1、大家好大家好1在糖尿病肾病中的应用在糖尿病肾病中的应用张张 训训南方医科大学南方医院南方医科大学南方医院2肾脏病应用和的依据肾脏病应用和的依据3完整肾单位学说（）完整肾单位学说（）因疾病或手术丧失肾单位后，余下的肾单位发生适应性生理反应，以代偿丧失的功能，代偿反因疾病或手术丧失肾单位后，余下的肾单位发生适应性生理反应，以代偿丧失的功能，代偿反应需完整的球管平衡，为此，提出了完整肾单位学说。当肾单位受到损害或丧失后，肾功能的维持是靠应需完整的球管平衡，为此，提出了完整肾单位学说。当肾单位受到损害或丧失后，肾功能的维持是靠完整肾单位的过度工作，而不是靠功能减退的肾单位共同支撑完整肾单位的过度工作，
2、而不是靠功能减退的肾单位共同支撑4共同途径理论（）共同途径理论（）不论肾脏的原发病为何，慢性肾脏病进展到一定阶段后均通过共同途径发展到。当部分肾单位丧不论肾脏的原发病为何，慢性肾脏病进展到一定阶段后均通过共同途径发展到。当部分肾单位丧失后，存活肾单位产生适应性反应，开始时增加，久之导致肾小球硬化和肾小管萎缩。肾单位进一步丧失后，存活肾单位产生适应性反应，开始时增加，久之导致肾小球硬化和肾小管萎缩。肾单位进一步丧失，形成恶性循环。其中最重要的中间介质是失，形成恶性循环。其中最重要的中间介质是、和、和5各种原因的肾病各种原因的肾病全身高血压全身高血压功能性肾单位减少功能性肾单位减少肾切除肾切除老年
3、老年出生时体重低出生时体重低慢性肾血管扩张慢性肾血管扩张（入球小动脉）（入球小动脉）糖尿病糖尿病高蛋白高蛋白 饮食饮食肾小球内高压肾小球内高压内皮细胞损伤内皮细胞损伤 释放血管活性释放血管活性 物质、生长因子和物质、生长因子和 细胞因子细胞因子 活化凝血和血小板活化凝血和血小板 诱生因子（）诱生因子（）系膜细胞损伤系膜细胞损伤 大分子物质堆积大分子物质堆积 释放生长因子释放生长因子 清除缺陷清除缺陷 收缩缺陷收缩缺陷上皮细胞损伤上皮细胞损伤 通透选择性降低通透选择性降低 蛋白尿蛋白尿 小管细胞蛋白堆积小管细胞蛋白堆积 小管间质炎症反应小管间质炎症反应肾小球炎症肾小球炎症微血栓微血栓增厚增厚系膜
4、细胞增殖系膜细胞增殖系膜扩张系膜扩张系膜溶解系膜溶解小管间质纤维化小管间质纤维化肾小球硬化肾小球硬化肾病进展的各种途径与其作用肾病进展的各种途径与其作用6肾病进展中肾病进展中 的作用的作用*血管收缩血管收缩*促进其他血管收缩物质的表达（）和抑制血管舒张物质（、）加重血管收缩促进其他血管收缩物质的表达（）和抑制血管舒张物质（、）加重血管收缩*肾小球内高压、高灌注、高滤过肾小球内高压、高灌注、高滤过*通过血流动力学和非血流动力学作用增加蛋白尿（基底膜改变、抑制）通过血流动力学和非血流动力学作用增加蛋白尿（基底膜改变、抑制）*增加小管对蛋白质的摄取增加小管对蛋白质的摄取*刺激或抑制小管转运器（与剂量
5、有关）刺激或抑制小管转运器（与剂量有关）*刺激刺激*刺激肾小球和肾小管生长（增殖、肥大）刺激肾小球和肾小管生长（增殖、肥大）*诱生促炎症细胞因子和趋化因子（、骨调素、）诱生促炎症细胞因子和趋化因子（、骨调素、）*生成氧自由基，活化生成氧自由基，活化*刺激成纤维细胞增殖刺激成纤维细胞增殖*促进淋巴细胞增殖促进淋巴细胞增殖*上调内皮细胞黏附分子上调内皮细胞黏附分子*上调特异的脂蛋白受体上调特异的脂蛋白受体7早早 期期足足 量量长长 期期联联 合合如何应用和如何应用和8早期应用和早期应用和从二级预防提高至一级预防，在肾小球处于高滤过时即进行干预从二级预防提高至一级预防，在肾小球处于高滤过时即进行干预
