1、conceptionnmolecular disease:由于基因突变导致由于基因突变导致蛋白质分子结构或数量异常蛋白质分子结构或数量异常,从而引起机从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障碍的体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病称分子病。一类疾病称分子病。ninborn error metabolism：先天性代：先天性代谢差错病。谢差错病。2021/2/61Sortsnhemoglobinopathy;nabnormal plasma protein；nabnormal enzyme;nimmunodeficiency;nreceptor disease;nmembrane prot
2、ein disease。2021/2/62第一节 Hemoglobinopathy2021/2/63Hemoglobinopathy血红蛋白病n指由于指由于hemoglobin(Hb)合成异常而引起的合成异常而引起的疾病。分为疾病。分为:n1.Abnormal hemoglobin:珠蛋白基因异常珠蛋白基因异常而导致珠蛋白肽链而导致珠蛋白肽链结构与功能结构与功能异常。异常。n2.thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫：又称珠蛋白生成障碍性贫血血,珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率降低。成速率降低。n种类多，携带者多（种类多，携带者多（1亿）亿
3、）2021/2/64一、血红蛋白珠蛋白血红蛋白2021/2/65 (1)类珠蛋白基因簇:1 1 2 2 1 1胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期n位于位于16p13.3316p13.11,n1 1和和2 2编码编码2条条珠蛋白链，珠蛋白链，基因编码基因编码珠珠蛋白链蛋白链(仅胚胎期仅胚胎期)，为假基因为假基因(pseudogene)，不编码蛋白。不编码蛋白。:psi,23;:zeta,6;:epsilon,5;:sigma,18;2021/2/66 (2)类珠蛋白基因簇:G A G A 1 1 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期n位于位于11p15.5n只有只有1个个珠蛋白基因珠蛋白
4、基因()。除除1 1外外,分分别编码别编码珠蛋白链、珠蛋白链、珠蛋白链，珠蛋白链，珠蛋珠蛋白链和白链和珠蛋白链。珠蛋白链。2021/2/67 (3)类与珠蛋白基因簇:1 1 2 2 1 1胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期 G A G A 1 1 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期2021/2/68人体发育过程中血红蛋白的演变n胚胎期 出生 出生后2021/2/69二.血红蛋白变异2021/2/610（一）血红蛋白变异体2021/2/611 (1)单个碱基置换:n6 6的的 G A GD N A突 变 为突 变 为 G T GD N A,使使GAGmRNA(谷谷)变成变成GUGmRN
5、A(缬缬)，形成，形成HbS(镰状细胞贫血病镰状细胞贫血病);n145145由由UAU(酪酪)UAA(终止密码终止密码)无义无义突变形成突变形成Hb Mckees-Rock病。病。2021/2/612 (2)终止密码突变:n如如142由由UAA(终止密码终止密码)CAA(谷氨酰胺谷氨酰胺)突变形成突变形成Hb Constant Spring病。病。2021/2/613 (3)移码突变:n如如139的的AAA或或AAG缺失一个缺失一个A或或G,便便使使147上出现新的终止密码上出现新的终止密码(UAG),造成造成链增加了链增加了5个氨基酸，可形成个氨基酸，可形成Hb Wayne病。病。2021/
