1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Wallace.TiPS 1999;20:4-6发现发现COX同功酶的过程同功酶的过程 8第一次提出同功酶存在第一次提出同功酶存在 Flower,Vane,Nature 19728证明有同功酶存在证明有同功酶存在 Xie et al.,Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al.,J Biol Chem 1991OBanion et al.,J Biol Chem 19918COX 理论假说理论假说Xie,Robertson,Simmons,Drug Dev Res 1992 Meade,
2、Smith,DeWitt,J Biol Chem 1993Vane,Nature 1994文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。COX-1COX-1和和COX-2COX-2的分类依据：的分类依据：活性位点不同活性位点不同多一个甲基的异亮氨酸COX-2COX-1少一个甲基的缬氨酸文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。PGHSor COX文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NSAID分类分类8特异性特
3、异性COX-1抑制剂：抑制剂：eg.Aspirin8非选择性非选择性NSAID：eg.芬必得，扶他林芬必得，扶他林8选择性选择性COX-2抑制剂：抑制剂：eg.美洛昔康美洛昔康8特异性特异性COX-2抑制剂抑制剂:eg.Celebrex(西乐葆西乐葆),Vioxx(万络万络)特异性这个概念是否真正存在还有待于研究文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NSAID分类分类8特异性特异性COX-1抑制剂：抑制剂：8 定义：临床观察不到定义：临床观察不到COX-2抑制效果的药物抑制效果的药物8 目前，仅有小剂量阿斯匹林列入此类目前，仅有小剂量阿斯匹林列入此类8非
4、选择性非选择性NSAID：8 定义：在生物或临床指标中都不能显示对定义：在生物或临床指标中都不能显示对COX-1和和COX-2抑制程度的差异抑制程度的差异8 传统传统NSAID，如双氯芬酸，布洛芬等如双氯芬酸，布洛芬等Source:The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-2302文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NSAID分类分类8选择性选择性COX-2抑制剂：抑制剂：8 定义：在抗炎镇痛浓度抑制定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制不抑制COX-1，然而在高浓度时也可能抑制然而在高浓度时也可能抑制
5、COX-18 此类药物通常有此类药物通常有2-100倍的倍的COX-2选择性选择性8 此类药物必须有临床指标支持，如美洛昔康；若此类药物必须有临床指标支持，如美洛昔康；若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性仅有实验室指标，则依然被列为非选择性NSAID，如尼美舒利等。如尼美舒利等。Source:The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-2302文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NSAID分类分类8特异性特异性COX-2抑制剂：抑制剂：8 定义：在最大治疗剂量下仍未见抑制定义：在最大治疗剂量下仍未见抑制CO
6、X-1的临的临床表现床表现8 通常此类药物试管内对重组酶通常此类药物试管内对重组酶COX-2的抑制超过的抑制超过对对COX-1的抑制的抑制100倍以上倍以上Source:The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-2302文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血栓素血栓素 A2 前列环素前列环素 前列腺素前列腺素 E2(血小板血小板)(胃肠粘膜胃肠粘膜)(肾肾)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。COX-1选择性选择性 非选择性非选择性 COX-2选择性选择性ASA/S
7、A 低剂量低剂量ASAASA,SAAPHS(ASA类似物类似物)羧酸类羧酸类 indoprofen 消炎痛消炎痛 analogues(profens,fenacs.)萘普生萘普生of 布洛芬布洛芬ind,flu,dic 氟洛芬氟洛芬双氯芬酸双氯芬酸烯醇酸类烯醇酸类 炎痛喜康炎痛喜康美洛昔康美洛昔康(昔康类昔康类)lornoxicam磺基苯胺类磺基苯胺类尼美舒利尼美舒利(sulides)flosulide昔布类昔布类 SC-560 tiflamizole塞来昔布塞来昔布(Diarylheterocycl)(塞来昔布的异构体塞来昔布的异构体)罗非昔布罗非昔布valdecoxibetoricoxib
