1、非小细胞肺癌内科治疗非小细胞肺癌内科治疗内科治疗的基本原则 病期 病理分型及分级 分子标志物 原发及转移部位 健康状况、重要的夹杂症、年龄 性别2非小细胞肺癌内科治疗治疗原则：以期别为依据 No evidence of clinical/radiographic disease，NED)stages I-IV），隐匿性肺癌，痰细胞学阳性或刷检阳性但无影像学证据。观察，History&physical and chest CT contrast every 6-12 mo for 2 y，then H&P and a non-contrast-enhanced chest CT annually
2、.PET or brain MRI is not indicated for routine follow-up 如有支气管内肿瘤，支架或手术切除，或近距离放疗，或外照射放疗，或光动力学治疗。3非小细胞肺癌内科治疗治疗原则：以期别为依据IA期：术后观察，不建议辅助化疗。切缘阳性再手术或放疗。IB期：术后观察，不建议辅助化疗。有预后不良因素除外。低分化癌（包括神经内分泌瘤），脉管侵犯 肿瘤靠近切缘 肿瘤4cm 脏层胸膜受累 Nx 如果切缘阳性，手术或放疗化疗IIA期以上：术后顺铂为主的辅助化疗或化放疗4非小细胞肺癌内科治疗治疗原则：以期别为依据 Superior sulcus tumor(T3
3、invasion、T4 extension,N0-1)：术前同步化放疗，争取手术，术后化疗。不能手术的精确放疗+化疗 Chest wall,proximal airway or mediastinum(T3 invasion、T4 extension,N0-1)：手术或同步化放疗或化疗后争取手术，术后化疗5非小细胞肺癌内科治疗治疗原则：以期别为依据 Separate pulmonary nodule(s),same lobe(T3,N0)or ipsilateral non-primary lobe(T4,N0)：手术，切缘阴性化疗，阳性同步化放疗。Stage IV(N0,M1a):Contr
4、alateral lung(solitary nodule)：如两侧均有指征，手术。Stage IIIA(T3,N1;T4,N0-1)Unresectable：同步放化疗，然后化疗。Stage IIIB(T13,N3)：同步化放疗。Stage IV,M1a:pleural or pericardial effusion：确认系转移后，局部处理为主。6非小细胞肺癌内科治疗治疗原则：根据PS及病理类型腺癌及大细胞癌，NOS，EGFR突变及ALK重排阴性或不明，进展或转移性肺癌一线治疗PS 0-1：化疗为主，有效4-6疗程 Doublet chemotherapy Bevacizumab+chemo
5、therapy Cisplatin/pemetrexed Cetuximab/vinorelbine/cisplatin 有效维持治疗，进展二线治疗 PS 2：化疗，有效4-6疗程进入维持治疗，进展二线治疗PS：3-4 BST7非小细胞肺癌内科治疗治疗原则：根据PS及病理类型鳞癌，进展或转移性肺癌一线治疗PS 0-2 化疗为主 Doublet chemotherapy Cetuximab/vinorelbine/cisplatin 有效4-6疗程，后维持治疗。无效二线治疗PS 3-4 BST8非小细胞肺癌内科治疗进展或转移性肺癌一线治疗效果New agent/platinum combinat
6、ions have generated a plateau in：overall response rate(25-35%),time to progression(4-6 mo),median survival(8-10 mo),1 y survival rate(30-40%)2 y survival rate(10-15%)in fit patients.9非小细胞肺癌内科治疗进展或转移性肺癌一线化疗 There is superior efficacy and reduced toxicity for cisplatin/pemetrexed in patients with nons
7、quamous histology,in comparison to cisplatin/gemcitabine.There is superior efficacy for cisplatin/gemcitabine in patients with squamous histology,in comparison to cisplatin/pemetrexed.Single agent therapy or platinum-based combinations are a reasonable alternative in PS 2 patients or the elderly.10非
8、小细胞肺癌内科治疗进展或转移性肺癌一线治疗 In locally advanced NSCLC,concurrent chemotherapy and thoracic irradiation is superior to radiation alone and sequential chemotherapy followed by radiation.三药联合化疗并没有带来总生存的获益，顺铂较卡铂疗效略高。新辅助化疗好处尚不肯定，只有在病期较晚的肿瘤方予考虑。11非小细胞肺癌内科治疗根据基因突变：EGFR TKI一线治疗 尚未推荐新辅助治疗，研究限于进展或转移性肺癌。腺癌及大细胞癌，检测EG