6、(，：，：)9早期应用早期应用型糖尿病型糖尿病 夜间高血压夜间高血压 肾脏肥大肾脏肥大 增高增高 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 广泛内皮细胞损伤广泛内皮细胞损伤 出生体重低，肾小球数目减少出生体重低，肾小球数目减少 肥胖肥胖 腰臀比值与相关（男性腰臀比值与相关（男性，女性，女性）10早期应用早期应用型糖尿病型糖尿病 高血压高血压 微量白蛋白尿（）微量白蛋白尿（）吸烟吸烟 促进的因素促进的因素 肥胖肥胖 胰岛素拮抗胰岛素拮抗 高胰岛素血症伴肾小球滤过增高，是高血压、高血糖、高血脂和肥胖发生的病理生高胰岛素血症伴肾小球滤过增高，是高血压、高血糖、高血脂和肥胖发生的病理生理机制理机制 高胆固醇血症高胆固
7、醇血症 增加白蛋白尿、下降快增加白蛋白尿、下降快 口服避孕药和激素替代治疗口服避孕药和激素替代治疗 滤过分数增加尿白蛋白排泄滤过分数增加尿白蛋白排泄 增加增加11夜间高血压在型糖尿病中的意义夜间高血压在型糖尿病中的意义，.，：，：12资资 料料*例型糖尿病病人，血压均正常例型糖尿病病人，血压均正常*观察观察月后，例（）自月后，例（）自增至增至（），维持在正常范围的时间为（），维持在正常范围的时间为 月月*例（）观察例（）观察 月，仍在正常范围（月，仍在正常范围（至至）*两组病人年龄、性别、均无差别两组病人年龄、性别、均无差别13表表 发生微量白蛋白尿病人的特点（发生微量白蛋白尿病人的特点（）初
8、检初检终检终检特微特微()()()()()（）（次）（）（次）日间（）日间（）夜间（午夜夜间（午夜 140.70.70.80.80.90.91 11.11.11.21.2 初检时夜间与日间比值，初检时夜间与日间比值，为正常为正常15根据日间与夜间收缩压类型发生微量白蛋白尿的或然率，曲线，夜间血压正常者比不正常者低根据日间与夜间收缩压类型发生微量白蛋白尿的或然率，曲线，夜间血压正常者比不正常者低16结结 论论*夜间血压增高发生于微量白蛋白尿之前夜间血压增高发生于微量白蛋白尿之前*日夜间血压均正常者很少发生微量白蛋白尿日夜间血压均正常者很少发生微量白蛋白尿*夜间血压增高在发生糖尿病肾病中具有关键作
9、用，可能是发展成糖尿病肾病的标志夜间血压增高在发生糖尿病肾病中具有关键作用，可能是发展成糖尿病肾病的标志*夜日比值夜日比值发生微量白蛋白尿的阴性预期值为，危险性降低发生微量白蛋白尿的阴性预期值为，危险性降低*夜间血压增高者开始服用或夜间血压增高者开始服用或17防止防止对研究资料进行对研究资料进行 分析分析 （，：），：）例非糖尿病蛋白尿肾病病人，依据治疗前的分成组，应用或非治疗，观察和的发生率在有无例非糖尿病蛋白尿肾病病人，依据治疗前的分成组，应用或非治疗，观察和的发生率在有无用组间的差别，平均随访时间个月（月）用组间的差别，平均随访时间个月（月）18组病例的基线数值组病例的基线数值参数参数低