8、van Ryn et al.Curr Med Chem 7,1145-1161(2000)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。COX-2:从实验室到临床实践从实验室到临床实践199019921994199619982000发现发现COX-2异构体异构体完善完善COX-2 理论理论美洛昔康美洛昔康上市上市 塞来昔布，塞来昔布，罗非昔布罗非昔布上市上市1971Sir John Vane发现发现COX理论理论文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Vane,Botting.IJCP 2000;54:7-9NSAID的未来
9、的未来:选择性选择性 COX-2抑制剂抑制剂选择性选择性COX-2抑制剂在治疗中具有明显的优抑制剂在治疗中具有明显的优势。大量的临床资料显示美洛昔康具有很好的耐势。大量的临床资料显示美洛昔康具有很好的耐受性，并且保持了原有受性，并且保持了原有NSAID的抗炎镇痛疗效。的抗炎镇痛疗效。其他的临床资料显示新的选择性其他的临床资料显示新的选择性COX-2抑制抑制剂在减少毒性方面不容置疑。剂在减少毒性方面不容置疑。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。如何确认与评价选择性如何确认与评价选择性COX-2抑制抑制剂？剂？文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有
10、不当之处，请联系网站或本人删除。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Vane,Botting.IJCP 2000;54:7-9应用最初的重组酶方法来测试药物COX-2选择性的结果都很好。然而，应用人全血细胞分析法测试，塞来昔布与美洛昔康 相似，对COX-2的抑制程度是对COX-1的抑制程度的10倍。而罗非昔布的比例为40倍。NSAID治疗的希望：治疗的希望：选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Pairet et al.1998 in:Clinical Significance
11、and Potential of Selective COX-2-Inhibitors,Vane&Botting(ed.)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Churchill et al.Inflammopharmacol 1996;4:125-135试管内，人重组酶系统测试试管内，人重组酶系统测试各种各种NSAID对对COX-1和和COX-2的抑制呈剂量依赖型曲线的抑制呈剂量依赖型曲线文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。美洛昔康美洛昔康塞来昔布双氯芬酸炎痛喜康炎痛喜康萘普生Warner et al.PNAS
12、 1999;96:7563-756840种种NSAIDs在人全血细胞分析法中，治疗浓度在人全血细胞分析法中，治疗浓度（IC80）时，对时，对COX-1抑制程度的研究提示抑制程度的研究提示 治疗浓度时，莫比可治疗浓度时，莫比可选择性抑制选择性抑制 COX-2文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。nnnnnnwwww-1001020304050607080901000.010.111020nCOX-1(TXB2)wCOX-2(PGE2)血药浓度血药浓度(g/mL)%抑制率抑制率 SEPairet,van Ryn.Inflamm Res 1998;47(sup
13、pl.2):S93-S101文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。选择性的COX-2抑制剂给治疗带来新的希望。尽管它们在抗炎效果上与传统的NSAID相似，但是，大量的临床资料清楚地显示美洛昔康提高了耐受性，虽然它在过剂量下还是会抑制COX-1。NSAID治疗的希望：治疗的希望：选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂Vane,Botting.IJCP 2000;54:7-9文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ED50 胃溃疡胃溃疡ID50 抗炎抗炎安全系数安全系数1.0202.21.40.1110100美洛昔康美洛昔康
14、 双氯芬酸双氯芬酸 炎痛喜康炎痛喜康萘普生萘普生 氟洛芬氟洛芬0.3Engelhardt et al.Inflamm Res 1995;44:423-33文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。罗非昔布 1 12.5 mg 25 mg QD 塞来昔布 2 100 mg 400 mg QD0102030405060708090100Mean%TXB2 inhibition vs.baseline 美洛昔康 3 7.5 mg 15 mg QD 1Schwartz et al.Annals Rheum Dis,Abstr.857,page 206,EULAR 1
