1、实习三实习三 临床试验设计临床试验设计目的要求目的要求1.掌握流行病学实验性研究的概念掌握流行病学实验性研究的概念2.学习临床试验设计的方法和结论评价学习临床试验设计的方法和结论评价课堂回顾课堂回顾实验流行病学实验流行病学 实验流行病学的概念实验流行病学的概念 实验流行病学的基本特征实验流行病学的基本特征 研究方法的分类研究方法的分类临床试验临床试验 临床试验的概念临床试验的概念 临床试验的设计类型临床试验的设计类型 临床试验设计的特点临床试验设计的特点RCT的设计要点的设计要点 流行病学实验研究流行病学实验研究（experimental epidemiology）将来自同一总体的研究人群将来
2、自同一总体的研究人群随机随机分分为实验组和对照组，研究者为实验组和对照组，研究者对实验组人对实验组人群施加某种干预措施后群施加某种干预措施后，随访并比较两，随访并比较两组人群的发病组人群的发病(死亡死亡)情况或健康状况有情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。效果的一种前瞻性、实验性研究方法。实验流行病学的基本特征实验流行病学的基本特征 属前瞻性研究属前瞻性研究 要施加干预措施要施加干预措施 必须有平行对照必须有平行对照 随机分组随机分组研究方法的分类研究方法的分类根据根据研究场所研究场所现场试验现场试验（个体试验）
3、（个体试验）社区试验社区试验临床试验临床试验按是否按是否随机、对照随机、对照 真实验真实验 类实验类实验 临床试验 是运用随机分配的原则将试验对象分为实验组是运用随机分配的原则将试验对象分为实验组和对照组和对照组,给予前者某种治疗措施，不给后者该措施给予前者某种治疗措施，不给后者该措施或给予安慰剂，经过一段时间同等地观察后评价该或给予安慰剂，经过一段时间同等地观察后评价该措施产生的效应，其目的是评价临床治疗和预防措措施产生的效应，其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究。施的效果和进行病因研究。通常应用最广泛的是临床随机对照试验临床随机对照试验（randomized controll
4、ed trial/randomized clinical trial，RCT）。）。临床试验的类型临床试验的类型随机对照临床试验（随机对照临床试验（RCTRCT）同期非随机对照临床试验同期非随机对照临床试验历史对照临床试验历史对照临床试验自身对照试验自身对照试验交叉设计对照交叉设计对照临床试验的特点临床试验的特点以病人作为研究对象以病人作为研究对象 研究多在医院进行研究多在医院进行 临床试验多称为治疗性试验临床试验多称为治疗性试验(相对性）相对性）临床试验的研究对象应尽可能一致临床试验的研究对象应尽可能一致 应尽可能用盲法随机分配治疗措施应尽可能用盲法随机分配治疗措施 对分配的治疗不依从，都应
5、当测量其程对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因度与原因 如果对于所研究的疾病没有接受的疗法，如果对于所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较。可以应用安慰剂作为比较。临床试验设计（评价）临床试验设计（评价）4个要点个要点合格人群（合格人群（eligible patients）研究对象的样本含量研究对象的样本含量 设立同期对照设立同期对照 （the need for concurrent controls）应用盲法应用盲法（blindness）合格人群（合格人群（eligible patients）明确诊断标准、纳入标准、排除标准 由于试验中的高度选择性，所以结果外推到一般临床场
6、合时，需要特别小心。需进行知情同意(Informed Consent)提高依从性的措施对于健康受试对象，精简每个受试对象的研究因素。依从性评价方法：测血药浓度、数剩余药片数、问卷调查等估计样本含量的决定因素（1）治疗/干预措施实施前后的变化（2）显著性水平（3）检验效能（4）双侧检验比单侧检验需要的样本含量大 设立同期对照设立同期对照组的目的：确定两组对新疗法是否存在差异 消除非处理因素对结果的影响 确定治疗的毒副反应的可靠方法 类型随机化分组的方法完全随机化（complete randomization）区组随机化（block randomization）分层随机化（stratified r
7、andomization）整群随机化（cluster randomization)应用盲法（应用盲法（blindness)实验研究中避免偏倚的方法 临床实验基本原则随机随机对照对照（空白对照、安慰剂对照、标准疗法对照、不同给药剂量等相互对照盲法盲法多中心符合伦理道德客观（盲法避免研究者和研究对象的主观 因素对研究效应的影响）安慰剂精制冠心片甲组甲组乙组乙组洗脱期洗脱期交叉设计交叉设计时间方向时间方向乙组乙组甲组甲组检验2 读作 chi 2：卡方2检验(chi-square test)是现代统计学的创始人 Karl Pearson（1857-1936）于1900年提出的一种具有广泛用途的统计方法
