1、冠心病合并糖尿病患者的血脂管理冠心病合并糖尿病患者的血脂管理胰岛素抵抗和血脂紊乱胰岛素抵抗和血脂紊乱International Journal of Cardiology。2006.110.137-145CETPCETPCETPCETPHTGLHTGLHTGLHTGLAdipose tissue*Liver*BloodKidneyLegendLegendCE=cholesteryl esterCE=cholesteryl esterCETP=cholesteryl ester transfer CETP=cholesteryl ester transfer proteinproteinHTGL
2、=hepatic triglyceride lipaseHTGL=hepatic triglyceride lipaseTG=triglycerideTG=triglycerideHypertriglyceridemiaHypertriglyceridemiaShorter HDL Half-lifeShorter HDL Half-lifeCECECECETGTGTGTGApo AIApo AITGTGApo BApo BVLDLVLDLFatty acids Fatty acids AdipokinesAdipokinesVLDLVLDLSmall Small HDLHDLLDLLDLsd
3、sdLDLLDLInsulinIRX X糖尿病患者的血脂异常特点糖尿病患者的血脂异常特点最常见：最常见：TCTC与与TGTG水平都显著增高水平都显著增高较多见：高较多见：高TGTG合并低合并低HDL-C,LDL-CHDL-C,LDL-C正常正常中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.3040，其中104.5mmol/L(400mg/dl)4T2DMT2DM患者富含患者富含ApoBApoB的的sd-LDLsd-LDL颗粒显著颗粒显著增多增多 T2DMT2DM患者患者LDLLDL颗粒数及颗粒数及ApoBApoB的浓度与的浓度与CHDCHD风险正相关
4、风险正相关DiabetesDiabetesa aLDL particlesNo diabetesNo diabetes LDL particlesNumber of LDL particlesConcentration of apoBCHD RiskCHD RiskSmall,dense LDL with more apoBaStudy conducted in patients with T2DM treated with insulin.apoB=apolipoprotein B;CHD=coronary heart disease;LDL=low-density lipoprotein;
5、LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol;T2DM=type 2 diabetes mellitus.1 1.Selby JV et al.Circulation.1993;88:381387.2 2.Feingold K et al.Arterioscler Thromb.1992;12:14961502.3.3.Sniderman AD et al.Diabetes Care.2002;25:579582.4.4.Austin MA et al.JAMA.1988;260:19171921.apoB apoB LDLLDL同等水平同等水平LDL-C
6、LDL-C时，时，T2DMT2DM患者具有更多的患者具有更多的LDLLDL颗粒颗粒小而密小而密LDLLDL致动脉粥样硬化作用更强致动脉粥样硬化作用更强Barakat HA,et al.J Nutr Biochem 1996;7:586-597sdLDLsdLDL 小而密LDL-C与LDL受体结合力下降，在血中滞留时间延长 小而密LDL-C容易被氧化形成过氧化脂质，易通过非受体通路摄取，被单核-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生CHDCHD伴伴DMDM患者患者5 5年内心血管年内心血管事件事件绝对绝对风险风险最高最高CV=cardiovascular;CHD=c
7、oronary heart disease;MS=metabolic syndrome;IFG=impaired fasting glucose;CVD=CV disease.Robinson JG et al.Am J Cardiol.2006;98:14051408.CHD+DiabetesCHD+MS or IFGCHD No MS or IFGDiabetes No CVDNo Diabetes No CVD020406080100120140160180200LDL,mg/dLLDL,mg/dL01020304050607080心血管事件发生率（心血管事件发生率（%）指南指南危险分层
