1、2020/11/41 ACR和EULAR/ERA-EDTA有关LN指 南 解 读2020/11/42内容 ACRACR指南详细解读指南详细解读 EULAR/ERA-EDTAEULAR/ERA-EDTA指南概述指南概述 两个指南的异同点两个指南的异同点 展望展望2020/11/432020/11/44狼疮性肾炎（狼疮性肾炎（LNLN）定义）定义持续蛋白尿0.5g/24h 或3+细胞管型包括：红细胞、血红蛋白、颗粒型、管型、混合型最佳标准是肾病理证实免疫复合物介导的肾小球肾炎符合LN。基于风湿病学家和肾脏病学家的意见，LN的诊断也认为有效。尿蛋白/肌酐0.5尿沉渣5个RBC或5个WBC/hpf缺乏
2、感染情况下或细胞管型仅限于RBC或WBC管型2020/11/45概述概述 在美国，大约35%成人SLE患者在诊断时有肾炎的临床证据，估计50-60%患者在疾病最初10年可发展为LN。非洲裔美国人和西班牙人LN发病率比白人高，男性比女性高。肾脏损害更可能形成在非白种人组。SLE患者5年生存率约95%，10年约92%，如果出现LN可使10年生存率减少至约88%，非洲裔美国人甚至更低。2020/11/46肾活检的指征和意义肾活检的指征和意义p所有存在活动性LN临床证据、先前未治疗的患者均应接受肾脏活检（除非有严格禁忌）。p意义：可使用现有的ISN/RPS分类标准对肾脏疾病分类。可对疾病进行评估：慢性
3、和活动性、肾小管和血管病变。可识别其它肾脏病原因如：药物、低血容量或低血压相关的肾小管坏死。治疗在很大程度上基于ISN/RPS分类标准。2020/11/47强烈推荐肾活检指标强烈推荐肾活检指标2020/11/48 肾脏病理分型肾脏病理分型2020/11/49特殊的病理改变与预后特殊的病理改变与预后 新月体形成 与肾脏不良预后密切相关 血管病变 合并血栓性微血管病预后最差 肾间质病变 间质炎症、小管萎缩、间质纤维化与不良预后相关 足细胞病变 I型LN合并足细胞病变，给予CNIs治疗2020/11/410辅助用药辅助用药pHCQHCQ应作为所有应作为所有LN LN 患者基础治疗药物，除非有禁忌患者
4、基础治疗药物，除非有禁忌 复发率降低。复发率降低。可显著减少肾脏损害可显著减少肾脏损害 可减少可减少SLESLE患者血栓事件发生率。患者血栓事件发生率。pLNLN蛋白尿蛋白尿0.5g/24h0.5g/24h或尿蛋白或尿蛋白/肌酐肌酐0.50.5，应予，应予ACEIACEI或或ARBARB治疗治疗 可降低球内压，减少尿蛋白约30%优于CCB和利尿剂单独治疗 但孕妇禁用2020/11/411辅助用药辅助用药合并高血压患者，血压控制在合并高血压患者，血压控制在130/80mmHg130/80mmHg，可显，可显著延缓肾脏疾病进展。著延缓肾脏疾病进展。患者患者LDLLDL100mg/dl100mg/d
5、l（2.58mmol/L2.58mmol/L），应予他汀类），应予他汀类药物治疗药物治疗注意，注意，GFRGFR60ml/min60ml/min或肌酐或肌酐133umol/L133umol/L可加速动可加速动脉粥样硬化。脉粥样硬化。SLESLE本身是脉粥样硬化的独立危险因素。本身是脉粥样硬化的独立危险因素。2020/11/412 LN LN分型治疗原则分型治疗原则和期不需要免疫抑制剂治疗和期需要积极激素+免疫抑制剂治疗期当合并或期时同或期期单独存在治疗略有不同期通常需要替代治疗而不是免疫抑制剂此外慢性程度越高，LN对免疫抑制剂药物反应越差，活动（A）或慢性（C）未进行推荐2020/11/413