8、。iiiTTA22)(这节课只讲 四格表资料的检验2例 1-1 某医院欲比较异梨醇口服液(试验组)和 氢氯噻泰+地塞米松(对照组)降低颅内压的疗效。将200例颅内压增高症患者随机分为2组，结果见表1-1。问两组降低颅内压的总体有效率有无差别？表1-1 两组降低颅内压有效率的比较87.0020026174合计78.139621(12.48)75(83.52)对照组95.201045(13.52)99(90.48)试验组有效率（）合计无效有效组别 ，T11=104174/200=90.48,T12=104-90.48=13.52T21=174-90.48=83.52,T22=26-13.52=12
9、.48以 查 界值表得P0.005。按 水准，拒绝H0，接受H1，可以认为两组降低颅内压的总体有效率不等，即可认为异梨醇口服液降低颅内压的有效率高于氢氯噻泰+地塞米松的有效率。012:H112:H0.0522222(9990.48)(5 13.52)(7583.52)(21 12.48)12.8690.4813.5283.5212.48(21)(21)1120.0522()1ATT按公式（7-1）：，行数-1列数11(73):RCRCn nTTn按公式计算四格表资料专用公式：dbcadcbanbcad222检验的条件：n 40 且所有T 5 2校正的条件：n40 但有lT5 当n和T过小，如T
10、1或n40时因近似程度太差，不宜用2检验，而应改用确切概率法。四格表资料2检验的应用条件四格表资料四格表资料 2检验的校正公式检验的校正公式TTAC22)5.0()()()()2/(22dbcadcbanncbdaC例 7-2 某医师欲比较胞磷胆碱与神经节甘酯治疗脑血管疾病的疗效，将78例脑血管疾病患者随机分为两组，结果见表7-2。问两种药物治疗脑血管疾病的有效率是否相等？表7-2 两种药物治疗脑血管疾病有效率的比较02,05.010.005.0,1HP不拒绝水准。按界值表得查82.05781464合计69.23268(4.67)18对照组88.4652646试验组有效率（）合计无效有效组别0
11、12:,H即两种药物治疗脑血管疾病的有效率相等112:,H即两种药物治疗脑血管疾病的有效率不等=0.05不等。疗脑血管疾病的有效率还不能认为两种药物治24.675,(76)因需用公式计算校正值:22(46 86 1878/2)783.1452 26 64 14c 行列表资料2检验的注意事项1、理论频数不应过小。2、当统计推断拒绝H0时，要注意其含义。3、对于有序分类的行列表，不宜用卡方检验。医学研究中的等级资料疗 效：痊愈、显效、有效、无效、恶化化验结果：、+、+体格发育：下等、中下、中等、中上、上等心功能分级：I、II、III文化程度：小学、中学、大学、研究生营养水平：差、一般、好注意：多个
12、样本比较的计数资料有时也可用 RXC表2检验，但在2检验中，各反应变量级别的次序可任意排列，所得2值相同，因而判断结果相同。当各级别有强弱之分，不能任意颠倒，只能从强到弱或从弱到强时，秩和检验考虑了等级所提供的信息，更适合于单向有序资料集中位置的比较 秩和检验（rank test）非参数检验的方法很多，秩和检验是较常用的，检验效率较高的一种。其基本原理是编秩求和编秩求和。秩次与秩和 秩次(rank)，秩统计量 是指全部观察值按某种顺序排列的位序；秩和(rank sum)同组秩次之和。X 110 117 119 122 127 133 135 141 Y 120 127 132 140 143
13、162 177 181 秩次 1 2 3 4 5 6.5 6.5 8 9 10 11 12 13 14 15 16 秩和TX：48.5 秩和Ty：87.5 秩和 A组：组：、+、+、+、+秩和：秩和：1 2 4.5 4.5 4.5 8.5 TA25 B组：组：+、+、+、+、+、+秩和：秩和：4.5 8.5 8.5 8.5 11.5 11.5 TB53 TA+TB=N(N+1)/2=78秩次：在一定程度上反映了等级的高低；秩次：在一定程度上反映了等级的高低；秩和：秩和：在一定程度上反映了等级的分布位置。在一定程度上反映了等级的分布位置。对等级的分析，转化为对秩次的分析。秩和检验就是对等级的分析
14、，转化为对秩次的分析。秩和检验就是通过秩次的排列求出秩和，进行假设检验。通过秩次的排列求出秩和，进行假设检验。秩和检验的形式：根据已知资料类型分为：1、配对资料符号秩和检验（wilcoxon signed-rank test）2、成组设计两样本比较（Wilcoxon Mann-Whitney test）3、成组设计多个样本比较（Kruskal-Wallis H test）4、随机区组设计多个样本比较的Friedman M检验 两个独立样本比较的Wilcoxon秩和检验适用情况：完全随机设计两组计量资料比较当不满足t检验条件时或两组等级资料比较检验目的：检验两总体中位数（分布）是否相同例 2-3
