1、拉米夫定临床应用专拉米夫定临床应用专家共识家共识专家共识的背景专家共识的背景l慢性乙型肝炎的治疗仍是需要进一步研究的复杂而长慢性乙型肝炎的治疗仍是需要进一步研究的复杂而长期的难题期的难题l拉米夫定的问世标志着慢性乙型肝炎治疗进入核拉米夫定的问世标志着慢性乙型肝炎治疗进入核 苷类似物治疗时代苷类似物治疗时代l1999年以来先后制定或修订了年以来先后制定或修订了2000年拉米夫定年拉米夫定 临床应用指导意见和临床应用指导意见和2001拉米夫定临床应用专家拉米夫定临床应用专家共识共识l共识曾对临床医生合理、科学、正确使用拉共识曾对临床医生合理、科学、正确使用拉 米夫定起了重要作用米夫定起了重要作用R
2、EF:1.拉米夫定临床应用专家指导小组拉米夫定临床应用专家指导小组.2000年拉米夫定临床应用指导意见年拉米夫定临床应用指导意见.中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志.2000；8：249-250 2.拉米夫定临床应用专家指导小组拉米夫定临床应用专家指导小组.2001年拉米夫定临床应用专家共识年拉米夫定临床应用专家共识.中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志.2002；10：157-158 拉米夫定临床应用专家共识2l以以 2001 2001年拉米夫定应用专家共识为基础年拉米夫定应用专家共识为基础l结合最新的研究文献结合最新的研究文献l参考参考“AASLDAASLD指南指南”、EASLEASL以及以及“亚太肝病
3、学亚太肝病学会会”共识和指南共识和指南l结合最近的国际文献补充修订本共识结合最近的国际文献补充修订本共识 2003年共识年共识制定原则制定原则1.Lok AS,et al.Chronic hepatitis B.Hepatology 2001;34(6):1225-12412.Lok AS,et al.Management of hepatitis B 2000，Summary of a workshop.Gastroenterology 2001;1828-18533.Liaw YF,et al.Asian-Pacific consensus update on“The management
4、 of chronic hepatitis B”.(in press)拉米夫定临床应用专家共识3 2003年共识年共识主要内容主要内容q适应证适应证q疗效评价疗效评价q疗程疗程q监测和随访监测和随访q疗效影响因素疗效影响因素q治疗过程中治疗过程中ALT升升高处理高处理q停药停药-复发复发-再治疗再治疗qYMDD变异株变异株的出的出现、临床表现和处理现、临床表现和处理q特殊患者的应用特殊患者的应用q联合治疗联合治疗拉米夫定临床应用专家共识4适应证与给药途径适应证与给药途径 适应症适应症l拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶酶(ALT)ALT)升高和病毒活动复制的
5、、肝功能升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗。代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗。剂量和给药途径剂量和给药途径l每日一次每日一次l每次每次100100mgmg，口服口服拉米夫定临床应用专家共识5疗效评价疗效评价拉米夫定临床应用专家共识6疗效评价指标及检测方法疗效评价指标及检测方法(一一)生化生化学指学指标标lALTALTl总胆红素等其他生物化学指标总胆红素等其他生物化学指标病毒病毒核酸核酸测定测定lHBV DNAHBV DNA SFDASFDA批准的试剂和检测方法批准的试剂和检测方法 治疗前后在同一实验室采用同一检测治疗前后在同一实验室采用同一检测方法方法拉米夫定临床应用
6、专家共识7疗效评价指标及检测方法疗效评价指标及检测方法(二二)病毒病毒血清血清标志标志物指物指标标组织组织学指学指标标l按按20002000年病毒性肝炎防治方案制订年病毒性肝炎防治方案制订的标准的标准l参照参照KnodellKnodell的的HAIHAI指数指数l治疗前后的肝脏炎症活动度和纤维化分治疗前后的肝脏炎症活动度和纤维化分级分期级分期lHBsAgHBsAg、抗抗-HBsHBslHBeAgHBeAg、抗抗-HBeHBel抗抗-HBc HBc REF:中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8：324-329拉米夫定临床应用专家共识8疗效
7、评价标准疗效评价标准l生化学应答生化学应答l病毒学应答病毒学应答l血清免疫学应答血清免疫学应答拉米夫定临床应用专家共识9生化学应答生化学应答l完全应答完全应答:2次监测次监测ALT均复常均复常(间隔间隔1个月个月)l无应答：无应答：ALT未复常未复常应排除其他药物或疾病对应排除其他药物或疾病对ALTALT升高或下降的影响升高或下降的影响拉米夫定临床应用专家共识10病毒学应答病毒学应答l完全应答完全应答:HBV DNA10105 5拷贝拷贝/mlml或斑点杂交法或斑点杂交法阴性阴性l部分应答部分应答:为未达完全应答标准但为未达完全应答标准但HBV DNAHBV DNA载量载量下降大于下降大于2
8、2个对数级；个对数级；l无应答无应答:未达上述标准。未达上述标准。拉米夫定临床应用专家共识11血清免疫学应答血清免疫学应答l完全应答完全应答:HBeAg/抗抗-HBe血清转换；血清转换；l部分应答部分应答:HBeAg阴转但未出现抗阴转但未出现抗-HBe；l无应答：为未达上述标准。无应答：为未达上述标准。应血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生应血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAgHBeAg的的HBVHBV变异株；变异株；有条件进行有条件进行HBeAgHBeAg定量检测，观察治疗前后动定量检测，观察治疗前后动态变化；态变化；HBeAgHBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价阴性的患者
