1、儿科临床抗生素的选择l浓度依赖型抗生素 l时间依赖型抗生素 l抗生素持效时间 l超过MICMIC的时间(TMIC)(TMIC)l抗生素后效应(Post Antibiotic Effect,PAEPost Antibiotic Effect,PAE)l交叉过敏反应 l给药安全性l药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)(Adverse Drug Reaction,ADR)l药品不良事件(Adverse Drug Event,ADE)(Adverse Drug Event,ADE)l不良反应的预防l MPC=MPC=在接种细菌量为101010CFU/ml10CFU/ml的
2、琼脂平板上用稀释法进行药敏试验,不出现菌落生长的抗菌素浓度即为MPCMPC;以MPCMPC为上限,MICMIC为下界,这一浓度范围为MSWMSWl 抗菌药物的防突变浓度:血药浓度MPCMPC时可限制突变耐药株的产生,临床疗效好l 细菌突变选择窗:血药浓度在MSWMSW范围内时,敏感菌株受抑制,突变耐药株仍可繁殖。血药浓度MICMIC时,整体细菌接着生长繁殖,同时促进新的突变耐药株产生一、抗生素选择的历史回顾及问题l “选择”经历了一个从简到繁的过程l 50 50年代以及其往常的基本用药几乎都是磺胺类药物、青霉素、链霉素,没有选择余地l 60 607070年代的基本用药是青霉素、链霉素、庆大霉素
3、(氨基糖苷类)、四环素类与磺胺类药物,选择余地有限,上述药物几乎用于所有的感染性疾病,造成了黄牙、耳聋、耐青霉素等副作用l 这个时期做医生比较简单l 8080年代半合成青霉素类增加,一代头孢菌素与喹诺酮类抗菌药物在我国问世,氨基糖苷类的品种也大大增加,出现了耐苯唑西林问题l 90 90年代第二、三、四代头孢菌素、酶抑制剂的应用,尤其是第三代头孢菌素的应用,诱导了耐药菌株,出现了三大问题l 耐药菌株的存在,已成为治疗成败的关键60年代出现链球菌与萄球菌耐药70年代革兰阴性菌绿浓杆菌耐药80年代革兰阳性菌耐药细菌耐药的历史耐甲氧西林金葡萄、肠球菌与耐甲氧西林肺炎链球菌的增加 固有耐药青霉素耐药庆大
4、霉素耐药碳青霉烯类耐药氨苄青霉素耐药获得耐药质粒染色体变异获得耐药l 细菌产生灭活抗生素的水解酶,改变抗生素结构使其灭活,该酶类已达300余种l 细菌对抗生素能阻止进入细菌或将其快速泵出,如内酰胺类、氟喹酮类与氨基苷类靠膜孔蛋白进入G-G-细菌,而绿脓杆菌缺乏D2D2膜孔蛋白,使亚胺培南、氟喹酮类与氨基苷类耐药l 药物作用的细菌细胞壁发生改变,使细菌对该抗生素不再敏感,但仍 能发挥其正常生理功能l 细菌产生了新的靶蛋白(PBP15)PBP1A、1B,PBP2A、2B、2X,PBP3A、3B获得性耐药机理中水解酶”是重要的选药依据细菌产生的水解酶内酰胺酶l丝氨酸-内酰胺酶l金属-内酰胺酶 B组-
5、内酰胺酶l (碳青霉烯酶)IMP-1 A组-内酰胺酶(青霉素、超广谱酶)ESBLsD组-内酰胺酶(苯唑西林酶)甲氧西林酶C组-内酰胺酶(头孢菌素酶)AmpCl青霉素(无效时,说明估计产青霉素酶)l广谱青霉素:氨苄青霉素,阿莫西林(益萨林),),海他西林,匹氨西林,美坦西林,酞氨西林,巴坎西林,依匹西林,环己西林,呋脲苄西林(呋新西林),),氨苄西林+氯唑西林(爱罗舒、氨络新、安络新)()(耐药菌)l抗葡萄球菌青霉素(耐酶青霉素):苯唑西林,新青霉素II,氯唑西林,甲氧西林,来夫西林(欣轻三),异恶唑青霉素(无效时,说明估计产耐甲氧西林酶)l抗假单胞菌青霉素:l哌拉西林 羧苄西林 替卡西林 磺苄
6、西林l森西林 呋苄西林 呋洛西林 阿帕西林l阿洛西林(阿乐欣)福布西林(布伯)l美洛西林(诺美、力扬、欣多林)l(无效时,说明估计为耐药菌)l抗G-G-菌青霉素:l美西林 匹美西林 替莫西林l(无效时,说明估计为产ESBLsESBLs耐药菌)l第一代:(无效时,说明估计为G+G+甲氧西林耐药菌)l头孢氨苄 头孢塞啶 头孢匹林 头孢乙晴l头孢唑啉 头孢曲秦 头孢沙定 头孢地尼l头孢拉定(益他林、赛福定、泛捷复、克必力)l头孢羟氨苄(力欣奇)l头孢硫脒(仙力素)l头孢塞吩(锋塞星)l头孢替唑(特子社复、益替欣、替拉姆)l头孢菌素(舒复)l第二代:(无效时,估计为G+G+或G-G-耐药菌)l头孢孟多
