1、抗菌药物临床应用细细 菌菌人人 体体 RESISTANCEBACTERICIDEINFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPHARMACOKINETICS抗菌药物临床应用2药物药物感染部位浓度感染部位浓度对细菌对细菌MIC结果结果微生物学微生物学抗菌机制抗菌机制抗菌谱抗菌谱耐药性耐药性药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄给药方案给药方案药效学药效学时间时间/浓度依赖型浓度依赖型杀菌剂杀菌剂/抑菌剂抑菌剂组织渗透组织渗透抗菌时效抗菌时效临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性时效时效价格价格抗菌药物临床应用3抗菌药物临床应用4抗
2、生素应用基础理论抗生素应用基础理论抗菌药物临床应用5抗菌药物临床应用6细菌敏感性细菌敏感性(MIC/MBC)抗菌谱抗菌谱(抗菌机制抗菌机制)抗菌特征（杀菌抗菌特征（杀菌/抑菌）抑菌）抗生素后效应抗生素后效应(PAE)抗生素联合抗生素联合抗菌药物临床应用7抗菌药物临床应用8G(+)CG(-)CG(+)BG(-)EBG(-)Bspirochetsmycoplasmachlamydiaothers抗生素针对菌抗生素针对菌万古霉素万古霉素氟喹诺酮类氟喹诺酮类谱谱（SPECTRUM）抗菌药物临床应用9抗菌药物临床应用10抗菌药物临床应用11抗菌药物临床应用12CmaxClu VdTmaxA、T1/2、A
3、UCC=Ae-at-Be-bt抗菌药物临床应用13抗菌药物临床应用14抗菌药物临床应用15抗菌药物临床应用16Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin抗菌药物临床应用17抗生素抗生素PK/PD参数参数T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICTMIC抗菌药物临床应用18浓度依赖性抗生素（浓度依赖性抗生素（AUC/MIC）AUC/MICEffective rates抗菌药物临床应用19浓度依赖性抗菌作用浓度依赖性抗菌作用抗菌药物临床应用20 TMIC(%)Bacterial eradication day 4-6 of therap
4、y(%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH.influenzae抗菌药物临床应用21抗菌药物临床应用22抗生素类别抗生素类别PK/PD参数参数药物药物时间依赖性时间依赖性（短（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性时间依赖性（长（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素阿齐霉素浓度依赖性浓度依赖性AUC24/M
5、IC或或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲、酮内酯、甲硝唑、两性霉素硝唑、两性霉素B%TMIC=lnDose/(VdMIC)T 1/2/ln2 100/DI抗菌药物临床应用23抗菌药物临床应用2425ONNHSONSNCOOHOAcNH2OMeSONNHNH2OCOOHNOHOCOOHSNNH2NSO3HONH2OONOSNNH2OCOOHNNSOOCOOHOSULBACTAMIMIPENEMAMPICILLINCEFOTAXIMECARUMONAMNONHOCOOHOMeCOOHSNNNNHOOLATAMOXEFNSOONH2OO
6、HCOOHLITIPENEMNNHNH2C2H5COOHClOOLORACARBIF抗菌药物临床应用26细菌细胞壁粘肽结构细菌细胞壁粘肽结构抗菌药物临床应用27NSCCH3CH3ON OCOOHNSCCH3CH3ON OOCOOHNSCCH3CH3ON OCOOHNOCH3NSCCH3CH3ON OCOOHNH2青霉素青霉素G青霉素青霉素V氨苄西林氨苄西林苯唑西林苯唑西林哌拉西林哌拉西林NSCCH3CH3ON OCOOHNONNC2H5OO抗菌药物临床应用28分代（组）原则化学结构化学结构药理学特征药理学特征开发年代开发年代抗菌药物临床应用29注射用头孢菌素注射用头孢菌素口服用头孢菌素口服用头
7、孢菌素抗菌药物临床应用30酯化酯化SNR1R2OCOOH抗菌活性抗菌活性药代特征药代特征药代特征药代特征对酶稳定性对酶稳定性抗菌活性抗菌活性抗菌药物临床应用31NSCONHR2R1OCOOHCH2OCOCH3NNNNCH2NNSCH2CH3SCH+NH3CHOHNNNNCH3SCH2NCCH2SCH2NNNNCH3CH2头孢菌素的头孢菌素的SAR抗菌药物临床应用32CH2OCO CH3SNCNOCH3NH2NSNH2COOHSNNH2NOCH3CH3OOCH3OCH3NNSNOCH3NCH2CH3+NSCONHR2R1OCOOH头孢菌素的头孢菌素的SAR抗菌药物临床应用33抗菌药物临床应用34
