1、急性术后镇痛理念转变与临床实急性术后镇痛理念转变与临床实践践基于基于ERASERAS的围术期急性镇痛方案设计原则的围术期急性镇痛方案设计原则 有效的术后镇痛效果有效的术后镇痛效果 运动痛评估运动痛评估 静息痛评估静息痛评估 镇痛相关不良反应发生率最低镇痛相关不良反应发生率最低 镇痛方案设计促进术后快速康复（镇痛方案设计促进术后快速康复（ERASERAS）应重视术前疼痛控制应重视术前疼痛控制 老年骨折患者老年骨折患者2多模式镇痛方案设计应考虑以下疼痛构成多模式镇痛方案设计应考虑以下疼痛构成 外科切口痛控制外科切口痛控制 内脏痛控制内脏痛控制 炎性痛控制炎性痛控制3 外科切口痛外科切口痛+炎性痛控
2、制炎性痛控制 外科切口痛外科切口痛+内脏痛控制内脏痛控制 外科切口痛外科切口痛+内脏痛内脏痛+炎性痛控制炎性痛控制不同镇痛药物或镇痛方法组合实现术后疼痛的控制不同镇痛药物或镇痛方法组合实现术后疼痛的控制手术类型，创伤程度，术后快速康复需求，患者特征加以设计手术类型，创伤程度，术后快速康复需求，患者特征加以设计4外科切口痛的控制外科切口痛的控制 基于腔镜的微创外科手术基于腔镜的微创外科手术 局麻药物浸润镇痛局麻药物浸润镇痛 成人成人0.5%0.5%1%1%罗哌卡因罗哌卡因2 23 ml/3 ml/每个入口；儿童每个入口；儿童0.2%0.2%罗哌卡因罗哌卡因2 23ml/3ml/每个入口每个入口
3、外科创伤应激下，血液中外科创伤应激下，血液中糖蛋白水平显著上升，可及局麻药物结合降低局麻药物毒性反应糖蛋白水平显著上升，可及局麻药物结合降低局麻药物毒性反应 神经外科开颅手术神经外科开颅手术 局麻药物浸润局麻药物浸润-0.2%-0.2%1%1%罗哌卡因罗哌卡因101020ml20ml 开胸、开腹、四肢手术开胸、开腹、四肢手术 开胸手术：开胸手术：PCEAPCEA，连续椎旁神经阻滞镇痛，局麻药肋间神经阻滞，连续皮下局麻药，连续椎旁神经阻滞镇痛，局麻药肋间神经阻滞，连续皮下局麻药浸润镇痛，浸润镇痛，PCIAPCIA 开腹手术：开腹手术：PCEAPCEA，TAPTAP，连续皮下局麻药物浸润镇痛，单次
4、局麻药物浸润镇痛（疝修，连续皮下局麻药物浸润镇痛，单次局麻药物浸润镇痛（疝修补术），补术），PCIAPCIA 四肢手术：关节置换四肢手术：关节置换-病人自控连续外周神经阻滞镇痛，病人自控连续髂筋膜阻滞镇病人自控连续外周神经阻滞镇痛，病人自控连续髂筋膜阻滞镇痛（髋关节置换），痛（髋关节置换），PCIAPCIA 非关节手术非关节手术-局麻药物浸润镇痛，局麻药物浸润镇痛，0.2-1%0.2-1%罗哌卡因罗哌卡因101020ml20ml，PCIAPCIA5基于激动基于激动受体的阿片类药物镇痛受体的阿片类药物镇痛潜在的临床顾虑潜在的临床顾虑6阿片受体主要类型及效应受体受体激动效应激动效应1：脊髓上镇痛，
5、镇静，催乳素分泌：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌2：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控受体活性受体活性呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大徐建国.疼痛药物治疗学,2007:82.7Wheeler,M,et al.J Pain.2002 Jun;3(3):159-80阿片类药物PCA泵给药阿片类药物硬膜外给药呼吸系统(呼吸抑制后果最严重)瘙痒症中枢神经系
6、统(常见过度嗜睡)尿潴留不良事件发生率(%)胃肠道(恶心呕吐最常见)阿片类药物静注/肌注围术期单独应用阿片类药物 引发各系统不良反应恶心呕吐是阿片类药物最常见胃肠道不良反应，影响患者术后康复恶心呕吐是阿片类药物最常见胃肠道不良反应，影响患者术后康复8阿片类药物是引起术后肠梗阻的因素之一阿片类药物是引起术后肠梗阻的因素之一及合用硬膜外麻醉相比，单用阿片类进行麻醉镇痛延长术后肠梗阻恢复时间及合用硬膜外麻醉相比，单用阿片类进行麻醉镇痛延长术后肠梗阻恢复时间合用硬膜外镇痛单用阿片类肠梗阻时间Holte K,Kehlet H.Postpperative ileus:preventable event.B