7、l头孢呋新(西力欣、优乐新、新福欣、天心、l 亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣)l头孢克罗(希克劳、可福乐、优克诺)l头孢尼西l头孢雷特l头孢替安l第三代:(无效时,说明估计为产SealsSeals或AmpCAmpC酶耐药菌)l头孢噻肟(凯福隆、凯帝龙、安塞铭)l头孢唑肟(法络西)l头孢甲肟(泛夫伟)l头孢曲松(头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞嗪、罗氏芬)l抗假单胞菌三代:(无效时,说明估计为多重耐药菌)l头孢他定(复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、益他欣、l 复敌、英贝齐、达力欣)l头孢他美酯(力欣美)l头孢克肟(力建克、彼优素、世福素、克妥)l头孢哌酮 头孢米诺 头孢特仓酯 头孢丙烯l头孢磺啶
8、头孢咪唑 头孢匹罗 l头孢匹氨(坦莫希)l头孢地嗪(高德)l第四代:l头孢吡肟(马斯平,信力威)()(无效估计为错用)l头霉素类(无效时,估计为产AmpAmp酶或其他耐药菌)l头孢西丁(与二代相似)l头孢美唑(与二代相似)l头孢替坦l碳氢霉烯类:美罗培南=美平、倍能;亚胺倍南l +西司他定=泰能(无效时,估计为l 产IMP-1酶或其他耐药菌)l单环类:l氨曲南(无效时,估计为产ESBLsESBLs酶G-菌或G+菌)l卡芦莫南l氧头孢烯类:l拉氧头孢l氟氧头孢l阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐l 康、搏抗、开奇、泰力特)l利福霉素(立复欣、立福定)l万古霉素(稳可信、万迅)l替可拉
9、宁l克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他、l 益君定、搏乐)l伊曲康唑;伏立康唑l病毒唑(齐力青针、齐力威林、新博林)l更昔洛韦l氨苄西林舒巴坦(优立新、先瑞司安、舒氨西林、l 强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、l 青坦威)l阿莫西林克拉维酸(爱美丁、力百丁、安奇、安灭l 菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣)l阿莫西林舒巴坦(l头孢塞肟舒巴坦(卓立佳l头孢曲松舒巴坦(可塞舒、冷生舒复)加酶抑制剂的抗生素l替卡西林克拉维酸(特美丁l头孢哌酮舒巴坦(舒普深l哌拉西林舒巴坦(特灭l美洛西林舒巴坦(凯唯可、英力)l哌拉西林他唑巴坦(特智欣,可与马斯评比美)酶抑制剂对-内烯胺酶的抑制作用l遗传学
10、基础 新 老 分 类 病 原 菌 克拉维酸/舒巴坦他唑巴坦lRichmond and Sykes Ambler Buch-Jacoby Bunch Richmond and Sykes Ambler Buch-Jacoby Bunch l 1973 1990 1995 1973 1990 1995 l染色体 AmpC I AmpC I 肠杆菌属 绿 l染色体 B III B III 变形杆菌 l质 粒 A(TEM A(TEM II II 大肠杆菌 l质 粒 A(SHVA(SHV II II 克雷伯杆菌 l染色体 A II A II 克雷伯杆菌 l质 粒 D II D II 大肠杆菌 l质 粒
11、D II D II 绿脓杆菌 l染色体 IV IV 类杆菌 l质 粒 IV IV 链球菌 二、门诊抗生素的选择面对患者的考虑l患者的基础疾病？l体检的发现？咽部、面色、心肺、皮疹l感染性疾病的“微生物环境”状况l病毒？血象、CRPCRPl细菌？G+G+菌？G-G-菌？l对抗生素敏感菌？门诊敏感菌l对抗生素耐药菌？发达国家病毒感染多见,发展中国家细菌感染多见 患病早期,婴幼儿单纯病毒感染占CAPCAP病原的14143535,随年龄的增长而下降,病毒感染要警惕新病毒或病毒变异株 社区有什麼疾病在流行？病毒感染后,是否继发细菌感染？病毒感染可否暂时不用抗生素？关于“姑息养凶”与“截变而安”的讨论 了