15、 对10例肺癌病人和12例矽肺0期工人用X线片测量肺门横径右侧距RD值(cm)，结果见表2-5。问肺癌病人的RD值是否高于矽肺0期工人的RD值？本例两样本资料经方差齐性检验,推断得两总体方差不等(P0.01),现用Wilcoxon秩和检验。H0：肺癌病人和矽肺0期工人的RD值总体分布位置相同H1：肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值以样本例数小者为n1，其秩和（T1）为T=141.5本例n1=10，n2-n1=2，T=141.5，查附表10，得单侧0.025P10或n2-n1 10时)(1(12)1(2/)1(33211NNttNnnNnTujj21nnN例 8-4 39名吸烟工人和40名
16、不吸烟工人的碳氧血红蛋白HbCO(%)含量见表8-6。问吸烟工人的HbCO(%)含量是否高于不吸烟工人的HbCO(%)含量?H0：吸烟工人和不吸烟工人的HbCO含量总体分布位置相同H1：吸烟工人的HbCO含量高于不吸烟工人的HbCO含量求T值，计算u值、先确定各等级的合计人数、秩范围和平均秩，再计算两样本各等级的秩和，见(7)栏和(8栏);本例T=1917;用公式(8-2)计算u值,n1=39，n2=40，N=39+40=79，=0.05522304414142727313133333333）（）（）（）（）（）（jjtt7023.379795223011217940392/179391917
17、3）（）（）（u13123(1)/2:()(1)/2(1)12jjTn Nuttn n NNN按有查附表2，得单侧P0.0005，按水准，拒绝H0，接受H1，可认为吸烟工人的HbCO(%)含量高于不吸烟工人的HbCO(%)含量。表8-6 吸烟工人和不吸烟工人的HbCO(%)含量比较=0.051243(T2)1917(T1)7940(n2)39(n1)合计031077.57679404高27468568.5627514410偏高528768483561271116中4371521943431238低42213321很低(8)=(3)(6)(7)=(2)(6)(6)(5)(4)(3)(2)(1)不
18、吸烟工人吸烟工人工人工人秩和平均秩秩范围合计不吸烟吸烟含量基本思想如果H0 成立，即两组分布位置相同，则A组的实际秩和应接近理论秩和n1(N+1)/2;(B组的实际秩和应接近理论秩和n2(N+1)/2).或相差不大。如果相差较大，超出了预定的界值，则可认为H0不成立。完全随机设计多个样本比较的Kruskal-Wallis H检验先对所有数据编秩；计算 H 统计量；查 H 界值表，或用近似 2 检验；确定P 值，作出结论。)1(3)1(122NnRNNHii例 2-5 用三种药物杀灭钉螺，每批用200只活钉螺，用药后清点每批钉螺的死亡数，再计算死亡率（%），结果见表2-9。问三种药物杀灭钉螺的效
19、果有无差别？表2-9 三种药物杀灭钉螺的死亡率（%）比较555ni1938-63Ri824.01236.01549.0518.0929.01446.0312.5722.51340.529.0620.51135.516.5416.01032.5秩死亡率秩死亡率秩死亡率丙药乙药甲药H0：三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置相同H1：三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置不全相同本例按公式：本例N=15，n1=n2=n3=5，查附表11得P0.01，按 水准，拒绝H0，接受H1，可认为三种药物杀灭钉螺的效果不同。=0.05=0.0574.9)115(3)5193863()115(1512222H212
20、()3(1)(1)iiRHNN Nn:有当各样本相同秩次较多时（超过25%），计算校正Hc值。Hc=H/c其中，c13 确定P值，做出推断结论（1）当组数k=3，每组例数小于5，可查附表中的H界值表得到P值。（2）当不满足上述条件时，H近似服从自由度为k-1的2分布，可查2界值表得到P值。)/()(33NNttjj例 2-6 比较小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌9D、11C、和DSC1后存活日数，结果见表2-10。问小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有无差别？H0：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置相同H1：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置不全相同N=10+9+1
21、1=30。按公式（2-4）和公式（2-5）:HC=9.77/0.98=9.97H0，接受H1，可认为小白鼠接种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有差别。=0.0577.9)130(3)1121291691084()130(3012222H98.03030)22()22()55(66443322331333333333）（）（）（）（）（C拒绝水准按得界值表。查附表,05.0,01.0005.0)(82132P33/,1()/()CjjHH C CttNN 212()3(1)(1)iiRHNN Nn:有 表 2-10 小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数比较19.2718.788.4011910ni