6、2/614 (4)整码突变:n如如116插入插入3个与个与117119相同的密相同的密码子码子(苯丙苯丙-苏苏-脯脯),肽链上出现重复顺序，肽链上出现重复顺序，可形成可形成Hb Grady病病;n91919595缺失缺失5个密码子，将导致个密码子，将导致Hb Gum Hiu病。病。2021/2/615 (5)融合基因(fusion gene):n如如Hb Lepore和和Hb anti-Lepore病。病。n2条条链错误联会交换形成融合基因链错误联会交换形成融合基因n一条链缺失一条链缺失和和基因而被基因而被融合基因替融合基因替代代(Hb Lepore);n另一条链在另一条链在和和基因之间多出基
7、因之间多出融合基融合基因因(Hb anti-Lepore)。2021/2/616 (5)融合基因(fusion gene):2021/2/617（二）异常血红蛋白病2021/2/6181.Sickle Cell anemia,HbS2021/2/619 (1)HbS临床表现:n阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死,产生痛性危象产生痛性危象(腹痛、关节痛等腹痛、关节痛等)，可导，可导致肝、肾、神经等不同器官的病变。同致肝、肾、神经等不同器官的病变。同时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂，时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂，可导致进行性溶血性贫血。患者多在成可导致进行性溶
8、血性贫血。患者多在成年前死亡。年前死亡。2021/2/620 (2)HbS发病机理:n6 6亲水亲水谷氨酸谷氨酸为疏水的为疏水的缬氨酸缬氨酸替代替代,使使溶溶解度低高解度低高的血红蛋白变成的血红蛋白变成溶解度低溶解度低的的HbS，其外部出现一疏水区，在脱氧下，其外部出现一疏水区，在脱氧下形成棒状，导致红细胞镰变形成棒状，导致红细胞镰变(扭曲成镰刀扭曲成镰刀状状)而不能通过微循环而不能通过微循环;使血液粘滞性增使血液粘滞性增加。加。2021/2/621 (3)HbS的基因型与表现型:n纯合子纯合子HbS/HbS,无正常的无正常的HbA，病情严重，病情严重，为为HbS症症;n杂合子杂合子HbS/H
9、bA，一般无症状，高海拔，一般无症状，高海拔(3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；具有杂合子优势具有杂合子优势(heterozygote advantage)，高度抗疟。高度抗疟。2021/2/6222、Hb C病（AR）2021/2/6233、Hb M病n遗传性高铁血红蛋白血症（遗传性高铁血红蛋白血症（AD）:n继发性红细胞增多继发性红细胞增多n紫绀紫绀2021/2/6244、Hb Bristoln不稳定血红蛋白病病（不稳定血红蛋白病病（AD）:nHeinz小体溶血性贫血小体溶血性贫血2021/2/625三、珠蛋白生成障碍性贫血n又称地中海贫血又称地中
10、海贫血(thalassemia)n由于珠蛋白基因缺失或突变由于珠蛋白基因缺失或突变,导致某种珠导致某种珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制，造蛋白链的合成速率降低或完全抑制，造成成链和非链和非链合成不均衡，引起溶血链合成不均衡，引起溶血性贫血。性贫血。n分分地贫和地贫和地贫地贫2021/2/626（一）地贫常见疾病（AD）2021/2/627 1.基因突变类型nA单倍型单倍型:2个个基因正常基因正常n0单倍型：单倍型：2个个基因异常基因异常n+单倍型：单倍型：1个个基因异常基因异常n如如T2021/2/628 2.地贫的基因型:n纯合子纯合子:由两个同种单倍型构成由两个同种单倍型构成n0地贫纯合子
11、为地贫纯合子为00()n+地贫纯合子为地贫纯合子为+()。n杂合子：由正常单倍型杂合子：由正常单倍型A与异常单倍型构成与异常单倍型构成n0地贫杂合子为地贫杂合子为A 0(),n+地贫杂合子为地贫杂合子为A +()。n 双重杂合子：由两种异常单倍型构成，双重杂合子：由两种异常单倍型构成，n0与与+地贫的双重杂合子为地贫的双重杂合子为0/+(/)2021/2/629 3.地贫常见疾病（AD）nBarts胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征:/,无无链链,为为4，胎儿缺氧水肿死。，胎儿缺氧水肿死。nHb H病病:/，链极少，多余链极少，多余链累链累积形成积形成4，中度，中度重度贫血。重度贫血。n轻型轻型(标