15、999 2Mc Adam et al.PNAS 1999;96:272-2773Panara et al.J Pharm Exp Ther 1999;290:276-280文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。体内，体内，选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂不抑制血小板聚集不抑制血小板聚集 1Stichtenoth et al.J Invest Med;1997;45:44-49 2de Meijer et al.Clin Pharm&Ther 1999;66:425-4303Tyutyulkova et al.Meth Find Experim Clin
16、 Pharmacol 1984;6:21-254Schwartz et al.Annals Rheum Dis,EULAR 1999,206 5 Mc Adam et al,PNAS 1999;96:272-2770102030405060708090100*p0.001 与基线比较 ns=与基线无显著差异%change from baseline*nsBaseline罗非昔布罗非昔布 12.5 25mg 美洛昔康美洛昔康 7.51 15 mg2 塞来昔布塞来昔布 100 400mg 双氯芬酸双氯芬酸 75 mg 吲哚美辛吲哚美辛75 mg文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处
17、，请联系网站或本人删除。选择性选择性COX-2 抑制剂抑制剂不影响出血时间不影响出血时间 -100102030405060708090100*p0.01 与基线比较 ns=与基线无显著差异%change from baseline*1Schwartz et al.Annals Rheum Dis,EULAR 1999,206 2Leese et al.J Clin Pharm 2000;40:124-132 ns*Baseline罗非昔布罗非昔布12.5 25mg美洛昔康美洛昔康15 mg塞来昔布塞来昔布600 BID布洛芬布洛芬2400mg萘普生萘普生1100mg文档仅供参考，不能作为科学依
18、据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。美洛昔康的胃肠道安全性高美洛昔康的胃肠道安全性高 OA患者的一项随机、双盲试验患者的一项随机、双盲试验0%5%10%15%20%25%30%0102030405060708090%发生GI副作用的病人*p0.001 与 美洛昔康 7.5 mg and 15 mg比较服药天数*双氯芬酸 100 mg美洛昔康 7.5 mg 美洛昔康 15 mg 安慰剂Degner et al.,Inflammopharmacology,2001 in press美洛昔康 n=11176对照药 n=5690文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联
19、系网站或本人删除。荟萃分析结论：荟萃分析结论：选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂GI POB的危险性小的危险性小Singh et al,Arthritis Rheum 2000;43:S1320 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.21-30 days30-91days91-182days182-365daysMeloxicam 7.5 mg(n=9636)Meloxicam 15 mg(n=2785)Diclofenac 100 mg(n=5110)Piroxicam 20 mg(n=5071)Kaplan-Meier estimates for cumulat
20、ive risk of POBs(%)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。美洛昔康美洛昔康 7.5 mg 病人数病人数 Events Risk(%)*95%CI 1-30 9636 20.02 0.00-0.05 30-91 511 1 0.05 0.00-0.13美洛昔康美洛昔康 15 mg 1-30 2785 30.12 0.00-0.25 30-91 1683 5 0.40 0.12-0.69 91-182 1090 10.50 0.16-0.83 182-365 642 0 0.50双氯芬酸双氯芬酸 1-30 5110 70.14 0.04-0
21、.24 30-91 493 2 0.55 0.00-1.13炎痛喜康炎痛喜康 1-30 5071 10 0.20 0.07-0.32 30-91 532 6 1.11 0.35-1.86 *Kaplan-Meier estimates for cumulative risk of POBs(%)Singh et al,Arthritis Rheum 2000;43:S132荟萃分析结论：荟萃分析结论：选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂GI POB的危险性小的危险性小文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂严重胃肠道不良反应