22、21216984Ri28.51128.51121726.510301221725926.51010.55217248742172177415.5615.567415.5615.564.5315.5615.562210.5510.55224.5310.5522秩存活日数秩存活日数秩存活日数DSC111C9DiR例 2-7 四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞的检查结果见表2-11。问四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有无差别？表2-11 四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞比较22.2324.0929.1043.506011171517Ni244.5409.5436.5739.5Ri55.5516010022
23、6+40.53150203359+211230195752+6111113530-(8)(7)(6)(5)(4)(3)(2)(1)吸道感染扩张平均秩秩范围合计病毒性呼肺癌肺水肿支气管白细胞iRH0：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置相同H1：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置不全相同如表2-11第（2）栏的秩和R1是用第（2）栏各等级的频数与第（8）栏平均秩相乘再求和，仿此得表2-11下部Ri行。可认为四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有差别。=0.0528.14)160(3115.244175.409155.436175.73916060122222）（）（H92.06060)
24、1010()2020()1919()1111(133333C,05.0,005.08314102HHP接受拒绝水准按界值表）得（。查附表52.1592.0/28.14CH符号秩和检验 T 界值表N=11 双侧 单侧 1353 0.10 0.05 10 56 0.05 0.025 7 59 0.02 0.01 5 61 0.01 0.005 间距 40 46 52 5611(11+1)/4=33(理论值)秩和检验的结论判断秩和检验的结论判断A组的实际秩在界值之外，则拒绝组的实际秩在界值之外，则拒绝H0，接受，接受H1。(小于小于或等于或等于下界，大于下界，大于或等于或等于上界上界)A组的实际秩在
25、界值之内，则不拒绝组的实际秩在界值之内，则不拒绝H0。(大于下界且小于上界大于下界且小于上界)例题-方法的选择 成组设计两样本比较的秩和检验，Wilcoxon秩和检验，适用于计量资料或等级资料的2组样本比较。二分类变量、四格表资料的2检验表一表一 精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比较精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比较表一表一 精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比较精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比较秩和公式 =(333-33)+(573-57)+(213-21)+(13-1)=230280)(3jjtt 12)1(1(5.0|2/)1(|21331NnnNNttNnTjju=表二表二 精制冠心
26、片对心绞痛分级与心绞痛疗效的关系精制冠心片对心绞痛分级与心绞痛疗效的关系iR秩和公式H=（）-3(N+1)1(12NNiinR2当各样本相同秩次较多时，用校正Hc值C=1-=0.836 NNttjj33/1-112112)11()2121()5757()3333(33333 Hc=H/C表三表三 精制冠心片组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较精制冠心片组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较2=(ad-bc)2n/(a+b)(a+c)(c+d)(b+d)当n40，T5时20.05（1）=3.84表三表三 精制冠心片组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较精制冠心片组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较表四表四 精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较表四表四 精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较秩和公式u=1-12)1(1(5.0|2/)1(|21331NnnNNttNnTjj