12、准型标准型)地贫地贫：-，链少，链少，间或轻度贫血。间或轻度贫血。n静止型静止型地贫地贫:，基本正常，无贫，基本正常，无贫血症状血症状2021/2/630（二）地贫常见疾病(AR)n基因突变类型基因突变类型:nA单倍型：正常的单倍型：正常的基因基因;n0单倍型单倍型,链合成完全被抑制链合成完全被抑制n+单倍型；单倍型；链合成部分被抑制链合成部分被抑制n其他单倍型：其他单倍型：n、和和等融合基因而出现等融合基因而出现+、0等单等单倍型。倍型。2021/2/631（二）地贫常见疾病(AR)2021/2/632（二）地贫常见疾病(AR)n1、重型、重型地贫（地贫（地贫）地贫）:n链合成被完全或大部分
13、抑制链合成被完全或大部分抑制,、链合链合成多，成多，链无或很少链无或很少2 22 2和和2 22 2链多过链多过剩剩链包含体链包含体,地中海贫血面容，溶血性贫地中海贫血面容，溶血性贫血血.n2、轻型、轻型地贫（地贫（地贫）：地贫）：n为为A A杂合子，杂合子，链合成被部分抑制，链合成被部分抑制，链链较少，轻度不明显贫血。较少，轻度不明显贫血。2021/2/633第二节 血浆蛋白病n血友病血友病A、B、C2021/2/634一、Hemophilia:n是一组由凝血因子遗传性缺陷是一组由凝血因子遗传性缺陷(凝血因子缺乏凝血因子缺乏)所致凝血过程障碍的疾病所致凝血过程障碍的疾病,n凝血因子共凝血因子
14、共12种。种。n血友病分血友病分A型型(甲型甲型)、B型型(乙型乙型)和和C型型(丙型丙型)，另有一种与凝血因子缺陷有关的血管性假血友另有一种与凝血因子缺陷有关的血管性假血友病病(凝血因子凝血因子中的中的vWF因子缺乏因子缺乏)。2021/2/635（一）Hemophilia An临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出血不止血不止,病情与凝血因子病情与凝血因子活性相关。活性相关。n（抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白,AHG)遗传性缺乏所遗传性缺乏所致，又称致，又称“皇室症皇室症”或或“皇家病皇家病”。AHG是是的的3种成分种成分(AHG、Ag和和vWF)中的凝血
15、蛋白。中的凝血蛋白。n呈呈XR;基因定位基因定位Xq28。有。有150多种突变，多散多种突变，多散发病例。发病例。2021/2/636（二）Hemophilia Bn（血浆凝血活酶成分（血浆凝血活酶成分,PTC)遗传性缺乏所致，遗传性缺乏所致，又称又称Chrismas病。病。n临床表现同甲型血友病但发病率小。临床表现同甲型血友病但发病率小。nXR。nPTC基因基因(Xq27)的变异广泛的变异广泛(570种种)。2021/2/637第三节 酶蛋白病n遗传性酶病遗传性酶病:由基因突变引起酶活性异常而导致由基因突变引起酶活性异常而导致代谢紊乱的机体功能障碍性疾病代谢紊乱的机体功能障碍性疾病,又称先天
16、性代又称先天性代谢缺陷谢缺陷(inborn errors of metabolism)。n酶活性异常包括酶活性的降低和增高。酶活性异常包括酶活性的降低和增高。n遗传性酶病都有自己的受累酶遗传性酶病都有自己的受累酶(遗传基础异常的遗传基础异常的酶酶)，一般就是缺陷酶。，一般就是缺陷酶。2021/2/638一、氨基酸代谢缺陷:nphenylketonuria(PKU)nalbinism nAlcaptonuria2021/2/639（一）Phenylketonuria(PKU)n尿液和汗液尿液和汗液(毛发、皮肤和尿毛发、皮肤和尿)有有特殊气味特殊气味,毛发、肤色和虹膜较毛发、肤色和虹膜较浅，大脑发
