隐球
21、菌病的复发通常由初始菌株的存留所致l大部分对复发分离株的分子研究涉及HIV患者，复发由感染的持续所致，该结果暗示已有的抗真菌治疗不能根除多数免疫缺陷状况下的感染2022-10-1649治疗失败的处理治疗失败的处理l用于挽救治疗失败的最佳治疗方案尚未确定l氟康唑单一用药者应给予+/-5FC的AMB，并保持至临床反应发生lAMB脂质体（46mg/kg/d）或复合物（5mg/kg/d）比AMB有更好的耐受性和疗效，其他初始方案者同样l大剂量氟康唑+5FC也可能有用，可以考虑2022-10-1650治疗失败的处理治疗失败的处理l氟康唑的原发耐药在美国已有报道，对于持续无效或反复的患者，应该行药敏试验l
22、氟康唑MIC16g/ml时要考虑到耐药l伏立康唑和泊沙康唑补救治疗可能有效，但相比氟康唑可能无特定优势，除非体外药敏表明氟康唑耐药l棘白菌素类对隐球菌属无活性，不推荐使用2022-10-1651ART开始的时间开始的时间（2010年专家共识、年专家共识、IDSA）lCD4 350ul，先抗真菌，再根据CD4综合判断开始ART时间lCD4 200350ul先抗真菌，4周后开始ART；若考虑因免疫缺陷抗真菌治疗满8周后疗效仍不明显，可开始ARTlCD4 50200ul，抗真菌4周若患者一般情况稳定可启动ARTlCD450ul，仍不建议抗真菌和ART同时开始，病情危重可考虑在抗隐球菌开始2周后启动A
23、RT；若病情稳定，仍以4周后开始ART为原则2022-10-1652ART开始的时间开始的时间（NIH）lART开始的最佳时机是有争议的欧洲35例的随机、对照试验认为在诊断14天内开始ART是安全的非洲54例患者研究表明在诊断72小时内开始ART比较推迟至少10ws有明显的严重不良后果l研究中单独应用氟康唑治疗隐脑，ART方案是NVP+D4T+3TC另一个非洲研究因相比经治疗离开医院后再开始ART组，早开始有更高的病死率而被叫停2022-10-1653ART开始的时间开始的时间（NIH）l重症隐球菌病患者（尤其是重症隐球菌病患者（尤其是高高颅压严重者），可能需颅压严重者），可能需审慎地延时审慎地延时ART时间直至强化（前时间直至强化（前2周）或总强化周）或总强化/巩巩固阶段（固阶段（10周）已完成周）已完成lCD450/ul者者早开始早开始ART可能是必要的可能是必要的l开始有效的开始有效的ART前，应前，应做好做好积极应对积极应对IRIS的准备的准备l所有的三唑类药物具有复杂的、潜在的所有的三唑类药物具有复杂的、潜在的、可能是双向可能是双向的、与某些的、与某些ARV的相互作用的相互作用，注意剂量调整，注意剂量调整2022-10-16542022-10-1655