22、少严重胃肠道不良反应少 美洛昔康的临床结果美洛昔康的临床结果观察观察 4周周 美洛昔康美洛昔康 对照药对照药N=93231,86562 7.5 mg n=46881 and 43362 PUB（伴随伴随 ASA治疗）治疗）00.45%双氯芬酸双氯芬酸 100mg1 0 0.44%炎痛喜康炎痛喜康 20mg2 PUB（无无 ASA伴随治疗）伴随治疗）0.11%0.13%双氯芬酸双氯芬酸 100mg1 0.17%0.36%炎痛喜康炎痛喜康 20mg2 穿孔穿孔/出血出血04 双氯芬酸双氯芬酸 100mg1 0 4 炎痛喜康炎痛喜康 20mg21 Hawkey et al.Br J Rheumato
23、l 1998;37;937-945 2 Dequeker et al.Br J Rheumatol 1998;37;946-951 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。观察观察 4周周 美洛昔康美洛昔康 对照药对照药N=93231,86562 7.5 mg n=46881 and 43362 GIAEs（伴随伴随 ASA治疗）治疗）15%23%双氯芬酸双氯芬酸 100mg1,3 13%20%炎痛喜康炎痛喜康 20mg2,3 GIAEs（无无 ASA伴随治疗）伴随治疗）13%19%双氯芬酸双氯芬酸 100mg1,3 10%15%炎痛喜康炎痛喜康 20mg
24、2,3 MI 0.06%0.11%双氯芬酸双氯芬酸 100mg1 MI 0.12%0.07%炎痛喜康炎痛喜康 20mg21 Hawkey et al.Br J Rheumatol 1998;37;937-945 2 Dequeker et al.Br J Rheumatol 1998;37;946-9513 Degner,Richardson.Inflammopharmacology 2001;in press 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂胃肠道不良反应少胃肠道不良反应少 美洛昔康的临床结果美洛昔康的临床结果文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。选
25、择性选择性COX-2抑制剂抑制剂严重胃肠道不良反应少严重胃肠道不良反应少 塞来昔布的临床结果塞来昔布的临床结果 病人数病人数6个月试验个月试验 塞来昔布塞来昔布 双氯芬酸双氯芬酸 75 BID+7968 12个月试验个月试验400 mg BID 布洛芬布洛芬 800 TID POB（所有病人）所有病人）0.76%1.45%POB（伴随伴随 ASA治疗）治疗）2.01%2.12%POB（无无ASA伴随治疗）伴随治疗）0.44%1.27%Silverstein et al.JAMA 2000;284;1247-1255文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。0
26、100200300400天数0.000 0.0020.0040.0060.008 0.010Kaplan-Meier Estimator for CSUGIE(POB)Incidence塞来昔布双氯芬酸布洛芬Silverstein et al.JAMA 2000;284;1247-1255FDA Hearing 07.02.2001塞来昔布双氯芬酸布洛芬12个月(N=7968)试验中前6 个月数据(n=4573,57%)CLASS 试验试验塞来昔布塞来昔布 在在KM曲线上的主要结果曲线上的主要结果文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。0100200300
27、400天数0.000 0.0020.0040.0060.008 0.010Kaplan-Meier Estimator for CSUGIE Incidence塞来昔布双氯芬酸布洛芬Silverstein et al.JAMA 2000;284;1247-1255FDA Hearing 7.2.2001CLASS 试验试验塞来昔布塞来昔布 6个月时个月时POB发生率低于布洛芬和双氯芬酸，发生率低于布洛芬和双氯芬酸，但但12个月的数据未显示这样的优越性个月的数据未显示这样的优越性12个月试验完整数据（P值未报道）POB发生率文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人
28、删除。12个月发生率个月发生率 塞来昔布塞来昔布 双氯芬酸双氯芬酸布洛芬布洛芬 病人数病人数POB 400 mg BID 75 mg BID 800 mg TID 7968 1,2 n=3987 n=1996 n=1985所有病人所有病人 17 1011(0.43%)(0.50%)(0.55%)伴随伴随 ASA治疗治疗9/882 6/445 1/383*(1.02%)(1.35%)(0.26%)无无ASA伴随治疗伴随治疗8/3105 4/1551 10/1602*(0.26%)(0.26%)(0.62%)*p0.05 vs.塞来昔布塞来昔布*p not reported 1 Silverste