9、不进行血清免疫学应答评价拉米夫定临床应用专家共识12综合疗效评价综合疗效评价l完全应答：完全应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答；免疫学所有指标均达到完全应答；l部分应答：为疗程结束时，部分应答：为疗程结束时，生化学、病毒学和血生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间；清免疫学指标介于完全应答和无应答之间；l无应答：疗程结束时，无应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。疫学指标均为无应答。HBeAgHBeAg阴性伴阴性伴HBV DNAHBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患活跃复
10、制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。和病毒学指标的疗效评价。拉米夫定临床应用专家共识13疗程疗程疗程至少疗程至少1 1年年REF：1.Lok AS,et al.Chronic hepatitis B.Hepatology 2001;34(6):1225-12412.Liaw YF,et al.Asian-Pacific consensus update on“The management of chronic hepatitis B”.(in press)拉米夫定临床应用专家共识14治疗前治疗前HBeAg
11、HBeAg阳性患者阳性患者l治疗治疗1年时综合疗效达到完全应答者年时综合疗效达到完全应答者l建议至少继续用药建议至少继续用药6个月个月l期间每期间每3个月个月1 1次复查次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗抗-HBe，仍持仍持续完全应答者可停药观察续完全应答者可停药观察l治疗治疗1 1年时综合疗效达到部分应答者年时综合疗效达到部分应答者l建议继续用药直至达到完全应答后建议继续用药直至达到完全应答后,再继续用药至少再继续用药至少6 6个月个月l期间每期间每3 3个月个月1 1次复查次复查ALTALT、HBV DNAHBV DNA、HBeAg/HBeAg/抗抗-HBeHBe，仍持续完全仍持
12、续完全应答者可停药观察。应答者可停药观察。l治疗治疗1 1年时综合疗效仍无应答年时综合疗效仍无应答l可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗l病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化患者，不宜轻易停药，并应病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化患者，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗加强对症保肝治疗拉米夫定临床应用专家共识15HBeAgHBeAg阴性伴阴性伴HBV DNAHBV DNA活跃复制活跃复制l综合疗效完全应答者疗程至少综合疗效完全应答者疗程至少2年；年；l对于完成对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效其他有效 治治 疗方案
13、。疗方案。拉米夫定临床应用专家共识16监测和随访监测和随访l定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分；定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分；l监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。和变化来确定。REF：Liaw YF,et al.Asian-Pacific consensus update on“The management of chronic hepatitis B”.(in press)拉米夫定临床应用专家共识17肝肝功功能能l包括包括ALTALT、ASTAST、胆红素、白蛋白胆红素、白蛋白l治疗开始前应测定基线水平治疗开始前应测定
14、基线水平l治疗开始后每月治疗开始后每月1 1次、连续次、连续3 3次次l以后随改善情况延长到每以后随改善情况延长到每3 3个月个月1 1次次治疗过程中的监测和随访（一）治疗过程中的监测和随访（一）拉米夫定临床应用专家共识18病病毒毒学学标标志志l治疗开始前测定治疗开始前测定HBeAgHBeAg和和HBV DNAHBV DNA的基的基线状态或水平；线状态或水平；l治疗开始后每治疗开始后每3 3个月个月1 1次监测次监测HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg、抗抗HBeHBe和和HBV DNAHBV DNA；l尽可能做到在治疗开始后每月尽可能做到在治疗开始后每月1 1次、次、连续连续3 3次定