8、抗菌药物临床应用35 头孢菌素体外抗菌活性比较头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90,mg/L）抗菌药物临床应用36 头孢菌素体外抗菌活性比较头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90,mg/L）抗菌药物临床应用37 头孢菌素体外抗菌活性比较头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90,mg/L）抗菌药物临床应用38 头孢菌素体外抗菌活性比较头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90,mg/L）抗菌药物临床应用39 头孢菌素体外抗菌活性比较头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90,mg/L）抗菌药物临床应用40NOHOSCH2CH2NH2COOHNOHOCOOHSCH2CH2NHCH NHNOHOCOOHSNNHCH3
9、NOHOCOOHSCH3NHCON(CH3)2NOHOCOOHSCH3NN+NNOHOCOOHSCH3NH2+NOCOONaThienamycin 1978Imipenem 1987Panipenem 1993Meropenem 1995Biapenem 2002Ertapenem 2002抗菌药物临床应用41NOOCOOHR1R2O碳青霉烯类广谱、碳青霉烯类广谱、强效的原因强效的原因O对对-内酰胺酶稳内酰胺酶稳定（抑酶）定（抑酶）OPD、PK影响影响O对对DPH-I稳定稳定抗菌药物临床应用42AAC,1998,42:94-99抗菌药物临床应用43AAC,1998,42:94-99抗菌药物临床
10、应用44AAC,1998,42:94-99抗菌药物临床应用45AAC,1998,42:94-99抗菌药物临床应用46AAC,1998,42:94-99抗菌药物临床应用47AAC,1998,42:94-99抗菌药物临床应用48Clin Pharmacokinet 2000,39:185抗菌药物临床应用49抗菌药物临床应用50碳青霉烯类药代动力学碳青霉烯类药代动力学(IV)参数比较参数比较Clin Pharmacokinet 2000,39(3):190-198抗菌药物临床应用51Clin Pharmacokinet 2000,39(3):190-198抗菌药物临床应用52抗菌药物临床应用53碳青
11、霉烯酶比较碳青霉烯酶比较CMI,2002,8:321,JAC,2007,60:470抗菌药物临床应用54AAC,1999,12:29042909抗菌药物临床应用55AAC.45.5.13431348.2001*MICMIC为大肠杆菌带为大肠杆菌带impimp基因时基因时MICMIC金属碳青霉烯酶比较金属碳青霉烯酶比较抗菌药物临床应用56A组碳青霉烯酶比较（组碳青霉烯酶比较（Kcat/Km）AAC,2005,49:4760抗菌药物临床应用57流出通道流出通道(OprM)外膜外膜 周质间隙周质间隙连接脂蛋白连接脂蛋白(Mex A)胞浆膜胞浆膜流出泵系统流出泵系统(Mex B)膜孔蛋白膜孔蛋白(Op
12、r)抗菌药物临床应用58J Infect Chemother(2002)8:371373,J Antibiotics 1995;48:8991抗菌药物临床应用591.为浓度非依赖性抗生素。为浓度非依赖性抗生素。2.对革兰阳性菌有一定对革兰阳性菌有一定PAE，对革兰阴性菌没有，对革兰阴性菌没有PAE。3.TMIC对治疗效果有较好预见作用对治疗效果有较好预见作用.4.当药物浓度低于当药物浓度低于MIC时时,细菌很快恢复生长细菌很快恢复生长.5.半衰期普遍较短半衰期普遍较短,需多次给药需多次给药.6.持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给药持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给药.同时同时药品经济学更优药品
13、经济学更优.7.不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关.-内酰胺类药效学特点内酰胺类药效学特点抗菌药物临床应用6061XNOOHOFR7R1R2R5R8抗菌药物临床应用62NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLevopefllemoflerspartosutematravclinsitagemipazubaloprulmoxigatigrepgarequininerufdifami苯吡啶苯吡啶奈啶酮奈啶酮泌尿感染泌尿感染阴性菌感染阴性菌感染广谱药物广谱药物呼吸喹诺酮呼吸喹诺酮抗菌药物临床应用63NNNOOHONNOOHOFNNONOOHO
14、FNFNH2NNCH3CH3CH3OOHONOMeNNNOOHOCH3OOHOFNNNNH2NOMeOOHOFNFNH2NNCH3CH3CH3抗菌药物临床应用64X8NR5OCO-OR7FR1X8NR5OCO-OR7FR1X8NR5OCO-OR7FR1X8NR5OCO-OR7FR1AABB抗菌药物临床应用65XNOOHOR1R5R6R8R7DNADNA结合部位结合部位FHNH2OHCH3抗菌活性影响抗菌活性影响NNRNNH2HalkylG-G+G+N抗厌氧菌抗厌氧菌活性活性l,FO-CH3OCH2FO-CH3耐药选择耐药选择 C(CH3)2FF活性增强活性增强抗菌药物临床应用66抗菌药物临床应