7、r J Surg 2000;87:14809阿片类引起的呼吸抑制可以致命阿片类引起的呼吸抑制可以致命 各种给药方式均可以引起呼吸抑制各种给药方式均可以引起呼吸抑制 很多呼吸抑制不良反应甚至在护士很多呼吸抑制不良反应甚至在护士巡视后巡视后1 1小时之内出现小时之内出现 严重的呼吸抑制可以致命严重的呼吸抑制可以致命阿片类Lee et al.Anesthesiology 2015;122Lee et al.Anesthesiology 2015;12210有没有更优越的有没有更优越的受体激动型阿片类药物？受体激动型阿片类药物？111213141516Clin J Pain Clin J Pain 2
8、016;32:87-932016;32:87-93171819胸内、腹内手术胸内、腹内手术内脏痛控制应该成为术后急性镇痛方案的必要考内脏痛控制应该成为术后急性镇痛方案的必要考虑虑20腹腔镜胆囊切除手术术后内脏痛十分普遍腹腔镜胆囊切除手术术后内脏痛十分普遍21LCLC研究结果研究结果 1、各组间年龄、身高、体重、性别以及、各组间年龄、身高、体重、性别以及BMI的比较的比较组别组别年龄（y）身高（m）体重（kg）BMI（kg/m2）性别(男/女)联合组联合组53.112.81.630.0769.49.525.844.019/21罗哌卡因组罗哌卡因组48.113.91.630.0867.910.82
9、5.523.157/23帕瑞昔布钠组帕瑞昔布钠组47.712.21.630.0866.312.124.813.048/22对照组对照组49.99.11.640.0665.511.924.113.439/21P0.4680.8510.9570.8830.945四组患者年龄、体重、身高、体重指数（四组患者年龄、体重、身高、体重指数（BMI）均用均数）均用均数标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分析比较析比较P0.05，差异无统计学意义。，差异无统计学意义。22 2、麻醉及手术时间、麻醉及手术时间组别组别麻醉时间（麻醉时间（min）手术时间（手术时间
10、（min）联合组联合组84.825.352.227.6罗哌卡因组罗哌卡因组81.923.350.819.9帕瑞昔布钠组帕瑞昔布钠组82.921.156.426.4对照组对照组81.116.443.515.7P0.9380.230四组患者麻醉及手术时间均用均数四组患者麻醉及手术时间均用均数标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分析比较标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分析比较P0.05，差，差异无统计学意义。异无统计学意义。23 3、术后、术后VAS评分（静息状态）评分（静息状态）组别组别1h2h4h6h24h联合组联合组5.121.924.081.823.001.262.121.1
11、30.160.37罗哌卡因组罗哌卡因组5.312.434.311.983.501.962.651,790.851.16帕瑞昔布钠组帕瑞昔布钠组6.541.924.771.953.811.652.651.320.460.71对照组对照组6.591.985.331.753.931.493.111.280.700.72P0.0100.0460.0570.0530.013四组患者术后各时间点四组患者术后各时间点VAS均用均数均用均数标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分析比较标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分析比较P值。值。24组别组别1h2h4h6h24h联合组联合组5.802.00
12、4.841.823.721.493.041.240.920.76罗哌卡因组罗哌卡因组6.272.125.311.784.501.963.461.701.581.33帕瑞昔布钠组帕瑞昔布钠组7.152.055.462.024.581.633.381.381.130.79对照组对照组7.481.816.151.854.781.603.111.281.480.80P0.0060.0590.0550.0680.0993 3、术后、术后VASVAS评分（运动状态）评分（运动状态）25 患者术后患者术后24h内恶心、呕吐情况（内恶心、呕吐情况（n=30)联合组联合组罗哌卡因组罗哌卡因组帕瑞昔布钠组帕瑞昔布