15、量检测次定量检测HBV DNAHBV DNA。治疗过程中的监测和随访（二）治疗过程中的监测和随访（二）拉米夫定临床应用专家共识19治疗过程中的监测和随访（三）治疗过程中的监测和随访（三）l根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标；激酶、血肌酐等指标；l肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查肝组织检查1 1次；次；l观察临床表现和不良反应；观察临床表现和不良反应；l了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。规用药，告诫患
16、者不能擅自停药。拉米夫定临床应用专家共识20治疗结束后随访治疗结束后随访l无论有否治疗应答，都应对患者定期随访无论有否治疗应答，都应对患者定期随访l停药停药后前后前3 3个月每月个月每月1 1次、以后每次、以后每3-63-6个月个月1 1次次l检测检测ALTALT、ASTAST、HBVHBV血清标志物和血清标志物和HBV DNAHBV DNAl检测以及临床表现和不良反应检测以及临床表现和不良反应l随访至少随访至少6-126-12个月个月如复发，按以下如复发，按以下“停药停药-复发复发-再治疗再治疗”方法处方法处理理拉米夫定临床应用专家共识21疗效影响因素疗效影响因素机体的免疫状态是重要因素之一
17、，机体的免疫状态是重要因素之一，ALTALT水平高水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，治疗期低是反映机体免疫状态的重要指标，治疗期ALTALT水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好REF：1.Chien RN,et al.Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B.Asian Hepatiti
18、s Lanivudine Trial Group.Hepatology.1999;30:770-774 2.Perrilo RP,et al.Predictors of HBsAg seroconversion in chronic hepatitis B patients treated with lamivudine(abstract).Hepatology 1999;30:317A评价基线评价基线ALTALT水平时要排除药物等因素的影响，基水平时要排除药物等因素的影响，基线线ALTALT水平以近水平以近1 1个月内检测的最高水平为准个月内检测的最高水平为准拉米夫定临床应用专家共识22治疗
19、过程中治疗过程中ALT升高的处理升高的处理拉米夫定临床应用专家共识23查找查找ALT升高原因升高原因l有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒l有无合并细菌感染有无合并细菌感染l有无酗酒有无酗酒l有无合并酒精性或非酒精性脂肪肝有无合并酒精性或非酒精性脂肪肝l有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物劣药物l是否按规定服药、有无非正规用药是否按规定服药、有无非正规用药l是否是疾病本身的波动或正处是否是疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期血清转换期l如排除以上原因，疗程如排除以上原因，疗程6个月
20、以上则应注意是否出个月以上则应注意是否出现现YMDD变异变异拉米夫定临床应用专家共识24ALT升高处理（代偿性肝病）升高处理（代偿性肝病）5ULN低于治疗前水平低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，并密切观察病情变化，加强保肝治疗加强保肝治疗 5ULN治疗治疗6个月后，高个月后，高可停用拉米夫定或改用可停用拉米夫定或改用于治疗前水平或持于治疗前水平或持其他有效治疗。其他有效治疗。续不降续不降5ULN 高于治疗前水平或高于治疗前水平或加用其他有效抗病毒治加用其他有效抗病毒治或伴有胆红或伴有胆红持续不降持续不降疗和支持治疗或停用疗和支持治疗或停用素等生化指素等生
21、化指拉米夫定并且密切随访拉米夫定并且密切随访标异常标异常ALT水平水平HBV DNA水平水平处理处理拉米夫定临床应用专家共识25停药停药-复发复发-再治疗再治疗l拉米夫定治疗有效的患者复发后再次治疗仍然拉米夫定治疗有效的患者复发后再次治疗仍然有效有效l建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法疗，也可改用其他有效治疗方法 拉米夫定临床应用专家共识27HBeAg阳性患者停药复发的处理阳性患者停药复发的处理l部分应答的部分应答的HBeAg阳性患者和对于阳性患者和对于HBeAg阴性患者，拉阴性患者，拉米夫定的理想疗程尚未确定米夫定的理
22、想疗程尚未确定lHBeAg阳性患者经阳性患者经1年治疗后年治疗后HBeAg阴转、同时阴转、同时HBV DNA阴转和阴转和ALT复常、未出现抗复常、未出现抗-HBe，如继续治疗如继续治疗6个个月，仍未出现抗月，仍未出现抗-HBe阳转，原则上应继续治疗，但要权阳转，原则上应继续治疗，但要权衡继续治疗病情改善和出现衡继续治疗病情改善和出现YMDD变异的利弊变异的利弊l如果患者由于各种原因要求停药，应告知患者有复发的如果患者由于各种原因要求停药，应告知患者有复发的可能性，并须按要求密切随访，一旦复发应接受再治疗可能性，并须按要求密切随访，一旦复发应接受再治疗拉米夫定临床应用专家共识28HBeAg阴性患
23、者停药复发的处理阴性患者停药复发的处理l对于对于HBeAg阴性的患者，经拉米夫定治疗阴性的患者，经拉米夫定治疗2年后年后HBV DNA阴转和阴转和ALT复常，可继续治疗复常，可继续治疗l如果患者由于各种原因要求停药，应按上述原如果患者由于各种原因要求停药，应按上述原则同样处理则同样处理拉米夫定临床应用专家共识29治疗期间治疗期间YMDD变异株的出现、变异株的出现、临床表现和处理临床表现和处理拉米夫定临床应用专家共识30YMDD变异株的出现、临床表现及处理变异株的出现、临床表现及处理l发生率：常发生在治疗发生率：常发生在治疗6个月以后，个月以后，1年时发生率为年时发生率为14%-32%，并随治疗