9、FR及ALK，NCCN 2012 V3只推荐了厄罗替尼、Crizotinib 鳞癌，检测EGFR及ALK不作为常规推荐 The ASCO recommends that patients be tested for whether they have an EGFR mutation.However,the NCCN and ESMO guidelines specify that only patients with nonsquamous histology(e.g.,adenocarcinoma)be assessed for EGFR mutations.12非小细胞肺癌内科治疗进展或
10、转移性肺癌维持治疗 一线化疗通常每2周期评价一次疗效，疾病稳定、部分缓解、完全缓解者原方案进行4-6个周期，疾病进展改用二线治疗。维持化疗的最佳疗程和持续时间尚不清楚，可视疗效、毒副反应、健康状况及患者意愿而定。原药维持或换药维持 新靶点药物维持治疗13非小细胞肺癌内科治疗腺癌及大细胞癌，NOS，EGFR突变及ALK阴性或未知化疗有效后的的维持治疗Continuation of current regimen until disease progressionContinuation maintenance bevacizumab cetuximab pemetrexed Gemcitabin
11、e docetaxel erlotinibObservation14非小细胞肺癌内科治疗鳞癌，化疗有效后的的维持治疗Continuation of current regimen until disease progressionContinuation maintenance cetuximab Switch maintenance Gemcitabine docetaxel erlotinibObservation15非小细胞肺癌内科治疗二线治疗不分病理类型，PS为主要依据PS 0-2 多西紫杉醇 培美曲塞 厄罗替尼、吉非替尼、埃克替尼 Platinum doublet bevacizum
12、ab(if erlotinib or crizotinib given as first-line and nonsquamous histologic type)PS 3-4 厄罗替尼或BST16非小细胞肺癌内科治疗治疗原则：根据分子标志物 EGFR Mutations EML4-ALK Gene Rearrangements ERCC1 Level of Expression RRM1 Level of Expression K-ras Mutations 17非小细胞肺癌内科治疗新靶点药物 吉非替尼，FDA，2003；中国，2005 厄罗替尼，FDA，2004；中国，2006 埃克替尼，
13、中国，2011 克里唑替尼（crizotinib，Xalkori）FDA，2011.8.26 贝伐珠单抗，FDA，2006 西妥昔单抗 索拉非尼；舒尼替尼；凡德他尼18非小细胞肺癌内科治疗TKI：吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼 用于一线、二线、三线以及维持治疗 NCCN 2009年起将适应人群由原来的PS2放宽至PS4。疗效分离现象。19非小细胞肺癌内科治疗TKI与脑转移：吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼 TKI对脑转移的效果 尚无严格设计的临床研究 有报道：TKI合并放疗和单纯TKI治疗的总生存分别为131个月和135个月。脑转移的完全控制率，放疗明显优于单纯TKI。如果无症状，可密切观察暂不放疗
14、。TKI治疗过程中发生的脑转移，是否视为治疗失败立即换用其他治疗，观点不统一。作者结果，异时脑转移放疗对脑转移通常有较好疗效，继续坚持吉非替尼治疗并不影响病人的生存。20非小细胞肺癌内科治疗TKI与骨转移：吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼 TKI对骨转移的效果更缺乏有说服力的研究。Yokouchi，吉非替尼对8例骨转移均无效；Zukawa，2例骨转移的疼痛被有效缓解并且观察到转移部位有成骨表现 ECT、PET/CT、X平片、CT、MRI的评定 骨转移对TKI不敏感，不能作为TKI疗效评价的依据，在肺部等病灶仍然可控的情况下，不能因骨转移的变化而轻易放弃TKI，因为骨转移的相关症状可容易地被放疗或外
15、科手段控制。21非小细胞肺癌内科治疗TKI失败：吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼 Patients may continue to derive benefit from erlotinib or gefitinib after disease progression;discontinuation of erlotinib or gefitinib leads to more rapid progression of disease(symptoms,tumor size,and FDG-avidity on PET scan).再次启用化疗？联合其他新靶点药物？22非小细胞肺癌内科治疗TKI失
16、败：吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼 TKI疗效起始评估时间，治疗后1个月、6周、2个月进行初次评估的都有。评估起始时间上的差异会影响无进展生存、无病生存时间的计算，大多数研究认为治疗4周后即可评价疗效。一种TKI失败可否改换另一种TKI经验很少。有文献报道吉非替尼失败后，厄洛替尼作为挽救性治疗可能有效，达到PR的患者占9%，35%的患者能维持病情稳定。23非小细胞肺癌内科治疗TKI：湿性肺癌、细支气管肺泡癌 对于湿性肺癌，如果有效，不以胸膜肥厚为代价。对于细支气管肺泡癌，常有很好疗效。24非小细胞肺癌内科治疗细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma，BAC）病理：