13、钠组对照组对照组P恶心、呕吐恶心、呕吐7(23.3%)11(36.7%)8(26.7%)12(40%)0.454托烷司琼补救托烷司琼补救1(3.3%)1(3.3%)0(0%)1(3.3%)0.795四组患者术后恶心、呕吐及补充应用药物人数均用人数（百分比）表示。各组恶心、呕吐人数；托烷司琼补救人数四组患者术后恶心、呕吐及补充应用药物人数均用人数（百分比）表示。各组恶心、呕吐人数；托烷司琼补救人数的分布差异没有统计学意义。的分布差异没有统计学意义。26 患者术后补充应用镇痛药物情况患者术后补充应用镇痛药物情况联合组联合组罗哌卡因组罗哌卡因组帕瑞昔布钠组帕瑞昔布钠组对照组对照组P补充应用镇痛药物人
14、数补充应用镇痛药物人数(%)(%)5（16.7%）6（20.0%）7（23.3%）13（43.3%）0.081四组患者术后镇痛药物补救人数均用人数（百分比）表示。各组术后镇痛药物救人数的分布差异没有统计学意义。四组患者术后镇痛药物补救人数均用人数（百分比）表示。各组术后镇痛药物救人数的分布差异没有统计学意义。27 患者术后疼痛部位患者术后疼痛部位腹部切口腹部切口痛痛内脏内脏痛痛肩背部肩背部痛痛联合联合4(12.9%)27(87.1%)0(0%)帕瑞昔布钠帕瑞昔布钠6(15.8%)30(78.9%)2(0.05%)罗哌卡因罗哌卡因4(12.5%)27(84.3%)1(0.03%)对照对照6(17
15、.1%)28(80%)1(2.8%)总计总计20(14.7%)112(82.4%)4（0.03%）术后疼痛的主要部位为内脏痛，其次为腹部切口痛。各种镇痛干预措施并未能显著消术后疼痛的主要部位为内脏痛，其次为腹部切口痛。各种镇痛干预措施并未能显著消除内脏痛和切口痛的比例。除内脏痛和切口痛的比例。28羟考酮是、受体激动剂，对内脏痛效果更好l 羟考酮是、受体激动剂，其药理作用包括镇痛，以及其他抗焦虑、止咳、平滑肌作用等，其镇痛作用无封顶效应l 由于其受体激动作用，因而认为对内脏痛有较之单纯受体激动剂更好的镇痛效果徐建国徐建国.疼痛药物治疗学疼痛药物治疗学.2007:119.2007:119.29腹腔
16、镜下胆囊切除术早期术后镇痛：羟考酮 vs.芬太尼Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.30 研究设计研究设计筛选及入组筛选及入组纳入标准：年龄纳入标准：年龄18岁以上岁以上(n=78)；ASA(美国麻醉医师协会美国麻醉医师协会)I/II级；有症状、影响生活的胆结石或胆囊息肉；择期行级；有症状、影响生活的胆结石或胆囊息肉；择期行LC(腹腹腔镜下胆囊切除术腔镜下胆囊切除术)者者排除标准：对研究用药耐药者；近期服用单胺氧化酶抑制剂者；术
17、中转为开腹手术者排除标准：对研究用药耐药者；近期服用单胺氧化酶抑制剂者；术中转为开腹手术者研究设计研究设计患者随机分为羟考酮组患者随机分为羟考酮组(n=39)和芬太尼组和芬太尼组(n=39)手术结束时两组患者分别静脉注射羟考酮手术结束时两组患者分别静脉注射羟考酮10mg或芬太尼或芬太尼100g；在；在PACU(麻醉后恢复室麻醉后恢复室)中，中度疼痛者中，中度疼痛者(数字疼痛评分数字疼痛评分NRS：35分分)静脉注射羟考酮静脉注射羟考酮5mg或芬太尼或芬太尼50g，重度疼痛者，重度疼痛者(NRS5分分)静脉注射羟考酮静脉注射羟考酮10mg或芬太尼或芬太尼100g评估评估主要疗效指标：主要疗效指标
18、：在患者在患者PACU入室入室时、入室后时、入室后30分钟、分钟、60分钟、分钟、90分钟和离开分钟和离开PACU时，均应用时，均应用NRS进行疼痛强度评分进行疼痛强度评分(总总体、腹部、切口、肩部体、腹部、切口、肩部)次要疗效指标：次要疗效指标：在患者在患者PACU入室入室时、入室后时、入室后30分钟、分钟、60分钟、分钟、90分钟和离开分钟和离开PACU时，评价恶心、呕吐及镇静的发生情况时，评价恶心、呕吐及镇静的发生情况Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.