15、用67抗菌药物临床应用68抗菌药物临床应用69Ball P.JAC 2000;46:17-24抗菌药物临床应用70抗菌药物临床应用7130%30%抗菌药物临床应用72抗菌药物临床应用73Drug,2002,62:13-59CID 1999,28:352-364抗菌药物临床应用74抗菌药物临床应用75pharmacotherapy 2001.21(12):1468-72 抗菌药物临床应用76抗菌药物临床应用77抗菌药物临床应用78抗菌药物临床应用79抗菌药物临床应用80抗菌药物临床应用81喹诺酮类体外孵育喹诺酮类体外孵育14天天,显微镜下测量软骨细胞坏死显微镜下测量软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡数
16、与硫酸软骨素空泡数,药物与对照间差异明显药物与对照间差异明显,不同药不同药物间没有差异物间没有差异抗菌药物临床应用82抗菌药物临床应用83现有研究结果表明现有研究结果表明:氟喹诺酮不引起儿童关节病或者骨骼异常氟喹诺酮不引起儿童关节病或者骨骼异常;儿童对之耐受良好儿童对之耐受良好;临床感染治疗有效临床感染治疗有效.美国儿科学会感染委员会推荐美国儿科学会感染委员会推荐:在认真评估危险与收益的在认真评估危险与收益的情况下情况下,可用于可用于:囊性纤维化患者肺支气管感染恶化囊性纤维化患者肺支气管感染恶化;复杂性尿路感染复杂性尿路感染;长期用药的免疫抑制个体多重耐药革兰阴性菌感染长期用药的免疫抑制个体多
17、重耐药革兰阴性菌感染;慢性骨髓炎慢性骨髓炎;慢性化脓性中耳炎慢性化脓性中耳炎;多重耐药结核杆菌感染多重耐药结核杆菌感染国外儿童应用喹诺酮类意见国外儿童应用喹诺酮类意见 Seminars in Pediaric Infectious Diseases,1999,10:31-37抗菌药物临床应用84Drug,2002,62:13-59Am J Med,2002,1133:232-234抗菌药物临床应用85抗菌药物临床应用86XNOOHOR1R5R6R8R7Mg2+Mg2+结合结合,软骨毒性软骨毒性?FNH2,CH3遗传毒性遗传毒性NP450作用作用 =C2H5FF光毒性光毒性,遗传毒性遗传毒性NH
18、2光毒性光毒性 alkyl subNNN lOCH3P450作用作用FOMeQTcQTcNH2CH3HQTcQTc抗菌药物临床应用87Van Bambeke F,et al.Clin Microbiol Infect 2005;11:256-280抗菌药物临床应用88Van Bambeke F,et al.Clin Microbiol Infect 2005;11:256-280抗菌药物临床应用89NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLevopefllemoflerspartosutematravclinsitagemipazubaloprulmoxigatigrepgare
19、quininerufdifami苯吡啶苯吡啶奈啶酮奈啶酮泌尿感染泌尿感染阴性菌感染阴性菌感染广谱药物广谱药物呼吸喹诺酮呼吸喹诺酮抗菌药物临床应用90抗菌药物临床应用91ECCMID 2009,p1620抗菌药物临床应用92Cancer 1998;83:2597抗菌药物临床应用94OC3HHCNOONFON Linezolid(PNU-100766)抗菌药物临床应用95抗菌药物临床应用96Gram-positive microorganisms:屎肠球菌屎肠球菌(包括包括VRE)金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(包括包括MRSA)肺炎链球菌肺炎链球菌(包括包括PRSP)无乳链球菌无乳链球菌 化脓性链
20、球菌化脓性链球菌 粪肠球菌粪肠球菌(包括包括VRE)表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌(包括包括MRSE)溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌 草绿色链球菌草绿色链球菌Some anaerobic bacteria:抗菌药物临床应用97CID 2001,32:402抗菌药物临床应用98抗菌药物临床应用99AAC 2008,52(4):1570-1572抗菌药物临床应用100抗菌药物临床应用101抗菌药物临床应用102(大环内酯类大环内酯类,氮内酯类氮内酯类,酮内酯酮内酯,酰内酯酰内酯)103macrolides12-membered ring14-membered ring15-membered ring16-me
21、mbered ringmethymycin Natural erythromycin A,B,C etcSemisynthetic Clarthromycin Dirithromycin Flurithromycin Roxithromycin Ketolides telithromycin cethromycinAzithromycinSpiramycin大环内酯类分类大环内酯类分类抗菌药物临床应用104Pharmacokinetic parameters of new macrolidesDrugdosage（mg）Cmax(mg/L)Tmax(h)T1/2(h)erythromycin5001.782.71.7Roxithromycin30010.820.93-1.311.9Azathromycin5000.4-0.452.5-2.635-48Clarthromycin4002.141.74.73Dirothromycin5000.29432.5-44flurothromycin5000.2-21-28抗菌药物临床应用105抗菌药物临床应用106107