29、in et al.JAMA 2000;284;1247-12552 FDA Hearing 7.2.2001选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 塞来昔布塞来昔布PUB发生率发生率低于布洛芬，但和双氯芬酸没有区低于布洛芬，但和双氯芬酸没有区别别文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。12 个月发生率个月发生率 塞来昔布塞来昔布 双氯芬酸双氯芬酸 布洛芬布洛芬病人数病人数PUB 400 mg BID 75 mg BID 800 mg TID 79681,2 n=3987 n=1996 n=1985 所有病人所有病人 43/3987 26/199636/1985
30、(1.05%)(1.30%)(1.76%)*PUB22/882 16/445 8/412*（伴随伴随 ASA治疗）治疗）(2.61%)(3.82%)(2.18%)PUB21/3105 10/1551 28/1573*（无无ASA伴随治疗）伴随治疗）(0.68%)(0.64%)(1.72%)*p0.05 vs.塞来昔布塞来昔布*p not reported 1 Silverstein et al.JAMA 2000;284;1247-12552 FDA Hearing 7.2.2001选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 塞来昔布塞来昔布PUB发生率发生率低于布洛芬，但和双氯芬酸没有区低于布洛芬，
31、但和双氯芬酸没有区别别文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。病人病人RA 病人病人罗非昔布罗非昔布 萘普生萘普生 80761,2 排除排除ASA应用的病人应用的病人50 mg QD500 mg BID n=4047n=4029死亡死亡 22(0.5%)15(0.4%)严重副作用严重副作用378(9.3%)315(7.8%)严重心血管副作用严重心血管副作用 101(2.5%)46(1.1%)M I(rate/PY)20 (0.74%)4(0.15%)严重的严重的GI 48(1.2%)97(2.4%)POB(rate/PY)16(0.59%)37(1.37%
32、)p0.001PUB(rate/PY)56(2.08%)121(4.49%)p1年的临床试验年的临床试验有关选择性有关选择性NSAIDs在在PUBs上的问题上的问题NSAIDs 的临床的临床 持续时间持续时间年龄年龄例数例数PUBs 病例数及病例数及%美洛昔康美洛昔康 15mgHuskisson,1996 18 个月个月5635730.84%美洛昔康美洛昔康 15mgGromnica,1998 24 个月个月 6013410.75%罗非昔布罗非昔布 12.5mgCannon,200012 个月个月 6325920.77%罗非昔布罗非昔布 25mgCannon,200012 个月个月632572
33、0.78%双氯芬酸双氯芬酸 150mgCannon,200012 个月个月 6326831.1%炎痛喜康炎痛喜康 20mgDougados,199812 个月个月4410843.7%文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。近期近期1年的临床试验年的临床试验有关选择性有关选择性NSAIDs在在PUBs上的问题上的问题美洛昔康的临床美洛昔康的临床 持续时间持续时间 年龄年龄 Pts PUBs 病例数及病例数及%PUBs 美洛昔康美洛昔康 15mg Dougados,1998 12 个月个月 44 120 1 0.83%美洛昔康美洛昔康 15mg Huskiss
34、on,1996 18 个月个月 56 357 3 0.84%美洛昔康美洛昔康 15mg Gromnica,1998 24 个月个月 60 134 1 0.75%美洛昔康美洛昔康 15mg Hosie,1998 24 个月个月 64 490 5 1.0%Pooled 1101 10 0.91%其它其它 NSAIDs 的临床的临床罗非昔布罗非昔布 12.5mg Cannon,200012 个月个月 63 2592 0.77%罗非昔布罗非昔布 25mg Cannon,200012 个月个月63 2572 0.78%双氯芬酸双氯芬酸 150mg Cannon,200012 个月个月 63 2683 1
35、.1%炎痛喜康炎痛喜康 20mg Dougados,1998 12 个月个月44 1084 3.7%文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。选择性选择性COX-2抑制剂的抑制剂的GI副作用总结副作用总结 美洛昔康美洛昔康 1罗非昔布罗非昔布2 塞来昔布塞来昔布 3适应症适应症OA,RA,ASOAOA,RA上市时间上市时间9/19966/199910/1999 国家国家英国英国英国英国澳大利亚澳大利亚报告时间跨度报告时间跨度21 个月个月13个月个月6个月个月处方量处方量超过超过100万万超过超过55万万未报导未报导副作用报告数量副作用报告数量7731120