19、2008;52:845-850.31羟考酮组总体疼痛程度显著低于芬太尼组羟考酮组总体疼痛程度显著低于芬太尼组Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛研究结果：羟考酮组在PACU入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时的总体疼痛程度，显著低于芬太尼组32羟考酮组深腹痛程度显著低于芬太尼组羟考酮组深腹痛程度显著低于芬太尼组Koch et al.Acta Anaesthe
20、siol Scand.2008;52:845-850.Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛研究结果：羟考酮组在PACU 入室时，入室后30 分钟、60 分钟、90 分钟和离开PACU 时的深腹痛程度，显著低于芬太尼组33羟考酮组不良反应发生情况及芬太尼组无显著性差异羟考酮组不良反应发生情况及芬太尼组无显著性差异Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.Koch et al.Acta Anaesthesiol Sc
21、and.2008;52:845-850.羟考酮组羟考酮组(n=36)(n=36)芬太尼组芬太尼组(n=37)(n=37)P P值值中度或重度恶心中度或重度恶心(例数例数)1080.9呕吐呕吐(例数例数)520.2l两组两组间中度至重度恶心、呕吐的发生率均无显著性差异间中度至重度恶心、呕吐的发生率均无显著性差异 两组均未发生过度镇静两组均未发生过度镇静34 研究结论研究结论l当羟考酮及芬太尼的剂量转换比为当羟考酮及芬太尼的剂量转换比为100:1100:1时，羟考酮组在时，羟考酮组在LCLC术术后早期的疼痛治疗上表现出比芬太尼组更好的疗效后早期的疼痛治疗上表现出比芬太尼组更好的疗效Koch et
22、al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.35内脏痛形成机制及镇痛方法选择内脏痛形成机制及镇痛方法选择36手术创伤引起的手术创伤引起的疼痛信号疼痛信号传导可致传导可致胃肠道张力下胃肠道张力下降降 动物实验表明，进行切皮及开腹的过程中，胃底动物实验表明，进行切皮及开腹的过程中，胃底的平滑肌张力下降的平滑肌张力下降 这一过程可能及疼痛信号传入脊髓，引起脊髓反这一过程可能及疼痛信号传入脊髓，引起脊髓反射，增加交感神经对胃肠道的抑制信号传入有关射，增加交感神
23、经对胃肠道的抑制信号传入有关1.1.Boeckxstaens,GE,et al:Neurogastroenterol Motil.1999;11:467-74.Boeckxstaens,GE,et al:Neurogastroenterol Motil.1999;11:467-74.2.2.Bauer,AJ,Boeckxstaens,GE,:Neurogastroenterol Motil.2004;16(suppl 2):54-60Bauer,AJ,Boeckxstaens,GE,:Neurogastroenterol Motil.2004;16(suppl 2):54-603.3.张群 等
24、：中华普通外科杂志.2011,26:174-175.2011,26:174-175切皮切皮开腹开腹对小肠的操作及盲肠切除对小肠的操作及盲肠切除*硝普钠（参比）硝普钠（参比）*硝普钠（参比）硝普钠（参比）血压mmHg胃底压力mmHg*：硝普钠50ug/kg使胃底完全松弛3738内脏痛的病因，特征及治疗靶的选择内脏痛的病因，特征及治疗靶的选择3940羟考酮及吗啡的疼痛模型比较研究羟考酮及吗啡的疼痛模型比较研究(、双受体激动剂双受体激动剂 vs.受体激动剂受体激动剂)Staahl C et al.Pain.2006;123(1-2):28-36.人体疼痛模型试验研究结果证实，羟考酮在内脏人体疼痛模型
25、试验研究结果证实，羟考酮在内脏痛方面显示了较吗啡更显著的镇痛效果痛方面显示了较吗啡更显著的镇痛效果4141羟考酮注射液药代动力学研究研究目的比较羟考酮不同给药方式的药代动力学研究人群23名健康男性受试者研究设计4部分、单剂量、随机交叉研究羟考酮注射液给药方式有静注、皮下和肌注，单次剂量为10mg/ml羟考酮口服液，单次剂量为5mg/5ml研究终点药代动力学血样42羟考酮静注时达峰时间为5分钟，半衰期为3.5小时 AUC：曲线下面积；AUCn：最后一次测定血药时曲线下面积；Cmax：峰浓度；tmax：达峰时间；t1/2z：终末期半衰期参数静注(n=22)皮下(n=23)肌注(n=23)口服(n=