17、育不良浅，大脑发育不良2021/2/6401苯丙酮尿症的致病机理n肝脏缺乏肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAH）2021/2/6411致病机理 PAH苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸黑色素黑色素 苯丙酮酸苯丙酮酸苯酮苯酮(苯乳酸、苯乙酸苯乳酸、苯乙酸)尿臭尿臭白化现象白化现象影响大脑发育影响大脑发育PAH:苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶2021/2/6422.患者:n苯丙氨酸在血清中积累。结果苯丙氨酸在血清中积累。结果:n走旁路形成苯丙酮酸走旁路形成苯丙酮酸,分解为苯酮分解为苯酮(苯乳酸和苯苯乳酸和苯乙酸乙酸)。形成尿臭。形成尿臭。n过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶，影响去甲过量苯丙氨酸抑制
18、酪氨酸脱羧酶，影响去甲肾上腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少，肾上腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少，出现白化现象。出现白化现象。n苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制L-谷氨酸脱羧酶和谷氨酸脱羧酶和5-羟色胺脱羧酶活性，影响羟色胺脱羧酶活性，影响氨基丁酸和氨基丁酸和5-羟色胺生成，影响大脑发育。羟色胺生成，影响大脑发育。2021/2/6433.遗传基础n受累酶基因受累酶基因:PAH基因基因(12q24),近近200多多种突变，大多为单碱基替换。种突变，大多为单碱基替换。n遗传方式：遗传方式：AR，发病率约，发病率约1/16500。n早期饮食疗法。早期饮
19、食疗法。2021/2/644（二）Albinism2021/2/6451、临床表现n 全身皮肤、头发、眼缺乏黑色素而皮全身皮肤、头发、眼缺乏黑色素而皮肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球可有震颤可有震颤,暴露的皮肤易患皮肤癌。暴露的皮肤易患皮肤癌。2021/2/6462、致病机理n TYRn苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸黑色素黑色素n酪氨酸酶酪氨酸酶(TYR)缺乏使途径中酪氨酸缺乏使途径中酪氨酸黑色素障碍黑色素障碍,直接阻断了黑色素的产生。直接阻断了黑色素的产生。2021/2/6473、遗传基础n 具遗传异质性。具遗传异质性。n受累酶基因受累酶基因:典型患者是典型
20、患者是TYR基因基因(1lql4-q21）阴性型）阴性型;TYR阳性型阳性型TYR基因正常基因正常,而而P基因突变。基因突变。n遗传方式：遗传方式：AR，发病率约，发病率约1/10,000。2021/2/648二、糖类代谢缺陷2021/2/649（一）半乳糖血症n 半乳糖血症半乳糖血症(galactosemia)有多种亚有多种亚型型(半乳糖血症半乳糖血症、和和等等),由不同的由不同的受累酶缺乏所致，其中半乳糖血症受累酶缺乏所致，其中半乳糖血症型型为典型的半乳糖血症。为典型的半乳糖血症。2021/2/650 1致病机理n乳糖代谢乳糖代谢:乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡
21、萄糖和半乳糖糖和半乳糖,半乳糖再通过一系列酶促反应形半乳糖再通过一系列酶促反应形成葡萄糖而被组织利用：成葡萄糖而被组织利用：n 乳糖乳糖半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸+2-磷酸尿磷酸尿 苷葡萄糖苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖有毒有毒GALTGALK2021/2/651 (1)半乳糖血症型:n缺乏半乳糖缺乏半乳糖-l-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶(GALT)催催化有毒的半乳糖化有毒的半乳糖-1-磷酸与磷酸与2-磷酸尿苷葡磷酸尿苷葡萄糖结合形成萄糖结合形成2-磷酸尿苷半乳糖。磷酸尿苷半乳糖。2021/2/652结果:n中间代谢产物半乳糖中间代谢产物半乳糖-1-磷酸在脑、肝、磷酸