36、919GI ADR的例数的例数317554普遍提及普遍提及 GI PUB 的例数的例数 576859 高危病人优先选择高危病人优先选择是是是是建议建议 1MCA/CSM.Current Problems in Pharmacovigilance 1998;22:52MCA/CSM.Current Problems in Pharmacovigilance 2000;26:133Australian Adverse Drug Reactions Bulletin 2000;19:6文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。8表观分布容积表观分布容积429 L(
37、Vss/f)*表观分布容积表观分布容积10-15 L(Vss)表观分布容积表观分布容积100 L(Vss)代谢代谢:肝脏，肝脏，P450 2C9 是重要代谢途径是重要代谢途径代谢代谢:肝脏，肝脏，P450 2C9 and 3A4代谢代谢:肝脏，肝脏，不依赖不依赖P450未报道未报道*生物利用度生物利用度89%生物利用度生物利用度93%代表结合率代表结合率97%代表结合率代表结合率99%代表结合率代表结合率 85%半衰期半衰期:11 小时小时半衰期半衰期:20小时小时半衰期半衰期:17 小时小时塞来昔布2美洛昔康2罗非昔布1*No studies on absolute bioavailabil
38、ity reported1Summary Product Characteristics,UK2US Product Information文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Mass Balance and Distribution of Selective COX-2 Inhibitors%radioactivity Volume Metabolism recovered of distribution Rofecoxib1,2 65%100 L without P450,partly reversibleMeloxicam1 89%10-15 L
39、 P450,2C9,3A4 Celecoxib1 87%429 L(Vss/f)P450,2C91US Product information 2Summary Product Characteristics,UK文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。“药物引起的严重药物引起的严重GI并发症在临床表并发症在临床表现与胃镜研究的发现并不一致。现与胃镜研究的发现并不一致。”FDA的论点的论点Celecoxib US product information,1999Rofecoxib US product information,1999文档仅供参考，不能作为
40、科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Simon et al.JAMA 1999;282:1921-1928 胃镜发现和胃镜发现和GI副作用副作用不一致不一致萘普生 500 mg BIDn=225051015202530354%26%*安慰剂n=2316%4%25%31%28%19%萘普生 500 mg BIDn=225 塞来昔布塞来昔布 200 400 mgn=235 n=218安慰剂n=231 塞来昔布塞来昔布200 400 mgn=235 n=218*p0.001 与安慰剂和塞来昔布比较%病人 胃镜下溃疡 胃肠道不良反应 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不
41、当之处，请联系网站或本人删除。COX-2的抑制比例是否越高越好？的抑制比例是否越高越好？比例高是否真正安全？比例高是否真正安全？文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Degner et al.,William Harvey Research Press,20010 02 24 46 68 81010安慰剂美洛昔康7.5mg美洛昔康15mg美洛昔康22.5mg双氯芬酸100mg炎痛喜康20mg每一个病人年血栓副作用的发生率(%)来自于59个临床试验的32539例 病人 有关选择性有关选择性COX-2抑制剂抑制剂 美洛昔康的临床结果美洛昔康的临床结果血栓副作
42、用的荟萃分析血栓副作用的荟萃分析安慰剂美洛昔康7.5mg15mg22.5mg双氯芬酸炎痛喜康文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。观察观察 4周周 美洛昔康美洛昔康 对照药对照药N=93231,86562 7.5 mg n=46881 and 43362 GIAEs（伴随伴随 ASA治疗）治疗）15%23%双氯芬酸双氯芬酸 100mg1,3 13%20%炎痛喜康炎痛喜康 20mg2,3 GIAEs（无无 ASA伴随治疗）伴随治疗）13%19%双氯芬酸双氯芬酸 100mg1,3 10%15%炎痛喜康炎痛喜康 20mg2,3 MI 0.06%0.11%双氯芬
43、酸双氯芬酸 100mg1 MI 0.12%0.07%炎痛喜康炎痛喜康 20mg21 Hawkey et al.Br J Rheumatol 1998;37;937-945 2 Dequeker et al.Br J Rheumatol 1998;37;946-9513 Degner,Richardson.Inflammopharmacology 2001;in press 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂心血管不良反应少心血管不良反应少 美洛昔康的临床结果美洛昔康的临床结果文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。塞来昔布塞来昔布 双氯芬酸双氯芬酸 布洛芬