26、23)AUCn(ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC(ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax(ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax(小时)0.080.50.51t1/2z(小时)3.453.613.543.32羟考酮不同给药方式的药代动力学参数合适的消除半衰期（3.5小时），降低给药频率，同时不增加药物蓄积风险43羟考酮起效迅速，及芬太尼相当哌替啶(i.m.)2吗啡(i.v.)3芬太尼(i.v.)4羟考酮(i.v.)41.耿立成,等.地佐辛药理及临床应用新进展.医学综述.2012;18(23):4029-4031.2.So
27、roori ZZ,et al.JRMS.2006;11(5):292-296.3.Tveita T,et al.Acta Anaesthesio Scand.2008;52(7):920-925.4.Koch S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52(6):845-850.1052-32-30525201510起效时间(分钟)i.m.：肌注；i.v.：静注 地佐辛(i.v.)115-3044羟考酮容易透过血脑屏障，发挥中枢性镇痛效应l蛋白结合率40%45%,主要及白蛋白结合,脂溶性低。l静脉给药后迅速起效(23min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍
28、,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制。l经硬膜外给药镇痛脑脊液羟考酮浓度高于经静脉给药45l随机、双盲、平行组研究l24例女性，年龄26-64岁，择期妇科手术l术后镇痛：静注羟考酮(0.1mg/kg)、硬膜外安慰剂(IV组)硬膜外羟考酮(0.1mg/kg)、静注安慰剂(EPI组)l指标峰浓度C(max)，镇痛效果 Br J Anaesth.2014;112(1):133-40.Br J Anaesth.2014;112(1):133-40.46IV组，血浆浓度IV组，CSF浓度EPI组，血浆浓度EPI组，CSF浓度Br J Anaesth.2014;112(1):133-40.Br
29、 J Anaesth.2014;112(1):133-40.4748涉及内脏手术的患者涉及内脏手术的患者内脏痛控制应成为急性术后镇痛的必要考虑内脏痛控制应成为急性术后镇痛的必要考虑具有具有 kappakappa受体激动作用受体激动作用的镇痛药物应纳入此类手术的镇痛方案的镇痛药物应纳入此类手术的镇痛方案49外科炎症导致的炎性痛是中枢神经系统敏化的病因外科炎症导致的炎性痛是中枢神经系统敏化的病因50阿片类药物无抗炎作用阿片类药物无抗炎作用 临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体，即阿片受体(opioid receptor,OR)发挥作用1由阿片类药物作用机制可知其不具有直接的抗炎作用1.Sho
30、rten,G等著，邓小明等译.术后疼痛管理：循证实践指导.北京大学医学出版社.2008.P12951炎症因子在术后炎症因子在术后7272小时持续存在小时持续存在操作前一项临床研究共纳入一项临床研究共纳入4545名男性手术患者及名男性手术患者及1818名健康男性对照，旨在研究手术后及败血症时的炎症因子名健康男性对照，旨在研究手术后及败血症时的炎症因子变化。其中在变化。其中在2020名行择期结肠癌手术的患者中炎性因子的变化如图。名行择期结肠癌手术的患者中炎性因子的变化如图。结直肠癌根治术后炎症因子(ng/L)结直肠癌根治术后72h内炎症因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-)持续存在IL-
31、6IL-8TNF-IL-1Chachkhiani I,et al.Physiol Res.2005;54:279-285Chachkhiani I,et al.Physiol Res.2005;54:279-28552Hay CH,et al.Neuroscience.1997 Jun;78(3):843-50.未处理假手术处理弗氏完全佐剂未处理假手术处理弗氏完全佐剂FCA注射后时间FCA注射后时间COX-1 mRNA:微管蛋白mRNACOX-2 mRNA:微管蛋白mRNA一项在大鼠进行的研究，建立大鼠足底注射弗氏完全佐剂一项在大鼠进行的研究，建立大鼠足底注射弗氏完全佐剂(FCA)诱导外周急性
