1、肿瘤患者静脉血栓栓塞症相关临床研究2010年年CSCO年会年会内容内容 肿瘤与静脉血栓栓塞症（肿瘤与静脉血栓栓塞症（VTE）抗凝药物应用于肿瘤患者抗凝药物应用于肿瘤患者VTE的防治的防治 肿瘤患者生存期的延长肿瘤患者生存期的延长静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症（VTE）主要的致死性疾病之一主要的致死性疾病之一 每年每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍倍1,2 在美国每年肺栓塞症（在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡）导致约三十万人死亡1 VTE住院患者致死率住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率达老年患者中年死亡率达 3
2、9%3 DVT:老年患者中年死亡率达老年患者中年死亡率达 21%31.ACS.Breast cancer facts and figures.2001.2.Anderson,et al.Arch Intern Med 1991.3.Kniffin WD Jr,et al.Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.4.Clagett,et al.Chest 1995;108:312S-334S.PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4肿瘤与肿瘤与VTE流行病学流行病学 在所有在所有VTE中中:约 20%发生于肿瘤患者 VTE 提示患者可能患有隐匿性肿瘤 10%特发
3、性VTE的患者2年内发现肿瘤 所有肿瘤患者中所有肿瘤患者中:15%发生有症状的VTE 约50%进行病理解剖的肿瘤病人患有 VTE 20%的肿瘤患者反复发生特发性VTE 25%的肿瘤患者发生双侧DVT 与未患肿瘤的与未患肿瘤的VTE患者相比患者相比:新发，复发VTE风险高 使用抗凝药物出血风险高 死亡风险高Naluri SR et al.JAMA.2008;300:2277贝伐珠单抗增加贝伐珠单抗增加33的症状性的症状性VTE风险风险VTE严重影响患者的生存质量严重影响患者的生存质量68,183 patients;32 countries;358 sitesFirst patient enrol
4、led August 2,2006;Last patient enrolled January 4,2007ENDORSE:WORLDWIDE(Lancet 2008;371:387-394)MedicalSurgical52%at risk for VTE(50%receive ACCPrecommended prophylaxis)64%at risk for VTE59%receive ACCP recommended prophylaxis42%at risk for VTE40%receive ACCP recommended prophylaxisENDORSE研究研究全球全球VT
5、E预防现状预防现状肿瘤患者的肿瘤患者的VTE预防仍然被忽视预防仍然被忽视1.Kakkar AK et al.Oncologist.2003;8:381-3882.Stratton MA et al.Arch Intern Med.2000;160:334-3403.Bratzler DW et al.Arch Intern Med.1998;158:1909-1912Cancer:FRONTLINE Survey1 3891 Clinician RespondentsRate of Appropriate Prophylaxis,%Major Surgery2Major Abdominotho
6、racic Surgery(Elderly)3Medical Inpatients4Confirmed DVT(Inpatients)5Cancer:SurgicalCancer:Medical4.Rahim SA et al.Thromb Res.2003;111:215-2195.Goldhaber SZ et al.Am J Cardiol.2004;93:259-262小结小结 肿瘤与肿瘤与VTE关系密切，发病率高关系密切，发病率高 VTE给肿瘤患者带来严重危害给肿瘤患者带来严重危害 VTE的防治须引起进一步的重视的防治须引起进一步的重视抗凝药物应用于肿瘤患者VTE的防治2010年年C