24、时间延长逐渐增高，并随治疗时间延长逐渐增高l临床表现：临床表现：HBV DNA水平升高，或伴水平升高，或伴ALT水平轻度升高，但常水平轻度升高，但常低于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获低于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获益益YMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果关系尚不明确引起重视，但其因果关系尚不明确l处理：可参照本共识处理：可参照本共识“治疗过程中治疗过程中ALT升高的处理升高的处理”REF：1.Kobayashi S,et al.Detection of YMDD motif mutations in som
25、e lamivudine-untreated asymptomatic hepatitis B virus carriers.J Hepatol 2001;34:584-586 2.Dienstag JL,et al.Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States.N Eng J Med 1999;341:1256-1263 3.Lai CL,et al.A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B.Asia Hepatiti
26、s Lamivudine Study Group.N Eng J Med 1998;339:61-68 4.Schalm WE,et al.Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection:a randomised trial.Gut 2000;46:562-568 5.Liaw YF,et al.Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepa
27、titis B.Gastroenterology 2000;119:172-180 6.Melegari M,et al.Hepatitis B virus mutants associated with 3TC and famciclovir administration are replication defective.Hepatology 1998;27:628-633 7.Chayama K,et al.Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term lamivudine t
28、herapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy.Hepatology.1998;27:1711-1716拉米夫定临床应用专家共识31YMDD变异株与耐药变异株与耐药l实验证实变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与对拉实验证实变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与对拉米夫定亲和力下降有关，但并不一定等同于临床耐药米夫定亲和力下降有关，但并不一定等同于临床耐药l发生发生YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善可继续改善l某些核苷类似物，如阿德福韦某些核苷类似物，如阿德福韦
29、(Adefovir)、恩替卡韦恩替卡韦(Entacvir)等对等对YMDD变异株有抑制作用变异株有抑制作用l美国美国FDA和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 关于关于YMDD变异的诊断，目前检测方法较多，以国变异的诊断，目前检测方法较多，以国家家SFDA批准的检测方法为准。批准的检测方法为准。拉米夫定临床应用专家共识32拉米夫定在特殊患者中的应用拉米夫定在特殊患者中的应用拉米夫定临床应用专家共识33接受化疗或免疫抑制剂治疗接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎患者（一）的慢性乙型肝炎患者（一）l非活动性慢性乙型肝炎病毒感染者
30、或慢性乙型肝非活动性慢性乙型肝炎病毒感染者或慢性乙型肝炎患者在接受抗肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗后可炎患者在接受抗肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗后可导致乙型肝炎病毒再激活或乙型肝炎复发甚至病导致乙型肝炎病毒再激活或乙型肝炎复发甚至病情加重；情加重；l患者常在接受化疗患者常在接受化疗2-3个疗程后出现个疗程后出现HBV DNA水水平升高，继而出现肝功能异常。平升高，继而出现肝功能异常。拉米夫定临床应用专家共识34接受化疗或免疫抑制剂治疗接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎患者（二）的慢性乙型肝炎患者（二）l拉米夫定对免疫抑制患者乙型肝炎复发具有一定拉米夫定对免疫抑制患者乙型肝炎复发具有一定的预防和治疗作