44、布洛芬 病人数病人数 400 mg BID 75 mg BID 800 mg TID 79681,2 n=3987 n=1996 n=1985房性心率失常房性心率失常 所有病人所有病人 14(3.51%)2(1%)4(2.01%)伴随伴随 ASA治疗治疗 7(1.76%)1(0.5%)4(2.01%)无无 ASA伴随治疗伴随治疗 6(1.75%)1(0.5%)0心绞痛副作用心绞痛副作用 所有病人所有病人 30(7.52%)14(7.01%)10(5.03%)伴随伴随 ASA治疗治疗 20(5.02%)11(5.51%)8(4.03%)无无 ASA伴随治疗伴随治疗 10(2.5%)3(1.5%)
45、2(1%)M I SAEs所有病人所有病人 19(4.77%)4(2%)9(4.53%)伴随伴随 ASA治疗治疗 13(3.26%)2(1%)7(3.52%)无无 ASA伴随治疗伴随治疗 6(1.51%)2(1%)2(1.01%)1 Silverstein et al.JAMA 2000;284;1247-12552 FDA Hearing 7.2.2001高度选择性高度选择性COX-2抑制剂抑制剂 的的心血管副作用心血管副作用塞来昔布的临床结果塞来昔布的临床结果文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。高度选择性高度选择性COX-2抑制剂抑制剂 的的心血管
46、副作用心血管副作用罗非昔布的临床结果罗非昔布的临床结果050100150200250300350400Rofecoxib 50 mg(n=4047)Naproxen 1000 mg(n=4029)POBPOBMIMIGI SAEGI SAECV SAECV SAESAE totalSAE total1 FDA Hearing 8.2.20012 Bombardier et al.NEJM 2000;343;1520-1528 病人数16204837810137497315464.94%0.99%2.5%1.14%文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。高度
47、选择性高度选择性COX-2抑制剂抑制剂 的的心血管副作用心血管副作用 罗非昔布的临床结果罗非昔布的临床结果评判严重的心血管血栓副作用发生率评判严重的心血管血栓副作用发生率(每病人年的发生率每病人年的发生率)病人数病人数 罗非昔布罗非昔布 萘普生萘普生 80761,2 50 mg QD 500 mg BID ASA 应用被排除应用被排除 n=4047 n=4029所有病人所有病人 45(1.67%)19(0.70%)*有潜在低剂量有潜在低剂量ASA需要需要 15(14.3%)3(2.94%)*无低剂量无低剂量ASA需要需要30(1.16%)16(0.62%)*p0.05*p0.011 FDA H
48、earing 8.2.20012 Bombardier et al.NEJM 2000;343;1520-1528 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。与与NSAID直接相关的副作用直接相关的副作用(每病人年的发生率每病人年的发生率)病人数病人数 罗非昔布罗非昔布 萘普生萘普生 80761,2 50 mg QD 500 mg BID ASA应用被排除应用被排除 n=4047 n=4029心衰副作用心衰副作用 19(0.70%)9(0.33%)p=0.065因水肿副作用停药因水肿副作用停药 25(0.93%)13(0.48%)p=0.057因高血压副作用
49、停药因高血压副作用停药28(1.04%)6(0.22%)p0.001因肝脏副作用停药因肝脏副作用停药10(0.37%)3(0.1%)p=0.067 1 FDA Hearing 8.2.20012 Bombardier et al.NEJM 2000;343;1520-1528 高度选择性高度选择性COX-2抑制剂抑制剂 的的心血管副作用心血管副作用 罗非昔布的临床结果罗非昔布的临床结果文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Study 102(”ADVANTAGE”)是一个12周,随机,双盲比较 罗非昔布 25 mg/天和 萘普生 1000 mg/天用于O
50、A病人的试验，允许伴随低剂量ASA治疗（81-325 mg/天），总数为5500人。罗非昔布和萘普生治疗组中伴随ASA治疗的病人分别占12.1%和12.8%。OA 病人病人 罗非昔布罗非昔布 萘普生萘普生 病人数病人数允许允许ASA伴随治疗伴随治疗 25 mg QD 500 mg BID 5500 临床上消化道副作用临床上消化道副作用612严重的严重的CV副作用副作用(MI)6(3ASA,3 无无ASA)1(无无ASA)很少病人发生GI副反应和治疗时间较短使我们无法作统计学上的比较，但是罗非昔布胃肠道副作用较少的趋势是存在的。同时，在一项12周的临床试验中，罗非昔布25mg组中过多的心梗发生率