10、低中中高高常用常用常用常用常用常用例数（）例数（）()范围范围 临床参数临床参数年龄（岁）年龄（岁）男性（）男性（）（）（）()()诊断诊断肾小球疾病肾小球疾病()或间质性肾炎或间质性肾炎()其他或不明其他或不明()实验参数实验参数（）（）()蛋白尿（）蛋白尿（）总胆固醇总胆固醇()甘油三脂甘油三脂()19结结 果果组病人应用或非治疗后的变化组病人应用或非治疗后的变化与非比较与非比较 低组低组 降低降低 中组中组 降低降低 高组高组 降低降低0 00.250.250.50.50.750.75LowestLowestMiddleMiddleHighestHighest（）20结结 果果组病人应用
11、或非治疗后的发生率组病人应用或非治疗后的发生率与非比较与非比较 低组低组 发生率降低发生率降低 中组中组 发生率降低发生率降低 高组高组 发生率降低发生率降低0 01010202030304040505060607070LowestLowestMiddleMiddleHighestHighest （）（）21病人基线数值与治疗效果分析病人基线数值与治疗效果分析斜率分析斜率分析 时间事件分析时间事件分析参数参数年龄年龄性别性别诊断诊断蛋白尿蛋白尿总胆固醇总胆固醇甘油三脂甘油三脂危险下降率与治疗开始时间相关危险下降率与治疗开始时间相关22结结 论论1.早期应用可使肾功能稳定，防止透析早期应用可使肾
12、功能稳定，防止透析2.肾功能衰竭进展速度与和蛋白尿有关，与基础无关肾功能衰竭进展速度与和蛋白尿有关，与基础无关3.对不同程度的病人均可延缓肾衰进展，甚至在病人使下降速率降低，发生率降低。目前这类病对不同程度的病人均可延缓肾衰进展，甚至在病人使下降速率降低，发生率降低。目前这类病人应用治疗者，严重受损者只有应用治疗人应用治疗者，严重受损者只有应用治疗4.用治疗个月内肾功能迅速减退者停利尿剂用治疗个月内肾功能迅速减退者停利尿剂23足量应用或足量应用或24全身与局部的变化不一致全身与局部的变化不一致*抑制全身时对肾脏的影响很小抑制全身时对肾脏的影响很小*肾内呈局部性间隔状态。髓质比皮质的浓度高。细胞
13、胞浆中有完整的肾内呈局部性间隔状态。髓质比皮质的浓度高。细胞胞浆中有完整的 是由于受体介导的内吞饮作是由于受体介导的内吞饮作用用*可通过弥散穿透到邻近细胞，甚至进入细胞核直接调节基因转录，这些均通过受体介导，已证实可通过弥散穿透到邻近细胞，甚至进入细胞核直接调节基因转录，这些均通过受体介导，已证实核膜有核膜有 受体受体*的肾保护剂量大于其降压剂量的肾保护剂量大于其降压剂量25大剂量逆转肾小球硬化与抑制有关大剂量逆转肾小球硬化与抑制有关（，：），：）肾切除大鼠，周后肾活检测肾小球硬化严重程度（半定量肾切除大鼠，周后肾活检测肾小球硬化严重程度（半定量）。然后分成组（）和对照组（），）。然后分成组（
14、）和对照组（），治疗周后处死，再观察肾小球硬化严重程度与肾活检时对照治疗周后处死，再观察肾小球硬化严重程度与肾活检时对照26结结 果果*大剂量（倍）减慢肾硬化进展（两组分别增加大剂量（倍）减慢肾硬化进展（两组分别增加 ，），且有例分别降低和，），且有例分别降低和*肾小球染色（）在肾活检时组（肾小球染色（）在肾活检时组（）与对照组（）与对照组（）相同（），但单个肾小球硬化程度与密切相关）相同（），但单个肾小球硬化程度与密切相关（，）（，）*处死时组染色无改变（处死时组染色无改变（），对照组明显增加（），对照组明显增加（）*肾小球硬化逆转者例，积分分别为和，明显降低，而进展延缓者为肾小球硬化逆转者