17、非黏液型、黏液型以及非黏液与黏液混合型或不定型。非典型腺瘤样增生(AAH)是非黏液型BAC的癌前期病变，而黏液型未发现有癌前期病变。影像学：孤立性结节型、实变型、弥漫型或多结节型。好发于年轻女性、与吸烟关系不密切、生长相对缓慢、易通过支气管播散和淋巴血行转移，化疗不敏感。25非小细胞肺癌内科治疗细支气管肺泡癌 非黏液型BAC常见孤立结节影，EGFR突变多见，K-ras突变率低，TKI敏感。黏液型BAC以多发性结节病灶或肺炎型改变为主，K-ras突变多见，EGFR突变少见。Zell等，BAC的OS为42个月，非BAC的NSCLC患者为9个月，1年生存率两组分别为69.6 和42.4，2年生存率分
18、别为58.1和27.3，5年生存率为41.4和14.5 Noguchi等，不伴纤维母细胞增生的BAC患者，5年生存率高达100。27非小细胞肺癌内科治疗Adenocarcinoma Classification Adenocarcinoma in situ(AIS;formerly BAC):3 cm Minimally invasive adenocarcinoma(MIA):3 cm nodule with 5 mm of invasion,腺泡(acinar),papillary,micropapillary,or solid with mucin Invasive adenocarci
19、noma variants:mucinous adenocarcinoma,胶冻（colloid）,fetal,and enteric morphologies.28非小细胞肺癌内科治疗克里唑替尼 酪氨酸激酶受体包括间变性淋巴瘤激酶(ALK)受体和肝细胞生长因子受体的抑制剂，克里唑替尼抑制ALK和e-Met细胞内的磷酸化作用。约17的NSCLC患者有ALK基因异常。患者通常是无烟者。协同Xalkori获批的还有其基因测试法。29非小细胞肺癌内科治疗克里唑替尼 225名晚期ALK-阳性NSCLC患者，大部分此前曾接受过化疗。两项多中心、单臂试验。第一项试验的客观反应率50，中位无进展时间为42周
20、。第二项试验的客观反应率61，中位无进展时间为48周。30非小细胞肺癌内科治疗克里唑替尼 辉瑞公司，250 mg bid，可伴随食物服用。可依据个体安全性和耐受性剂量减少为250 mg qd。常见不良反应：视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、浮肿(水肿)、便秘。视力障碍包括视觉缺陷、散光、视力模糊、飞蚊症、复视、对光敏感、视野缺损。有危及生命的肺部组织炎症。31非小细胞肺癌内科治疗西妥昔单抗 Hanna等，西妥昔单抗单药治疗复治的NSCLC患者的结果，其中可评价患者58例，有效率4.5%，疾病控制率35%，实验组与对照组的中位生存期分别为9.6和6个月，一年生存率为64%和39%，常见的不良反应为皮疹
21、为77%。NCCN推荐4-6个周期的含铂两药联合+西妥昔单抗治疗之后，可以使用西妥昔单抗作为维持治疗。32非小细胞肺癌内科治疗贝伐珠单抗 使用指征为PS 01、非鳞癌、无咯血病史。E4599试验，878例初治晚期患者随机分组接受紫杉醇+卡铂(PC)贝伐珠单抗(B)(15 mgkg)，6个周期后联合组贝伐珠单抗维持治疗。PCB与PC中位PFS(6.2 VS 4.5个月)，中位OS(12.3 VS 10.3个月)，RR(35vs l5)。但女性患者亚组未见优势。33非小细胞肺癌内科治疗核苷酸切除修复交错互补基因-1(ERCC1)与顺铂 2006年Olaussen等：426例手术完全切除的NSCLC
22、患者中，ERCC1免疫组化阴性患者含铂双药方案的辅助化疗使死亡风险降低35，而ERCC1阳性患者并不能从辅助化疗中获益。ERCC1过表达可使停滞在G2M期细胞的损伤DNA得到迅速修复，导致其对顺铂耐药；ERCC1能使顺铂诱导的DNA加合物的清除增加，从而降低顺铂的疗效。34非小细胞肺癌内科治疗核糖核苷酸还原酶亚单位M1(RRM1）与顺铂解放军307医院 71例B期，穿刺或手术标本。阳性率分别为46.5、56.3 ERCC1、RRM1低表达者，吉西他滨/顺铂效果优于高表达者，生存期明显长于高表达。ERCC1和RRM1表达对患者生存的影响在早期和晚期NSCLC起不同作用，术后高表达者往往预示术后生
23、存期较长，但高表达者往往耐药性也增加。35非小细胞肺癌内科治疗K-ras Mutations：与TKI内源性耐药有关王琼,吕亚莉,钟梅,等.非小细胞肺癌中EGFR和K-ras基因突变检测分析与病理特征的关系.诊断病理学杂志，2012,19(2)：144-147.解放军总医院病理科，260例 EGFR基因突变检出率为488，突变主要集中在19号外显子缺失和21号外显子点突变。腺癌的突变检出率为913；女56.5%：男41.1%；中分化癌63%、高低分化分别为30.6%、33.7%；与淋巴结转移有否（43.9%：54.5%）无关。K-ras基因突变检出率为10，12、13和61密码子均发现突变，与
24、组织类型、性别、分化程度、有无淋巴结转移间无相关性。没有发现EGFR与K-ras基因同时出现突变的情况。36非小细胞肺癌内科治疗不能忽视的个体化因素StageWeight lossPerformance statusGenderPredict survivalGood prognostic factors include 1.early stage disease at diagnosis2.good performance status(PS 3.ECOG 0,1,or 24.no significant weight loss(not more than 5%)5.female gender.37非小细胞肺癌内科治疗非小细胞肺癌：诊断 鳞癌、腺癌、细支气管肺泡癌 湿性、非湿性肺癌 男性与女性肺癌 肺上沟瘤 EGFR突变、EML4-ALK重排的肺癌 神经内分泌分化的肺癌38非小细胞肺癌内科治疗谢谢大家，欢迎批评谢谢大家，欢迎批评39非小细胞肺癌内科治疗