7、SCO年会年会化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究研究 研究对象研究对象 发生远处转移或局部进展的肿瘤患者 肺癌 乳腺癌 胃肠道肿瘤(胃、结肠、直肠、胰腺)卵巢癌 头&颈部肿瘤 ECOG 功能状态=2 (能下床活动患者)研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者1166 例接受化疗的肿瘤患者例接受化疗的肿瘤患者安慰剂安慰剂 随机化随机化*1:2那屈肝素那屈肝素3800 IU(0,4ml)OD从化疗起始日(第1轮化疗或新疗程)计划贯穿整个化疗过程或最高持续4个月 4个月时进行疗效分析&随访1年*那屈肝素组每随机入选1名患者，安慰剂组入选1名患者安慰剂对照、双盲、多中心、基于临床结果的研究化疗肿
8、瘤患者的血栓预防PROTECHT研究设计研究设计化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究研究:那屈肝素组显著降低化疗患者的那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险血栓栓塞风险 2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者(那屈肝素组4%，安慰剂组8.8。NNT=22.7%)事件发生率P=0.033P=0.177P=NS运用低分子肝素对普外科手术患者进行运用低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防能降低病死率预防能降低病死率n速碧林与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较n4498名病人，多中心、随机、双盲试验n33.5%伴有癌症n那屈肝素(0.3 mL
9、每天一次)vs.安慰剂，至少7天Pezzuoli G et al.Int Surg 1989;74:205-10 术后出血较安慰剂组少(p 0.01)0.36%0.80%0.09%0.18%患者(%)010.50.09%0.36%p 0.05p 0.05NS总死亡率致死性PE血栓栓塞性死亡率安慰剂那屈肝素 0.3 mL速碧林速碧林 vs.VKA在癌症和非癌症在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗患者中的长期治疗：至少在预：至少在预防出血方面有好的效果防出血方面有好的效果n多中心，随机，开放标签试验，202名近端DVT患者n6.2%合并癌症n那屈肝素(0.1 mL/10 kg od)vs.醋硝香豆
10、素，3个月(初始治疗10天之后开始，初始治疗：那屈肝素 0.1 ml/10 kg bid，用于所有病人）Lopaciuk S et al.Thromb Haemost 1999;81:26-31 02468复发性 VTE 出血7.1%9.5%4.1%事件(%)NS7.4%NS105.1%6.3%死亡NS醋硝香豆素那屈肝素随机，开放标签试验，158名DVT患者22.2%合并癌症那屈肝素(0.1 mL/10 kg bid，使用3 个月；随后，如有需要，改为每天一次，再使用3个月)vs.醋硝香豆素,使用 3 至6 个月(这在初始治疗后使用，初治：全部患者，那屈肝素0.1 mL/10 kg bid，治
11、疗至少3天)速碧林速碧林 vs.VKA在癌症和非癌症在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗患者中的长期治疗:至少在至少在预防预防出血方面有好的效果出血方面有好的效果Lopez-Beret P et al.J Vasc Surg 2001;33:77-90 0246810 第1年VTE 复发 主要出血 小出血事件(%)2.5%9.1%0%5.2%0%4.9%.醋硝香豆素那屈肝素Lee AYY et al.N Engl J Med.2003;349:146-153患者合并实体恶性肿瘤和急性VTE所有患者接受达肝素 200 IU/kg od 5-7 天治疗 达肝素1 月 200 IU/kg Qd 5
12、月 160 IU/kg Qd维生素 K 拮抗剂6 个月治疗期间复发性VTECLOT 研究设计研究设计随机化后天数 05 10 15 20 250306090120150180210复发性 VTE(%)风险下降 52%p=0.0017达肝素VKALee AYY et al.N Engl J Med.2003;349:146-153复发性 VTE在长期在长期VTE治疗中，低分子肝素比治疗中，低分子肝素比VKA更有效更有效长期长期VTE治疗，治疗，低分子肝素低分子肝素比比VKA更安全更安全结果结果达肝素达肝素n=336VKAn=336p 值值*主要出血19(5.6%)12(3.6%)0.27任何出血