15、例，积分分别为和，明显降低，而进展延缓者为27老年（个月）大鼠服用大剂量氯沙坦（）治疗个月的效果老年（个月）大鼠服用大剂量氯沙坦（）治疗个月的效果对照组对照组组组值值月月月月主动脉壁厚度比值主动脉壁厚度比值()蛋白尿蛋白尿 肾小球硬化指数（）肾小球硬化指数（）肾胶原含量（）肾胶原含量（）小管间质细胞凋亡（积分）小管间质细胞凋亡（积分）肾小球染色肾小球染色 28长期应用或长期应用或29减退的中止点（减退的中止点（）随访研究（随访研究（；：；：；：）；：）蛋白尿蛋白尿病人，再分成连续应用和常规治疗转为治疗两组，继续治疗年病人，再分成连续应用和常规治疗转为治疗两组，继续治疗年结果结果 连续用治疗个月
16、后下降率达到，例（）需透析治疗，而从常规治疗转入治疗者，例（）连续用治疗个月后下降率达到，例（）需透析治疗，而从常规治疗转入治疗者，例（）进展至，但延迟年，因此提出应用后肾病进展有一中止点，应探索每个病人的中止点，达到肾保护的目进展至，但延迟年，因此提出应用后肾病进展有一中止点，应探索每个病人的中止点，达到肾保护的目的的30100100150150200200250250300300350350400400450450 蛋白尿蛋白尿 洛日洛日氯日氯日血压血压病人应用足量与后、血压与蛋白尿的变化病人应用足量与后、血压与蛋白尿的变化31联合应用和联合应用和32生成生成 的两种途径的两种途径*依赖途
17、径依赖途径*胃促胰酶依赖途径胃促胰酶依赖途径*与胃促胰酶各有其特异的抑制剂与胃促胰酶各有其特异的抑制剂*心脏生成心脏生成 以上依赖胃促胰酶途径以上依赖胃促胰酶途径*血管生成血管生成 以上依赖胃促胰酶途径以上依赖胃促胰酶途径*，：，：*胃促胰酶主要在血管的肥大细胞生成，动脉粥样硬化斑块中肥大细胞堆积通过胃促胰酶途胃促胰酶主要在血管的肥大细胞生成，动脉粥样硬化斑块中肥大细胞堆积通过胃促胰酶途径生成径生成*33肾脏有无胃促胰酶？肾脏有无胃促胰酶？*糖尿病肾病肾脏中有胃促胰酶，胃促胰酶上调与高血压和沉积密切相关糖尿病肾病肾脏中有胃促胰酶，胃促胰酶上调与高血压和沉积密切相关*，：，：*小鼠与小鼠与 小鼠
18、比较，前者胃促胰酶活性增加，表明在缺失时胃促胰酶很易代偿小鼠比较，前者胃促胰酶活性增加，表明在缺失时胃促胰酶很易代偿*与胃促胰酶途径生成的占与胃促胰酶途径生成的占*抑凝乳蛋白酶素（）敏感的抑凝乳蛋白酶素（）敏感的 生成酶（），生成酶（），34 血管紧张素血管紧张素 无活性肽无活性肽肾素肾素（）（）（）血管紧张素原（）血管紧张素原（）肾素肾素（）（）（）()氨基肽酶氨基肽酶 （）（）氨基肽酶氨基肽酶 ,从端切个氨基酸从端切个氨基酸 从端切个氨基酸从端切个氨基酸氨基肽酶从端切个氨基酸氨基肽酶从端切个氨基酸血管紧张素的生成与转化血管紧张素的生成与转化35 与与 主要在肾小管表达，糖尿病大鼠表达降低，
19、主要在肾小管表达，糖尿病大鼠表达降低，生成增生成增多多 上调使上调使 代谢成代谢成，其作用与，其作用与 相反，且还是相反，且还是 的内的内源性拮抗剂源性拮抗剂 不受影响，但影响不受影响，但影响 转换成转换成 使使 和和 生成均减少生成均减少 下调，血管扩张下调，血管扩张 氨基肽酶氨基肽酶(,)36联合用药优于单一用药的机制联合用药优于单一用药的机制缺点缺点通过非途径生成通过非途径生成 难以阻断肾内的难以阻断肾内的抑制抑制 生成，减弱生成，减弱 拮抗拮抗 的作用的作用优点优点 反馈抑制肾素的作用仍能保留（非途径）反馈抑制肾素的作用仍能保留（非途径）刺激的作用减轻（假定刺激有负面效应）刺激的作用减