32、炎症模型，研究脊髓内诱导外周急性炎症模型，研究脊髓内COX-2表达和表达和COX-1的表达水平变化的情况。的表达水平变化的情况。大鼠足底注射弗氏完全佐剂大鼠足底注射弗氏完全佐剂(FCA)(FCA)诱导外周急性炎症模型，可见注射后脊髓内诱导外周急性炎症模型，可见注射后脊髓内COX-1COX-1表达及基础水平相比无明显变化，而表达及基础水平相比无明显变化，而COX-2COX-2的表达显著增加的表达显著增加*p0.05弗氏完全佐剂vs.未处理和假手术处理组外周炎症诱导脊髓COX-2COX-2表达53 即使完全阻断外周神经传入亦不能完全阻断中枢神经系统的即使完全阻断外周神经传入亦不能完全阻断中枢神经系
33、统的COX-2COX-2的表达以及的表达以及PGEPGE的产生。即疼痛信号传入的阻断不能完全阻止中枢敏化的产生。即疼痛信号传入的阻断不能完全阻止中枢敏化大鼠足底注射弗氏完全佐剂造成外周炎症疼痛模型。将模型侧的坐骨神经完全阻断，大鼠足底注射弗氏完全佐剂造成外周炎症疼痛模型。将模型侧的坐骨神经完全阻断，可见大鼠腰段脊髓仍可以表达可见大鼠腰段脊髓仍可以表达COX-2COX-2（a a），脑脊液中仍可以检出），脑脊液中仍可以检出PGE2PGE2（b b）传入神经阻滞不能阻断COX-2在中枢的表达54 动物实验表明，敲除中枢神经元cox-2基因，外周炎症不能诱导脊髓神经原COX-2表达 结果是敲除基因的
34、大鼠痛阈明显升高COX-2在中枢的表达及中枢敏化有密切的关系Vardeh,D,et al:J.Clin.Invest.2009,119:287-294Vardeh,D,et al:J.Clin.Invest.2009,119:287-29455抑制COX-1COX-1不具有抗炎镇痛功效正常+角叉菜胶（引发炎症反应）选择性COX-1COX-1抑制剂选择性COX-2COX-2抑制剂痛觉过敏*肿胀*0 03 36 69 912121515缩足反应潜伏期监测疼痛反应足趾容积测量(ml)(ml)*大鼠 Footpad Footpad 模型 +角叉菜胶安慰剂Smith CJ,et al.Smith CJ,
35、et al.Proc Natl Acad Sci U S A.1998 Oct 27;95(22):13313-8Proc Natl Acad Sci U S A.1998 Oct 27;95(22):13313-856外周组织外周组织CNSCNS炎症炎症IL-6IL-6IL-1IL-1 IL-1IL-1 PGEPGE2 2脊髓丘脊髓丘脑束脑束VR1Na+通道 Glu GluSPSP(+)+甘氨酸甘氨酸-xCOX-2COX-2PGEPGE2 2COX-2COX-2 外周敏化和中枢敏化均参及了外周敏化和中枢敏化均参及了术后疼痛的过程术后疼痛的过程 预防性镇痛的目标是减轻或消预防性镇痛的目标是减轻
36、或消除围术期有害刺激造成的敏化除围术期有害刺激造成的敏化CNSCNS，中枢神经系统；IL-6IL-6，白细胞介素-6-6；IL-1IL-1，白细胞介素11；COX-2COX-2，环氧合酶2 2；PGEPGE2 2，前列腺素E2E2；VR1VR1，辣椒素受体；GluGlu，谷氨酸；SPSP，感觉神经肽P P物质1.Woolf CJ,Salter MW.Science.2000 Jun 9;288(5472)1765-9.2.Ek M,et al.1.Woolf CJ,Salter MW.Science.2000 Jun 9;288(5472)1765-9.2.Ek M,et al.Nature.
37、2001 Mar 22;410(6827):430-1.Nature.2001 Mar 22;410(6827):430-1.3.3.唐帅唐帅;黄宇光黄宇光.协和医学杂志协和医学杂志 .2014;5(01):106-109.4.Gottschalk A,Smith DS.Am Fam Physician.2001 May 15;63(10):1979-84.2014;5(01):106-109.4.Gottschalk A,Smith DS.Am Fam Physician.2001 May 15;63(10):1979-84.5.Harvey RJ,et al.Science.2004 Ma