13、46(13.6%)62(18.5%)0.093*Fishers exact test.Lee AYY et al.N Engl J Med.2003;349:146-153其他肿瘤相关性其他肿瘤相关性VTE治疗研究治疗研究NS0.03NSNSNSNR0.090.030.09不同低分子肝素间的比较速碧林速碧林 0.3 mL在接受腹部手术的癌症与非癌症患在接受腹部手术的癌症与非癌症患者中比达肝素者中比达肝素2500 IU更有效更有效随机、开放试验，194 名接受腹部手术的高风险病人high-risk patients undergoing abdominal surgery47.4%伴有癌症那屈肝
14、素(0.3 mL od)vs.达肝素(2500 IU od)，术前2h开始，使用9天。Bounameaux H et al.Arch Surg 1993;128:326-8 16.3%32.3%总的DVT(%)01020304050p=0.012没有出血风险相关数据总的DVT达肝素 2500 IU那屈肝素 0.3 mL不同低分子肝素间的比较FX140研究：在接受癌症手术的患者中，速碧林研究：在接受癌症手术的患者中，速碧林0.3mL治治疗组出现临床疗组出现临床VTE的发生率较依诺肝素的发生率较依诺肝素40 mg组低组低Simonneau G et al.Blood 2005;106(abstra
15、ct 552)1.4%1 DVT;0 PE(%)0.2%0.51.01.5p 0.055 DVT;5 PE依诺肝素 40 mg那屈肝素 0.3 mL症状性VTEn多中心、随机、双盲试验，1288例患者接受结直肠肿瘤手术n那屈肝素 0.3 mL(2850 IU)od vs.依诺肝素 40 mg(4000 IU)od,术前 24 h 开始不同低分子肝素间的比较FX140研究：速碧林研究：速碧林 0.3 mL在接受癌症手术的患者在接受癌症手术的患者中比依诺肝素有更少主要出血事件中比依诺肝素有更少主要出血事件Simonneau G et al.Blood 2005;106(abstract 552)(
16、%)7.3%11.5%p=0.012速碧林 0.3 mL组有36%的下降NNH=2402468101214依诺肝素 40 mg那曲肝素 0.3 mL主要出血事件小结小结 LMWH vs 安慰剂，预防肿瘤安慰剂，预防肿瘤VTE更有效且不增更有效且不增加出血风险加出血风险 LMWH vs VKA，长期治疗肿瘤，长期治疗肿瘤VTE更有效更有效 研究显示，那屈肝素在疗效和安全性方面较其他研究显示，那屈肝素在疗效和安全性方面较其他低分子肝素有一定优势低分子肝素有一定优势延长癌症患者生存期:假说肝素抗肿瘤的可能性机制肝素抗肿瘤的可能性机制凝结物的拮抗乙酰肝素酶的拮抗抗肿瘤细胞黏着免疫系统活动的催化Pran
17、doni P et al.Lancet Oncol 2005;6:40110.肝素的抗转移效应肝素的抗转移效应:血小板选择素（血小板选择素（P-Selectin）假说）假说癌细胞唾液酸化的路易斯寡糖 Sialyl Lewis x/a配体 for 通过干扰血小板选择素在肿瘤细胞、血小板和内皮之间的黏附，减少肿瘤的转移血小板-内皮 0 10 20 30 40 50 60 70 80 901000306090 120180240300360DalteparinOACHR 0.94 P-value=0.40Days Post RandomizationProbability of Survival,%
18、Lee AY et al.J Clin Oncol.2005;23:2123-9.CLOT研究：所有患者研究：所有患者12月死亡率没有改善月死亡率没有改善LMWH对小细胞肺癌研究对小细胞肺癌研究 84 patients randomized:CEV+/-LMWH(18 weeks)Patients balanced for age,gender,stage,smoking history,ECOG performance status2004;2:1266Chemotherapyplus DalteparinChemo aloneP-value1-y overall survival,%51.
