1、1 2014中国肿瘤登记年报2含铂的含铂的两药联合化疗方案两药联合化疗方案TP方案方案紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂DP方案方案多西紫杉醇多西紫杉醇+顺铂顺铂GP方案方案吉西他吉西他滨滨+顺铂顺铂NP方案方案长长春瑞春瑞滨滨+顺铂顺铂AP方案方案培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂EP方案方案依托泊依托泊苷苷+顺铂顺铂IP方案方案依立替康依立替康+顺铂顺铂34在在肿肿瘤瘤分分子子治治疗疗方方面面指指的的就就是是针针对对某某种种癌癌细细胞胞，或或者者是是针针对对癌癌细细胞胞的的某某一一个个蛋蛋白白、某某一一个个分分子子进进行行治治疗疗。5器官靶向细胞靶向分子靶向6神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代神奇药片开启了肺癌
2、靶向治疗的时代吉非替尼治疗吉非替尼治疗6 6周周72005200920152005年之前化 疗2005-2009化疗化疗 +靶向治疗靶向治疗2009-2015靶向治疗靶向治疗 +化疗化疗2015年之后靶向治疗靶向治疗 +化疗化疗 +免疫治疗等免疫治疗等891011Mutation found in 54%(280/516)of tumors completely tested12NSCLC在高加索人群驱动基因突变谱在高加索人群驱动基因突变谱Giaccone G,et al.2013 ASCO Abstract 7513.Aisner DL,et al.2014 ASCO Abstract 11
3、030.美国LCMC 肺腺癌结果高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20%13NSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱在亚洲人群驱动基因突变谱中国检测结果日本检测结果EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占50%Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.Wu YL,et al.2011.14151617Heist RS,et al.Cancer Cell 2012;21:448.182005.02.252007.03.172011.06.072013.01.221920211.Schiller JH,et al.N Engl J Med 2002;346:92-
4、98.2.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.3.Yang CH,et al.Presented at 2010 ESMO.4.Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.5.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗未经选择患者(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞非鳞癌患者(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇腺癌、不/少吸烟患者(N=608)3NEJ002易瑞沙EG
5、FR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.730.905101520253035未经选择人群临床特征选择人群基因靶点选择人群22中位生存时间(年)伴驱动突变没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动突变接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动突变的患者(n=361)P50%I期临床调整期临床调整为入选为入选AKL+NSCLCALK+NSCLC患患者的者的III期期临床开始临床开始在在NEJM首次发表首次发表Crizotinib治疗治疗ALK+NSCLC的的临床数据临床数据美国美国Crizot
6、inib被批准用于治被批准用于治疗疗ALK+的的NSCLC患者患者424344ROS融合基因：FISHROS融合基因：IHC4546IPASS研究研究04812162024随机化时间随机化时间(月月)0.00.20.40.60.81.0PFS概率概率吉非替尼吉非替尼EGFR M+(n=132)吉非替尼吉非替尼EGFR M-(n=91)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇EGFR M+(n=129)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇EGFR M-(n=85)47l 靶向治疗靶向治疗1015%1015%？（探针扩增阻滞突变系统法）484950Nature Review 2007,7:169-3-5152531.Giacco
7、ne,et al.JCO 2004;2.Herbst,et al.JCO 2004 3.Herbst,et al.JCO 2005;4.Gatzemeier,et al.JCO 2007 化疗和化疗和EGFR-TKIEGFR-TKI同步联合未见临床获益同步联合未见临床获益1.Giaccone,et al.JCO 2004;2.Herbst,et al.JCO 2004 3.Herbst,et al.JCO 2005;4.Gatzemeier,et al.JCO 2007 54Angela MD,et al.Clinical Lung Caner 2006;7(6):385-88 TKI诱导肿瘤
8、细胞停滞于诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗期，同时联用影响了化疗药物的疗效。交替治疗或许可克服这一机制（化疗效。交替治疗或许可克服这一机制（化疗靶向？靶向？）。）。Angela MD,et al.Clinical Lung Caner 2006;7(6):385-88 55安慰剂厄洛替尼150mg/d 既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC PS 0-1分(n=451)1:1RPD吉西他滨1250mg/m2(d1,8)+顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5(d1)+安慰剂(d15-28),Q28d 6个周期(n=225)吉西他滨1250mg/m2(d1,8)+顺铂75mg/
9、m2或卡铂AUC=5(d1)+厄洛替尼150mg/d(d15-28),Q28d 6个周期(n=226)PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究治疗维持阶段筛查研究后Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.56全组检测患者EGFR突变状态厄洛替尼(n=49)安慰剂(n=48)厄洛替尼(n=69)安慰剂(n=67)*n=8:1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)；6例20外显子突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂)*57HR=0.25(0.16-0.39)P0.0001RR:83.7%vs 14.6%HR=0.48(0.27-0.8