22、在脑、肝、肾内累积肾内累积,可引起肝功能损害甚至肝硬化、可引起肝功能损害甚至肝硬化、智力障碍智力障碍;n2-磷酸尿苷半乳糖产量少，使中枢神经磷酸尿苷半乳糖产量少，使中枢神经中脑苷酯少，中脑苷酯少，智力发育障碍智力发育障碍；n半乳糖在晶体累积半乳糖在晶体累积,转为有毒的半乳糖醇，转为有毒的半乳糖醇，使晶体变性浑浊成使晶体变性浑浊成白内障白内障；在血中积聚，；在血中积聚，葡萄糖释出减少而致葡萄糖释出减少而致低血糖症低血糖症。2021/2/653 (2)半乳糖血症型:n缺乏半乳糖激酶缺乏半乳糖激酶(GALK)催化半乳糖形成催化半乳糖形成半乳糖半乳糖-1-磷酸。磷酸。n主要导致过量半乳糖积聚。主要导致
23、过量半乳糖积聚。2021/2/654 (3)半乳糖血症型:n缺乏缺乏2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶催化表异构酶催化2-磷酸尿苷半乳糖与磷酸尿苷半乳糖与2-磷酸尿苷葡萄糖磷酸尿苷葡萄糖之间相互转化。导致途径中之间相互转化。导致途径中2-磷酸尿苷磷酸尿苷葡萄糖与葡萄糖与2-磷酸尿苷半乳糖含量异常。磷酸尿苷半乳糖含量异常。2021/2/655 2遗传基础（AR）:n 半乳糖血症半乳糖血症型型:半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷转移磷酸尿苷转移酶基因酶基因(GALT,9q13)。n 半 乳 糖 血 症 半 乳 糖 血 症 型：半 乳 糖 激 酶 基 因型：半 乳 糖 激 酶 基 因(GALK，
24、17q21-22)。n 半乳糖血症半乳糖血症型：型：2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶基因表异构酶基因(1p36-p35)。2021/2/6563临床表现2021/2/657 (1)半乳糖血症型:n致病基因纯合子致病基因纯合子(Duarte型除外型除外)的新生的新生儿儿对乳剂对乳剂(母乳或牛奶等母乳或牛奶等)有呕吐、拒食有呕吐、拒食和腹泻等不良反应和腹泻等不良反应,周龄后出现黄疽、肝周龄后出现黄疽、肝肿大、腹水等肿大、腹水等肝损害肝损害症状和体重不增、症状和体重不增、营养不良及营养不良及白内障白内障，几月后可见智力发几月后可见智力发育障碍、生长发育障碍育障碍、生长发育障碍、血糖低下
25、，终、血糖低下，终因肝功能衰竭或感染而死亡。症状轻者因肝功能衰竭或感染而死亡。症状轻者也有肝硬化和白内障。也有肝硬化和白内障。2021/2/658 (2)半乳糖血症型:n临床表现变化不一临床表现变化不一,但常见白内障，尿内但常见白内障，尿内有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血糖有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血糖等症状有或无，总体病情较等症状有或无，总体病情较型轻。型轻。2021/2/659 (3)半乳糖血症型:n临床表现变化不一临床表现变化不一,可无症状或类似可无症状或类似型。型。2021/2/660（二）G6PD缺乏症(蚕豆病)n葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(Xq28),不完全不完全X
26、D或或XRn见药物遗传学见药物遗传学2021/2/661（三）糖原贮积症(GSD)-1,n葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶(17),AR2021/2/662（四）粘多糖贮积症(MPS)nMPS IH Herler综合征综合征:n-艾杜糖苷酸酶艾杜糖苷酸酶n4p16nARnMFS-A Hunter综合征综合征n艾杜糖醛酸硫酸酪酶艾杜糖醛酸硫酸酪酶nXq28nXR2021/2/663三、脂类代谢病n多为神经鞘脂类代谢缺陷多为神经鞘脂类代谢缺陷.n脂类在脑、血管内累积导致系统混乱脂类在脑、血管内累积导致系统混乱2021/2/6641、黑蒙性白痴(Tay-Sachs)n-N-乙酰氨基己糖苷酶n15q23-q24nAR2021/2/665四、核酸代谢缺陷2021/2/6661、自毁容貌综合征(LNS)n次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶(HGPRT)n(Xq26-q27)nXR2021/2/667