19、329.50.012-y overall survival,%17.2 0.00.01Median survival,m13.0 8.00.01CEV=cyclophosphamide,epirubicin,vincristine;LMWH=Dalteparin,5000 units daily那屈肝素拮抗那屈肝素拮抗P选择素依赖性肿瘤细胞选择素依赖性肿瘤细胞的交互作用的交互作用粘合流动黑色素瘤细胞粘合流动黑色素瘤细胞(B16)至至P-选择素涂层表面选择素涂层表面Ludwig RJ.Thromb Haemost 2006;95:535-40 对照组:46 4 cells/mm2/min 那屈肝
20、素(10 U/mL):19 4 cells/mm2/min i.e.59%拮抗,p 0.001 vs.对照组 依诺肝素(10 U/mL):37 7 cells/mm2/min 依诺肝素(150 U/mL):29 4 cells/mm2/min p=0.02 vs.对照组那屈肝素抑制体内黑色素瘤转移那屈肝素抑制体内黑色素瘤转移IC 50那屈肝素那屈肝素依依诺诺肝素肝素Anti-Xa U735g5935450%的抑制药物浓度，实验性肺转移老鼠体内试验inhibitory drug concentration(IC 50)for inhibiting in vivo experimental lun
21、g metastasis in mice体内抗转移效应与LMWH在体外抑制P选择素介导的粘合能力相关Ludwig RJ.Thromb Haemost 2006;95:535-40MALT的研究设计Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5302 名无治疗实体恶性肿瘤患者*第1 和 2 周:每天2次-0.4 mL 如 70 kg第 3 到 6周:相同剂量 每天1次那屈肝素(n=148)*安慰剂(n=154)死亡率无无VTE癌症患者生存期的延长：癌症患者生存期的延长：速碧林速碧林 vs.安慰剂安慰剂MALT研究中的癌症类型研究中的癌症类型癌症癌症类类型型
22、那屈肝素那屈肝素(n=148)安慰安慰剂剂(n=154)结直肠12%23%乳腺21%12%肺12%10%胃或食管10%7%肝，胆囊或肝门部胆管7%6%前列腺7%6%胰腺5%6%其他26%30%Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5速碧林延长无速碧林延长无VTE癌症患者生存期癌症患者生存期生存中位数生存中位数总总的人数的人数那屈肝素8.0 月HR:0.75 0.59-0.96安慰剂6.6 月据潜在混合因素调整后，HR=0.76 0.58 to 0.99(这些因素包括：平均寿命，WHO 的数据,伴随的治疗,肿瘤类型和组织学结构)Klerk CPW e
23、t al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5生存率p=.021随机化后时间（月）对于平均寿命对于平均寿命 6个月的癌症患者，个月的癌症患者，速碧林有更好的疗效速碧林有更好的疗效生存中位数生存中位数平均寿命平均寿命 6 个月的患者个月的患者 那屈肝素15.4 月HR:0.64 0.45-0.90 安慰剂9.4 月Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5生存p=.010随机化后时间（月）速碧林速碧林 延长癌症病人生存期延长癌症病人生存期并且不会增加并且不会增加主要主要出血出血事件事件安慰安慰剂剂(n=154)那屈肝素那屈肝素(n=1
24、48)p 值值主要出血主要出血1%3%0.12任何出血任何出血1%7%0.005Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5 月3020100 累积病情进展时间1.00.80.60.40.20CDDP+GEM+nadroparin1CDDP+GEM2p0.001月50403020100 累积生存率1.00.80.60.40.20CDDP+GEM+nadroparin1CDDP+GEM2p0.0011.顺铂+吉西他滨+那屈肝素 0.3 mL od(n=34)-2.顺铂+吉西他滨(n=33)Icli F et al.Proc Am Soc Clinical Oncol 2003;22:286 生存率病情进展时间速碧林速碧林 延长无延长无VTE进展型胰腺癌患者进展型胰腺癌患者的生存期的生存期总结总结 VTE对肿瘤患者危害严重，需要选择合适的抗凝对肿瘤患者危害严重，需要选择合适的抗凝药物，加强防治。药物，加强防治。循证医学证据显示，药物抗凝的应用能有效降低循证医学证据显示，药物抗凝的应用能有效降低肿瘤患者肿瘤患者VTE的发生率，并且安全性可靠。的发生率，并且安全性可靠。初步证据提示，初步证据提示，低分子肝素低分子肝素可延长无可延长无VTE癌症患癌症患者的生存者的生存期期