10、4)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间时间(月月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间时间(月月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSMok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.5859见见间间质质性性肺肺炎炎60改善率改善率(%)P0.001P0.001Data presented at 2010 IASLC-ESMO 2nd ELCC.61626357.3%(130/227)24.2%(
11、55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到 1疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到 164EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展 局部进展持续TKI治疗持续TKI治疗+局部治疗Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专
12、家共识（20132013版）版）65EGFR TKIPD临床试验47 completed washoutmPFS19个月Chaft,et al.Clin Cancer Res 2011仍有依赖TKI控制的肿瘤6667Sequist et al.Sci Transl Med 2011,Adapted;Sequist,ASCO 2012.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790M68Nature review,Clinical Oncology Augest,20146970对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性Ranson
13、M,et al.2013 ESMO LBA 33.71Ramalingam SS,et al.2014 ASCO Abstract 8018.72Goss GD,et al.2014 ESMO Abstract 1222O.晚期晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期期)一线含铂两药一线含铂两药 4周期周期ECOG PS 0-1足够器官功能足够器官功能阿法替尼阿法替尼40mg QD(n=398)厄洛替尼厄洛替尼150mg QD(n=397)R1:1治疗直至治疗直至PD或或出现不可接受的毒性出现不可接受的毒性关键次要终点：关键次要终点：OS统计假设统计假设：期望从：期望从7.0个月延长到个
14、月延长到7.85个月个月(HR=0.80)次要终点：次要终点：ORR,DCR,肿瘤缩小肿瘤缩小,HRQoL,安全性安全性73中位随访18.4个月Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.1.00.80.60.40.20036912151821142730时间(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%74LUX-Lung 7A randomised,open-label,phase IIB trial of afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR m
15、utationpositive advanced adenocarcinoma of the lungARCHER 1050Randomized,Phase III study of dacomitinib versus gefitinib in NSCLC with EGFR mutation1st generation vs 2nd generation75对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性Ranson M,et al.2013 ESMO LBA 33.76第第三三代代E EG GF FR R-T TK KI I的的疗疗
16、效效O O77Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting78其其他他耐耐药药基基因因对对应应Cancer Month 00,2014798081HR(95%CI)=0.68(0.58,0.81)p0.0001386137431220394671410023425104812162024随机化时间随机化时间(月月)吉非替尼吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0PFS概率概率患者数患者数:吉非替尼吉非替尼(n=386)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(n=394)82检检83*用肺腺癌胸水中细胞检测用肺腺癌胸水中细胞检测EGFRE
17、GFR突变突变*Kimura et al.Cancer Sci 2006;7(7):642-648EGFR突变检出率突变检出率:ARMS法法35%；测序法；测序法13%*用胸水中细胞及无细胞液同时检测用胸水中细胞及无细胞液同时检测EGFREGFR突变突变EGFR突变检测:细胞成份与无细胞液均可，突变富集PCR法比测序法敏感*Zhang et al.Lung Cancer 2008;60:175-182用胸水检测肿瘤用胸水检测肿瘤EGFREGFR突变需要敏感方法突变需要敏感方法用胸水中细胞及无细胞液均可检测用胸水中细胞及无细胞液均可检测EGFREGFR突变，且检出率基本相同突变，且检出率基本相同
18、目前缺少胸水与肿瘤组织直接对比（配对样本检测）数据，故对其敏感度与目前缺少胸水与肿瘤组织直接对比（配对样本检测）数据，故对其敏感度与 特异性尚无结论特异性尚无结论84Cancer Sci.2006;97(7):642-8.Int J Cancer.2006;119(10):2353-8.Chang Gung Med J.2006;29(4):373-9.Br J Cancer.2006;95(10):1390-5.J Cancer Res Clin Oncol.2010;136(9):1341-7.85敏感性敏感性:75%;特异性特异性:97%.（注：肿瘤组织为测序法检测）ARMS法检测法检测
19、cfDNA中中EGFR突变突变Kimura et al.Br J Cancer 2007;97(6):778-784数字数字PCR检测检测cfDNA中中EGFR突变突变敏感性敏感性:79%;特异性特异性:100%.（注：肿瘤组织为数字PCR及测序法检测）Yung et al.Clin Cancer Res 2009;15(6):2076-2084PCR/dHPLC检测检测cfDNA中中EGFR突变突变敏感性敏感性:82%;特异性特异性:90%.Bai et al.J Clin Oncol 2009;27:2653-265986T790M突变率：36/66(54.5%)Zheng D,et al.2014 ASCO Abstract 11049.检测标本66例NSCLC患者PD后血浆cfDNA其中部分患者未PD时血浆cfDNA 研究终点：T790突变率数字PCR法检测T790M突变16.7%（6/36）例仅有T790M突变，83.3(30/36)例T790M突变和敏感突变共存9.1%（6/66）患者仅有EGFR敏感突变36.4%（24/66）患者未检测到EGFR突变T790M positive rate:54.5%(33/36)878889Hatim H,etal.2015ASCO abstract:80819091 Cancer Discovery.2011 9293 9495