8、危险分层定义定义LDL-C治疗治疗目标目标ATP III极高危确诊冠心病合并多重危险因素，严重的不易控制危险因素，合并多重危险因素的代谢综合征合并多重危险因素的代谢综合征或者ACS病史70mg/dl(1.81mmol/l)CCS高危确诊冠心病，确诊冠心病，1型或型或2型糖尿病型糖尿病,外周动脉疾病，脑血管疾病GFR30ml/min/1.73m277mg/dl(2.0mmol/l)ESC/EAS极高危确诊的CVD，伴有微血管病变的伴有微血管病变的1型或型或2型糖尿病型糖尿病或GFR60ml/min/1.73m220%77mg/dl(2.0mmol/l)中国极高危急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合
9、并糖尿病缺血性心血管病合并糖尿病80mg/dl(2.07mmol/l)Drugs(2013)73:293-301中华心血管病杂志，2007（35）：390-409.各大指南均将糖尿病定义为高危各大指南均将糖尿病定义为高危/极高危人群极高危人群已接受调脂治疗患者的横断面研究：已接受调脂治疗患者的横断面研究：合并糖尿病的患者血脂达标率最低合并糖尿病的患者血脂达标率最低55.7%45.1%48.1%39.7%30%35%40%45%50%55%60%65%70%冠心病糖尿病糖尿病但非冠心病糖尿病且冠心病Data on fileData on fileLDL-C 达标率按照中国按照中国2007 200
10、7 版指南，糖尿病合并冠心病患者的版指南，糖尿病合并冠心病患者的LDL-CLDL-C达标率显著低于冠心病患者达标率显著低于冠心病患者多元回归分析显示，糖尿病是血脂不达标的强预报因素多元回归分析显示，糖尿病是血脂不达标的强预报因素Atherosclerosis 235(2014)463e469Ravid Z et al.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol Ravid Z et al.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;295:G873-G8852008;295:G873-G885高浓度葡萄糖高浓度葡
11、萄糖促进细胞胆固醇促进细胞胆固醇吸收吸收增加增加采用不同浓度的葡萄糖、甘露醇和山梨醇孵育细胞，观察细胞摄取胆固醇的变化。24小时后，与低浓度葡萄糖或其他等渗条件下孵育的细胞相比，25mM的葡萄糖孵育的细胞摄取的胆固醇明显增加。糖尿病患者谷甾醇水平和糖尿病患者谷甾醇水平和NPC1L1NPC1L1表达增加表达增加未经他汀治疗的T2DM患者，气相色谱监测血浆谷甾醇（胆固醇吸收的标志物）的水平；检测血液中的ABCG5、ABCG8以及NPC1L1的mRNA糖尿病患者p0.002Diabetologia(2007)50:217219非糖尿病患者血浆谷甾醇水平（mg/dl）HOACAT 2ACAT 2CEC
12、E肠上皮细胞肠上皮细胞肠腔肠腔HOABCG5ABCG5胶体微粒胶体微粒ABCG8ABCG8胆固醇胆固醇植物甾醇植物甾醇NPC1L1NPC1L1蛋白蛋白RHO胆固醇胆固醇植物甾醇植物甾醇植物甾醇植物甾醇胆固醇胆固醇O OO OAdapt from Pharmacology&Therapeutics 105(2005)333341v T2DM患者十二指肠NPC1L1表达增加v T2DM患者肠道ABCG5/G8 mRNA表达明显降低v 提示DM患者更易从依折麦布治疗中获益Metabolism 2007;56:430-438 Diabetologia.2006.49.10081016Q JM.2004
13、.97.211218糖尿病患者肠道胆固醇代谢的变化糖尿病患者肠道胆固醇代谢的变化肠道吸收是体内胆固醇的重要来源之一肠道吸收是体内胆固醇的重要来源之一*和肝外组织摘自 Champe PC,Harvey RA.In Biochemistry.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Glew RH.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:728777;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In Harrisons
14、Principles of Internal Medicine.14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:21382149;Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5;Hopfer U.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821150;Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.粪胆汁酸和中性固醇类(700 mg/天
15、)胆汁胆固醇(1000mg/天)吸收(700mg/天)肝脏合成*(800mg/天)肠饮食胆固醇(300700 mg/天)肝外组织 2/3 1/32/3 1/3依折麦布抑制依折麦布抑制NPC1L1NPC1L1减少肠道胆固醇的吸收减少肠道胆固醇的吸收Catapano AL Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10;Altmann SW et al Science 2004;303:12011204Teddy Kosoglou,et al.Clin Pharmacokinet.2005;44(5):467-49413 依折麦布分布在小肠刷状缘并在依折麦布分布在