38、y 7;304(5672):884-7.6.Yaksh TL,et al.5.Harvey RJ,et al.Science.2004 May 7;304(5672):884-7.6.Yaksh TL,et al.J Neurosci.2001 Aug 15;21(16):5847-53.J Neurosci.2001 Aug 15;21(16):5847-53.7.Buvanendran A,et al.Anesthesiology.2006 Mar;104(3):403-107.Buvanendran A,et al.Anesthesiology.2006 Mar;104(3):403-1
39、0COX-2COX-2参及外周敏化和中枢敏化，引起痛觉超敏参及外周敏化和中枢敏化，引起痛觉超敏57疼痛强度疼痛强度1010 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0刺激强度刺激强度正常疼正常疼痛应答痛应答致敏疼致敏疼痛应答痛应答对应对应于刺激于刺激强度强度的疼的疼痛强度痛强度致敏疼痛应答致敏疼痛应答对应于刺激强度对应于刺激强度的疼痛强度的疼痛强度正正常疼痛应答常疼痛应答损伤损伤X痛觉过敏痛觉超敏Gottschalk A,Smith DS.Am Fam Physician.2001 May 15;63(10):1979-84 Gottschalk A,Smith DS.Am Fam Physici
40、an.2001 May 15;63(10):1979-84 手术创伤引起痛觉超敏，导致患者对疼痛感受性增强手术创伤引起痛觉超敏，导致患者对疼痛感受性增强58Chu LF,et al.Clin J Pain.2008 Jul-Aug;24(6):479-96选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布钠快速透过血脑屏障，可调节阿片诱导的痛觉超敏(OIH)59只要有可能，应尽量使用多模式镇痛方案应考虑使用局麻药进行中枢局域阻滞除有禁忌，患者应持续应用选择性COX-2抑制剂(COXIB)、非甾体抗炎药(NSAID)或对乙酰氨基酚治疗采用的给药方案应既能获得最优的效果，又能降低不良事件的风险药物的剂量、途径及治疗时
41、间应当个体化2012年美国麻醉学会急性疼痛管理指南推荐多模式镇痛6020122012年美国ASAASA指南最新建议：应尽可能使用多模式镇痛方案Anesthesiology.2012 Feb;116(2):248-73Anesthesiology.2012 Feb;116(2):248-7360帕瑞昔布可快速透过血脑屏障帕瑞昔布可快速透过血脑屏障静脉单次注射帕瑞昔布40mg后，15min后在脑脊液中检测到其活性成分伐地昔布Mehta V,et al.Clin Pharmacol Ther.2008 Mar;83(3):430-5.一项纳入一项纳入37例受试者接受单剂量静脉帕瑞昔布例受试者接受单剂
42、量静脉帕瑞昔布40mg的药代动力学研究，研究帕瑞昔布的活性产物的药代动力学研究，研究帕瑞昔布的活性产物伐地昔布在脑脊液和血浆中的药物浓度变化情况伐地昔布在脑脊液和血浆中的药物浓度变化情况时间(min)脑脊液伐地昔布浓度(ng/ml)151561Parepally JMR,et al.Pharmaceutical Research.2006;23(5):873-881.布洛芬的在脑组织中的稳态药物浓度只有血浆药浓度布洛芬的在脑组织中的稳态药物浓度只有血浆药浓度的的1 12 2%氟比洛芬脂、酮洛芬和萘普生及之相似，氟比洛芬脂、酮洛芬和萘普生及之相似，在脑组织中在脑组织中浓度很低浓度很低大多数大多数
43、NSAIDsNSAIDs在脑脊液中浓度同样很低在脑脊液中浓度同样很低(血浆浓度的血浆浓度的1 15 5%)%)非选择性非选择性NSAIDs(NSAIDs(酮咯酸等酮咯酸等)通过血脑屏障的能力有限通过血脑屏障的能力有限62术前使用帕瑞昔布术前使用帕瑞昔布镇痛效果优于非选择性镇痛效果优于非选择性NSAIDNSAIDBajaj,P,et al.Curr Ther Res Clin Exp.2004 Sep;65(5):383-97.Bajaj,P,et al.Curr Ther Res Clin Exp.2004 Sep;65(5):383-97.帕瑞昔布40mg(n=40)双氯芬酸75mg(n=4