20、轻（假定刺激有负面效应）与无关的保护作用？与无关的保护作用？37 缺点缺点 浓度明显增高浓度明显增高可能与肾素受体结合，阻断的负反馈调节作用，使肾素水平升高可能与肾素受体结合，阻断的负反馈调节作用，使肾素水平升高刺激活化细胞凋亡、刺激活化细胞凋亡、趋化因子、趋化因子 在局部代谢生成在局部代谢生成，与受体结合，与受体结合 与受体结合有血管扩张作用，因血压降低减少用量，达不到完全阻断的效果与受体结合有血管扩张作用，因血压降低减少用量，达不到完全阻断的效果 优点优点完全阻断介导的作用完全阻断介导的作用刺激使血管扩张刺激使血管扩张无醛固酮逃逸无醛固酮逃逸，：，：38和联合用药的疗效和联合用药的疗效对对
21、 象：象：例，导入期个月，随机分组例，导入期个月，随机分组 氯沙坦组氯沙坦组 例例 苯那普利组苯那普利组 例例 氯沙坦苯那普利组氯沙坦苯那普利组 例例主要终点：肌酐增加倍或主要终点：肌酐增加倍或次要终点：心血管事件次要终点：心血管事件观察时间：年观察时间：年南方医院待发表资料南方医院待发表资料390 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.21.41.41.61.6尿蛋白（g/d）尿蛋白（g/d）ACEIACEIARBARBACEI+ARBACEI+ARB随访时间随访时间(月月)服用病人的蛋白尿服用病人的蛋白尿 ，南方医院待发表资料南方医院待发表资料408585909
22、09595100100105105110110115115平均动脉压（mmHg）平均动脉压（mmHg）ACEIACEIARBARBACEI+ARBACEI+ARB随访时间随访时间(月月)服用病人的平均动脉压服用病人的平均动脉压 ，南方医院待发表资料南方医院待发表资料41随访时间随访时间(月月)服用病人的肾功能服用病人的肾功能 ，505060607070808090901001000 04 48 81212161620202424ACEIACEIARBARBACEI+ARBACEI+ARB未达终点的未达终点的南方医院待发表资料南方医院待发表资料42联合用药和单用药副作用的比较联合用药和单用药副作
23、用的比较组组（）（）组组（）（）联合用药组联合用药组（）（）高血钾高血钾低血压低血压干咳干咳副作用总例数副作用总例数南方医院待发表资料南方医院待发表资料43研究亚洲人群亚组分析例型糖尿病肾病研究亚洲人群亚组分析例型糖尿病肾病*亚洲人占总研究人数的（香港例，日本例，马来西亚例，新加坡例）亚洲人占总研究人数的（香港例，日本例，马来西亚例，新加坡例）*各基线数值亚洲组与总研究组匹配，平均随访年各基线数值亚洲组与总研究组匹配，平均随访年*氯沙坦组主要组合终点（血肌酐加倍，死亡）的危险性降低（）氯沙坦组主要组合终点（血肌酐加倍，死亡）的危险性降低（）*血肌酐加倍危险性降低（），降低（），或死亡降低（）血肌酐加倍危险性降低（），降低（），或死亡降低（）*心血管组合终点两组无差别，可能与亚洲人心血管并发症发生率低和病例数少，随访时间短有关心血管组合终点两组无差别，可能与亚洲人心血管并发症发生率低和病例数少，随访时间短有关44谢谢 谢谢45