16、小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（此抑制胆固醇吸收（NPC1L1NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收 不影响CYP450酶系统的活性照片提供者Harry R.Davis,PhD.同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理依折麦布在依折麦布在2 2型型糖尿病患者中的糖尿病患者中的疗效疗效LDL-C LDL-C 自自基线变化基线变化%*p0.001 vs p0.001 vs 他汀他汀/安慰剂安慰剂-1.2-
17、2.9-27.3*-22.1*-30-25-20-15-10-50DM亚组非DM亚组他汀/安慰剂他汀/EZE(n=99)(n=92)(n=177)(n=153)Curr Med Res Opin.2004;20(9):1437-45高高胆固醇血胆固醇血症患者症患者已接受他汀治疗已接受他汀治疗8 8周，周，随机加用依折麦布随机加用依折麦布或安慰剂或安慰剂治疗，评估加用依折麦布降治疗，评估加用依折麦布降LDL-CLDL-C和其他血脂成分和其他血脂成分的疗效和安全性的疗效和安全性THANK YOUSUCCESS2022-10-19依折麦布依折麦布/他汀联合治疗代谢综合症患者他汀联合治疗代谢综合症患者
18、-6.50.4-8.2-23.2*3#-14.7*-25-20-15-10-505LDL-CHDL-CTG他汀/安慰剂他汀/EZECurr Med Res Opin.2004;20(9):1437-45(n=100)(n=95)*p0.001 vs p0.001 vs 他汀他汀/安慰剂安慰剂#p0.05 vs#p0.05 vs 他汀他汀/安慰剂安慰剂高高胆固醇血胆固醇血症患者症患者已接受他汀治疗已接受他汀治疗8 8周，周，随机加用依折麦布随机加用依折麦布或安慰剂或安慰剂治疗，评估加用依折麦布降治疗，评估加用依折麦布降LDL-CLDL-C和其他血脂成分和其他血脂成分的疗效和安全性的疗效和安全性2
19、727项项 依折麦布依折麦布/EZE/EZE对比他汀在伴或不伴对比他汀在伴或不伴DMDM患者降脂疗效的临床研究汇总患者降脂疗效的临床研究汇总分析分析LDL-CNon-HDL-CApoB/ApoA1with with diabetesdiabeteswithout without diabetesdiabeteswith with diabetesdiabeteswithout without diabetesdiabeteswith with diabetesdiabeteswithout without diabetesdiabetes%change from baseline -17.4%
20、-17.4%-14.9%-14.9%-15.0%-15.0%-13.6%-13.6%-13.0%-13.0%-11.9%-11.9%p 0.0001p 0.0001p=0.0015p=0.0015p=0.0297p=0.0297Leiter et al.Diab Obes Metab 2011;13:615-28=difference vs statin alonen 3043 3394 n 3043 3394 7012 7831 7012 7831 3044 3397 3044 3397 7013 7013 7832 7832 2342 2342 2467 2467 4461 5238446
21、1 5238依折依折麦布单药或与他汀联合均可明麦布单药或与他汀联合均可明显降低糖尿病患者的显降低糖尿病患者的LDL-CLDL-C和和sdLDLsdLDL-15-32-44-20-24-33-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50依折麦布依折麦布辛伐他汀辛伐他汀依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀LDL-CsdLDL多中心、随机、开放标签临床研究，观察依折麦布10mg、辛伐他汀20mg或两药联合治疗6周对T2DM患者血脂的影响，共40例T2DM患者完成试验。Atherosclerosis 220(2012)189193依折麦布改善糖尿病患者血脂和血糖依折麦布改善糖尿病患者血脂和
22、血糖开放标签研究。研究对象为21例经饮食、运动或他汀治疗3个月以上血脂水平仍未达标的糖尿病患者，接受依折麦布治疗12周。Curr Ther Res Clin Exp.2010.71.252-258146127114119020406080100120140160LDL-CFPG治疗前治疗后P0.001P=0.026.36.166.056.16.156.26.256.36.35HbA1C治疗前治疗后P=0.003依依折麦布显著改善高脂高糖负荷后糖、脂代折麦布显著改善高脂高糖负荷后糖、脂代谢异常谢异常Journal of Cardiology 2012.60.395400TGLDL-C血糖胰岛素?