44、0)一项前瞻性、随机对照研究，纳入接受普通外科手术的成人患者一项前瞻性、随机对照研究，纳入接受普通外科手术的成人患者80例，麻醉诱导前例，麻醉诱导前3045min内内随机接受肌注帕瑞昔布随机接受肌注帕瑞昔布40mg或双氯芬酸或双氯芬酸75mg，对比两种药物在术后的镇痛效果，对比两种药物在术后的镇痛效果帕瑞昔布40mg(n=40)双氯芬酸75mg(n=40)患者百分比(%*及双氯芬酸组比较，p 0.05平均疼痛程度评分给药后时间(h)注：疼痛程度：注：疼痛程度：0=无疼痛无疼痛 到到 10=极度疼痛极度疼痛*及双氯芬酸组比较，p 0.05 对比非选择性NSAID，帕瑞昔布在给药后10-24h内患
45、者平均疼痛程度显著更低，在12h和24h患者缓解率显著更高Base-line30 min15 min1h2h4h6h8h 10h 12h24h63帕瑞昔布抗炎镇痛：加速患者术后早期运动能力帕瑞昔布抗炎镇痛：加速患者术后早期运动能力Gan TJ,et al.Anesth Analg.2004 Jun;98(6):1665-73.一项在北美进行的多中心、双盲、随机对照研究，纳入接受腹腔镜胆囊切除手术的成人患者一项在北美进行的多中心、双盲、随机对照研究，纳入接受腹腔镜胆囊切除手术的成人患者276例，例，134例接受术前帕瑞昔布例接受术前帕瑞昔布40mg注射注射/术后术后4天伐地昔布天伐地昔布40mg
46、 QD口服口服/术后术后57天伐地昔布天伐地昔布40mg按需口服，按需口服，129例接受安慰剂处理。所有病人术后均按需例接受安慰剂处理。所有病人术后均按需给予静脉芬太尼或口服羟考酮给予静脉芬太尼或口服羟考酮/对乙酰氨基酚合剂。研究帕瑞昔布对乙酰氨基酚合剂。研究帕瑞昔布/伐地昔布胆囊切除手术患者疼痛及康复的效果。伐地昔布胆囊切除手术患者疼痛及康复的效果。安慰剂帕瑞昔布/伐地昔布疼痛干扰的观察分数注0=不疼痛，10=极度疼痛出院后天数(d)接受帕瑞昔布/伐地昔布的手术患者，在出院后0-5天内疼痛对患者行动的干扰显著降低*P0.05，P0.01，P0.001，vs.安慰剂*64炎性痛控制炎性痛控制应
47、该成为急性术后镇痛的必要考虑应该成为急性术后镇痛的必要考虑抑制抑制COX-2COX-2表达的表达的NSAIDSNSAIDS应纳入围术期镇痛方案应纳入围术期镇痛方案65基于切口痛、内脏痛和炎性痛控制的镇痛方案设基于切口痛、内脏痛和炎性痛控制的镇痛方案设计计临床实践案例临床实践案例66 临床病例临床病例1 1：患者女性，患者女性，2828岁。因反复癫痫发作收入院，拟在全身麻醉下行癫痫病灶切岁。因反复癫痫发作收入院，拟在全身麻醉下行癫痫病灶切除术。术后拟定术间气管插管拔管，经除术。术后拟定术间气管插管拔管，经PACUPACU停留后返回普通神经外科病房。停留后返回普通神经外科病房。镇痛方案设计：镇痛方
48、案设计：原则：原则：1.1.镇痛方案不应该影响患者术后的意识状态镇痛方案不应该影响患者术后的意识状态 不影响神经外科医生对患者的神经学检查及判定不影响神经外科医生对患者的神经学检查及判定 2.2.镇痛方案不影响血小板功能，防止潜在颅内出血风险镇痛方案不影响血小板功能，防止潜在颅内出血风险 3.3.镇痛方案需要避免可能导致的恶心呕吐，致颅内压力改变镇痛方案需要避免可能导致的恶心呕吐，致颅内压力改变 4.4.有利于术后患者早期下地活动有利于术后患者早期下地活动 推荐方案：推荐方案：切口痛控制：切口痛控制：1%1%罗哌卡因罗哌卡因151520ml20ml头皮浸润镇痛；头皮浸润镇痛；炎性痛控制：炎性痛
49、控制：术毕前术毕前30min30min给予帕瑞昔布给予帕瑞昔布40mg,I.V,40mg,I.V,必要时每必要时每12h12h，静脉或肌注帕瑞昔布钠，静脉或肌注帕瑞昔布钠40mg40mg。67 临床病例临床病例2 2：患者男性，患者男性，7878岁。因吞咽困难以中下段食管癌收入院，岁。因吞咽困难以中下段食管癌收入院，拟在全身麻醉下行开胸食管癌根治术。既往合并冠心病拟在全身麻醉下行开胸食管癌根治术。既往合并冠心病1010年，药物控制可，术前无心绞痛发作。术后拟定术间年，药物控制可，术前无心绞痛发作。术后拟定术间气管插管拔管，经气管插管拔管，经PACUPACU停留后返回普通胸外科病房。停留后返回普
50、通胸外科病房。镇痛方案设计：镇痛方案设计：原则：原则：1.1.镇痛方案应满足开胸创伤导致的重度疼痛控制镇痛方案应满足开胸创伤导致的重度疼痛控制 疼痛控制不良可能诱发心肌缺血，甚至急性心梗，肺不张，肺炎等。疼痛控制不良可能诱发心肌缺血，甚至急性心梗，肺不张，肺炎等。2.2.镇痛方案应考虑内脏痛的控制镇痛方案应考虑内脏痛的控制 3.3.镇痛方案需考虑外科炎症导致的炎性痛镇痛方案需考虑外科炎症导致的炎性痛 4.4.有利于患者术后早期下地活动有利于患者术后早期下地活动 推荐方案：推荐方案：切口痛切口痛+内脏痛控制：内脏痛控制：PCEA:0.15%PCEA:0.15%0.2%0.2%罗哌卡因罗哌卡因25