31、用，并可延长生存期；的预防和治疗作用，并可延长生存期；l较早应用，特别是预防性应用疗效更好；较早应用，特别是预防性应用疗效更好；l非活动性慢性乙型肝炎病毒感染者或慢性乙型肝非活动性慢性乙型肝炎病毒感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化疗或免疫抑制剂治疗出现病毒激炎患者在接受化疗或免疫抑制剂治疗出现病毒激活时应用拉米夫定。活时应用拉米夫定。REF:Li LL,et al.Prophylactic lamivudine prevents hepatitis B reactivation and mortality in patients receiving immunosuppression and c
32、hemotherapy.Hepatology 2000;32(4)Pt 2:1183拉米夫定临床应用专家共识35失代偿性肝硬化的治疗失代偿性肝硬化的治疗l失代偿性肝硬化属肝病晚期，预后差；失代偿性肝硬化属肝病晚期，预后差；l如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞坏死如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病毒复制，和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病毒复制，是一种较为有效的治疗措施；是一种较为有效的治疗措施；l使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期性；使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期性；l在治疗过程中加强定期监测。在治疗过程中加强定期监测。拉米夫定临床应用专家共识36
33、l术前应给予术前应给予1-3个月的拉米夫定治疗；个月的拉米夫定治疗；l术中无肝期和术后应联合使用乙型肝炎免疫球蛋术中无肝期和术后应联合使用乙型肝炎免疫球蛋白白(HBIG)；l术后仍应继续使用拉米夫定；术后仍应继续使用拉米夫定；l理想的疗程有待进一步确定理想的疗程有待进一步确定预防肝移植后乙型肝炎复发预防肝移植后乙型肝炎复发 拉米夫定临床应用专家共识37儿童患者的治疗儿童患者的治疗l治疗经验有限，尚无治疗后长期随访的研究报道；治疗经验有限，尚无治疗后长期随访的研究报道；l疗效与成年人相似；疗效与成年人相似；l美国美国FDA已经批准已经批准l“亚太共识亚太共识”（新版）也提出可用于治疗儿童慢性乙型
34、肝（新版）也提出可用于治疗儿童慢性乙型肝炎炎 拉米夫定溶液尚未被拉米夫定溶液尚未被SFDA批准在国内上市批准在国内上市，对儿童患者治疗目前不宜实行。，对儿童患者治疗目前不宜实行。REF:1.Sokal EM,et al.An international double-blind placebo-controlled trial of lamivudine in 286 children with chronic hepatitis B(CHB).J Hepatol 2001;34(suppl):23A 2.Jonas MM,et al.Clinic trial of lamivudine in
35、 children with chronic hepatitis B.N Eng J Med 2002；346:1706-1713 3.Sokal EM.Drug treatment of pediatric chronic hepatitis B.Paediatr Drugs 2002;4:361-369拉米夫定临床应用专家共识38联合治疗（一）联合治疗（一）l拉米夫定干扰素拉米夫定干扰素l拉米夫定其他核苷类似物拉米夫定其他核苷类似物l拉米夫定胸腺肽拉米夫定胸腺肽11l国外用阿德福韦或恩替卡韦治疗国外用阿德福韦或恩替卡韦治疗YMDDYMDD变异患者变异患者REF:1.Schalm SW,et
36、 al.Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection:a randomised trial.Gut 2000;46:562-568 2.Schiff ER,et al.A placebo controlled study of lamivudine and interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis B who previously failed interferon the
37、rapy(abstr).Hepatology 1998;28:388A 3.Barbaro G,et al.Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B.An Italian multicenter,randomized trial.J Hepatol 2001;35:406-411 4.Leung YK,et al.Treatment of chroni
38、c hepatitis B using thymosin alpha 1 and c combination of two nucleoside analogs,lamivudine and famciclovir Abstr.Hepatology 1998;28:216A 拉米夫定临床应用专家共识39联合治疗（二）联合治疗（二）l联合治疗是值得进一步研究的课题；联合治疗是值得进一步研究的课题；l阿德福韦阿德福韦(Adefovir)和恩替卡韦和恩替卡韦(Entacvir)，正在正在国内进行临床试验，尚未批准上市；国内进行临床试验，尚未批准上市；l应有组织地遵照应有组织地遵照GCP的原则按照循证医学进行的原则按照循证医学进行设计，操作和评估，以作出确切评价。设计，操作和评估，以作出确切评价。拉米夫定临床应用专家共识40