23、EZE治疗前 EZE治疗后 Bonferroni t-test:*p 0.05;*p 0.01;*p 0.001;paired t-test:#p 0.05;#p 0.01;#p 0.001依折麦布改善依折麦布改善MSMS患者中心性肥胖和患者中心性肥胖和胰岛素抵抗胰岛素抵抗Eur J Clin Invest 2012;42(12):1287129478例门诊MS患者随机接受依折麦布治疗6个月。采用CT扫描评估内脏脂肪的变化。4.66-8-12.8-15-10-50510内脏脂肪HOMA-IR对照组治疗组%Am Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E10
24、30-E1038J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E1030-E1038依折麦布改善肝脏依折麦布改善肝脏IRIR的可能的可能机制机制aP0.001，与标准治疗组相比。Fleg JL et al.J Am Coll Cardiol.2008;52：J Am Coll Cardiol.2008;52.2198-205.CIMTCIMT（mmmm）a aa aSANDSSANDS研究：研究：T2DMT2DM积极降脂治疗延缓积极降脂治疗延缓CIMTCIMT进展进展P10倍但40倍正常上限17(0.4%)16(0.3%)CK 40 40倍正常上限4(0.1%)5(0
25、.1%)肝炎21(0.5%)18(0.4%)ALT/AST持续升高 3倍正常上限30(0.6%)26(0.6%)胆结石合并症85(1.8%)76(1.6%)胆结石导致的其他住院治疗21(0.5%)30(0.6%)胰腺炎，不伴有胆结石12(0.3%)17(0.4%)Lancet 2011,377,2181-2192小小 结结糖尿病是AS的高危人群糖尿病合并血脂紊乱的发生率高血脂紊乱会增加DM患者心血管的发病和死亡（DM首次心梗死亡率高）积极控制血脂紊乱可以有效地减少心血管事件发生的危险性大型临床试验证明他汀降低T2DM伴血脂异常者的心血管事件，但其与新发糖尿病的关系也日益受到关注 低剂量他汀与依
26、折麦布合用，机制互补，增加疗效及安全性2022-10-19胰岛素胰岛素抵抗状态下脂代谢的特点抵抗状态下脂代谢的特点 胰岛素抵抗（IR，包括肥胖、T2DM、和MS）状态下，脂代谢以高TG血症、低HDL-C、sdLDL颗粒和餐后脂血症为特点 TG HDL-C sdLDL 上述脂代谢异常往往先于血糖控制紊乱和明显的糖尿病出现之前数年出现，提示脂代谢的变化是IR发展过程中的早期事件肝内脂肪蓄积导致血浆肝内脂肪蓄积导致血浆TGTG、sdLDL-CsdLDL-C水平水平升高升高Diabetologia 2007;50:2356-65Low liver fat 5.5%of total VLDL at baselineTime(minutes)61%,p5.5%中心性肥胖人群中肝脏脂肪量高者肝脏生成VLDL增多，且VLDL所含的TG量也增多。结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End感谢聆听不足之处请大家批评指导Please Criticize And Guide The Shortcomings演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