12、解社区与家庭的基本规律 了解感染部位,局限细菌范围 了解社区感染的常见细菌 社区感染也会有耐药菌株 社区感染也会有混合感染 社区感染也会有新细菌感染的估计性社区 社区感染中G G菌多见于:年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染 社区感染中G G菌多见于:新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、久治不愈的重症感染不同部位的感染情况l 咽炎的病原依次为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、-溶血链球菌 l 扁桃体炎的病原依次为金葡菌MSSA MSSA、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌 l 中耳炎的病原依次为金葡菌MSSA MSSA、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌 病原菌 控制感染防止不良反应的发生l 掌握病情,对症治
13、疗 l 目前上市的有:青霉素V V、氨苄、羟氨苄、阿莫/棒酸、头孢氨苄、头孢羟氨苄(力欣奇)、头孢拉定、头孢克罗(希刻劳)、头孢博肟、头孢呋新酯(西力欣)、头孢克肟(四福素)、盐酸头孢他美酯胶囊(力欣美)、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑酯、磷霉素钙等1010数种l 假如要静脉点滴可在青霉素族及头孢一、二代中选择,尽量不用三代头孢菌素l 新开发的口服抗生素的特点:l 增强了抗革兰阴性菌与阳性菌的抗菌活性,尤其对金葡菌敏感株l 增强了对-内酰胺酶的稳定性l 口服吸收特别快,空腹口服可提高吸收率组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短0在容许范围内加大剂量,抬高MIC的折点用药是否符合循证医学的分级
14、 依照循证医学原则,将治疗方法的可靠程度一般分为3 3级:I I级:完全依据科学证据,合理可靠 IIII级:有一定科学依据,并得到专家支持,合理 IIIIII级:科学依据不足,但有专家及资料支持 我们要讨论的治疗问题属于IIII级或IIIIII级范畴l全面采集病史要l围绕“臆断”进行实验室检查l影像学检查不可或缺l多方位寻找切入点,进行综合分析l成大事者,善抓机遇 尽一切估计作病原学检查 医院不同,条件各异,要尽其估计 三甲医院全自动陪养仪细菌阳性报警时间在4848h h内 G+G+杆菌需9090、7272h h 葡萄球菌需5050、6 6h h 其它细菌均在4848h h内 一旦细菌病原明确
15、即应进行病原治疗 血培养,假如60607272h h未出现阳性报警,应排除败血症 可惜阳性培养结果不足40%40%,培养阴性者需要医生用 心去选择抗生素肺炎链球菌大肠杆菌肺炎链球菌大肠杆菌Seals+Seals+大肠杆菌肺炎链球菌念珠菌大肠杆菌Seals+Seals+大肠杆菌肺炎链球菌曲霉菌念珠菌大肠杆菌Seals+Seals+大肠杆菌肺炎链球菌l常见细菌:38493849株,G-G-菌占5959、2%2%,G+G+菌占4040、8%8%l大肠埃希菌 耐甲氧西林肺炎链球菌 l阴沟肠杆菌 耐甲氧西林金葡菌l肺炎克雷伯菌 溶血性链球菌 l其它克雷白菌 白念珠菌 l铜绿假单胞菌 曲菌l鲍氏不动杆菌
16、毛霉菌l混合感染(平均2626、6 6):):病毒细菌;细菌真菌;细菌非典型微生物警惕新细菌造成的感染l年代 细菌名称 引起的疾病产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合征倍加注意细菌的耐药问题l对肺炎链球菌的耐药率为8282、5 5l对金葡菌的耐药率为5757、4 4l对溶血性链球菌的耐药率为8888、3 3l对流感嗜血杆菌与卡他莫拉菌仍保持高度敏感性细菌产生的水解酶-内酰胺酶lG+G+菌所产的酶:l青霉素酶A A组ESBLsESBLsl甲氧西林酶D D组l万古霉素 PBP15发生变异lG-G-菌所产的酶:l超广谱内酰胺酶A A组 ESBLsESBLsl头孢菌素酶C C组 AmpCAmpCl碳青霉烯酶
17、B B组 IMP-1IMP-1(金属酶)(OprDOprD缺损)-内酰胺酶(OprMOprM过度表达)PBPsPBPs的变异-PBP1A、1B PBP2A、2B、2X PBP3A、3B 酶抑制剂针对ESBLsESBLs与AmpCAmpC酶克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦ESBLsESBLsSyn2190Syn2190 、Ro 48-1220Ro 48-1220AmpCAmpC型酶酶抑制剂不具有抗菌活性 与水解酶相对应的酶抑制剂与抗生素l 丝氨酸-内酰胺酶HNOCCH CH2OH头霉素类的 碳青霉烯类抗生素针对ESBLs,AmpCESBLs,AmpC酶 主要针对ESBLsESBLs,AmpCAmpC酶
18、产生菌有良好的抗菌作用 第一代有亚胺培南(ImiAmpImiAmp与帕尼培南(Penipenem),Penipenem),需与去氢肽酶抑制剂合用 第二代有美罗培南(MeroAmpMeroAmp与百阿培南(Biapenem),Biapenem),能够单独使用,在儿科应用,美平比泰能好 丁胺卡那不能与美平或泰能合用,因为有拮抗作用！第四代头孢菌素针对Amp酶l 丝氨酸-内酰胺酶AmpCl头孢吡肟l头孢匹罗l特智欣HNOCCH CH2OH万古霉素等针对甲氧西林酶l 丝氨酸-内酰胺酶甲氧西林酶HNOCCH CH2OH万古霉素利福霉素耐万古者改用替可拉宁恶唑烷酮类链阳霉素类抑制IMP-1IMP-1)无效
19、l 金属-内酰胺酶l由碳氢霉烯类诱导产生l不能再用内酰类抗生素l改用大环内酯类或其他H2OZnZnOHH 敏感株选用PGPG、头孢羟氨苄、一二代头孢、大环、林可类l耐药株加大PGPG剂量、三、四代头孢l耐甲氧西林肺链,用万古、耐万古者改用l替可拉宁、恶唑烷酮类,链阳霉素类l敏感肺炎链球菌(PSSP)MIC0PSSP)MIC2mg/LPRSP)MIC2mg/L,发生率10104040联合用药可幸免出现耐药菌株 病因不明的严重感染 单一抗生素不能控制的混合感染 针对耐药菌株或为幸免产生耐药菌株者 联合用药使毒性较大的药物得以减量者l单一抗生素自然耐药变异率为1010-8-8l联用时的细菌耐药变异率
20、为 10 10-8-81010-8-81010-16-16l在1010-16-16 的情况下细菌几乎不出现耐药l 头孢菌素在CSF中占同期血浓度的l 头孢呋辛1788l 头孢他啶2040l 头孢曲松1、59l 所有的内酰酶抑制剂复方抗生素不要用于用于l 中枢神经系统感染,因为未获任何国家有关部门批准 l l l 氨曲南对G G菌无抗菌活性,对病原菌未明的严重感染,必须与抗G G菌药联合应用l 庆大霉素主要损害前庭神经,耳蜗神经次之l 阿米卡星主要损害耳蜗神经,都有听力障碍l 对肺炎链球菌具有强大抗菌作用者为莫西沙星l 全球已出现耐万古霉素的金葡菌(VRSA)与肠球菌(VSE)(20042005
21、年在法国已发现313例)l分析原用抗生素疗效不理想的原因及估计诱生的酶类l抗生素 覆盖的细菌 覆盖的酶类 诱生的酶 宜改用的抗生素l青霉素 G G菌 ()青霉素酶 甲氧西林类l甲氧西林类 G G菌 青霉素酶 甲氧西林酶 万古霉素l万古霉素 G G菌 甲氧西林酶 耐万古霉素 替可拉宁l二代头孢 G G或G G菌 青霉素酶 甲氧/ESBLs/ESBLs 万古/酶抑剂l三代头孢 G G菌 ()ESBLsESBLs或AmpC AmpC 酶抑剂或美平l酶抑制剂类 G G菌 ESBLs AmpCESBLs AmpC酶 美平l美平 G G菌 ESBLs AmpCESBLs AmpC酶 马斯平l美平 G G菌
22、 ESBLs ESBLs 金属酶 莫西沙星l 大环内酯类l产青霉素酶新青霉素IIII、邻氯青霉素类、头孢菌素l产ESBLsESBLs碳青霉烯类 、酶抑制剂抗生素或头霉素类素l产AmpCAmpC型酶四代头孢菌素、特智欣l产碳青霉烯酶不用内酰胺抗生素,改用其他抗生素l产甲氧西林酶万古霉素、利福平、替可拉宁(壁霉素)l耐万古霉素磷霉素、利福平、替可拉宁、夫西地酸纳l (立思丁)l产乙酰转移酶换用-内酰胺抗生素l嗜麦芽窄食单胞菌-天然与获得性耐药菌,首选复方新诺明,早期、足量用药l应该多次做培养以明确细菌lPICUPICU多见的细菌是l耐甲氧西林金葡菌l耐甲氧西肺炎链球菌l肺炎克雷白杆菌耐药株l铜绿假单胞菌耐药株l嗜麦芽假单胞菌全面耐药株l白念珠菌l曲菌感谢您的聆听！