6、或或的诱导治疗的诱导治疗2020/11/414或或的诱导治疗的诱导治疗MMF和CYC两种方案疗效相等。MMF在所有种族疗效相似(白种人,亚洲人,非洲裔美国人等）达到相似疗效，亚洲人比非亚洲人需较低剂量的MMF，即2g/d为亚洲人，3g/d为非亚洲人。白种人或亚洲人LN患者对CYC疗效比非洲裔美国人和西班牙人好。因此对非洲裔美国人和西班牙人，MMF为首选。2020/11/415MMFMMF剂量剂量或无细胞新月体形成或有蛋白尿和稳定肌酐水平但没有肾脏病理的患者。MMF2g/d或3g/d口服均可或伴细胞新月体形成或有蛋白尿和近期肌酐水平显著升高。MMF必须3g/d口服 提到MPA剂量、疗效和检测浓度
7、，但未作推荐2020/11/416CYCCYC治疗两种方案治疗两种方案 先前大剂量CYC IV，1/月共6次，后每3月1次，共2年方案，比6个月方案可更好的预防复发，但目前的3-6个月治疗后予AZA或MMF维持显示良好的长期结果。每日口服CYC与大剂量IV疗效,毒性相当，因研究有限未被推荐 在欧洲患者研究中，两种剂量CYC疗效相当，但小剂量严重感染发生率少，因此对西欧和南欧白人推荐小剂量CYC。十年随访，两种剂量LN复发、终末期肾病和肌酐倍增发生率相似。2020/11/417糖皮质激素（糖皮质激素（GCGC）诱导缓解推荐静脉冲击（500-1000mg甲强3天）是专家意见 随后口服0.5-1.0
8、mg/kg/d，再减量至最小有效剂量 因LN和肾外表现不同，无固定的减量方法 每月1次甲强冲击+每月1次CYC冲击未达成一致意见，但长期随访结果优于CYC单一冲击疗法。2020/11/418AZAAZA治疗治疗AZA可用于治疗LN但不作为LN诱导治疗AZA诱导治疗比CYC联合GC疗效差长期（1-5年）观察，AZA诱导+维持治疗在预防LN复发比CYC诱导治疗疗效差，且CYC可更好延缓慢性损害的进展。2020/11/419型（纯膜性）型（纯膜性）+肾病范畴的肾病范畴的LNLN治疗治疗Figure 3.Treatment of class V without proliferative change
9、s and with nephrotic range proteinuria(3g/24h)单纯激素，激素+CsA提到，但未推荐2020/11/420或或/伴新月体伴新月体LNLN的治疗的治疗肾活检有任何新月体存在就称谓新月体肾炎。MMF或CYC+大剂量激素冲击3天+口服1mg/kg/d激素。直到最近，专家支持大剂量静滴CYC治疗新月体性LN。台湾一项前瞻性研究示MMF1g,2/日口服在治疗新月体LN时，与大剂量静滴CYC一样有效。2020/11/421诱导治疗疗效和改变治疗的时机诱导治疗疗效和改变治疗的时机治疗8周，蛋尿白下降25%，C3/或C4正常治疗6个月，血肌酐下降，尿蛋白1g/24h
10、，50%患者明显改善，12-24月后达到65-80%。在需要作出较大治疗改变前，CYC或MMF诱导治疗的大多数患者需随访6个月（可改变GC的剂量）治疗3个月时有明显恶化证据（尿蛋白或血肌酐增加50%以上）才需改变治疗方案2020/11/422或或的维持治疗的维持治疗 MMF CYC2020/11/423维持治疗维持治疗 选择MMF或AZA，不选择CYC 全球研究（3年）：MMF优于AZA综合指标（包括死亡）、ESRD、血肌酐翻倍，肾脏复发 西、南欧小研究（4年）：MMF=AZA 有关减量或停药未表决。2020/11/424 妊娠妇女妊娠妇女LNLN的治疗的治疗2020/11/425妊娠妇女妊娠
11、妇女LNLN的治疗的治疗 大剂量激素治疗与母源性并发症高风险相关，如高血压和糖尿病。MMF、CYC、MTX因致畸性禁用于妊娠妇女。AZA虽为妊娠D类药，但横断面研究显示致畸风险低。若持续活动性肾炎，已证实或可疑或期伴新月体形成，妊娠28周后应考虑分娩。2020/11/426LNLN患者生育问题患者生育问题 对于希望保存生育能力的患者，MMF比CYC更好，因大剂量CYC能引起男女永久性不孕。大剂量CYC使用6个月，约10%年轻女性出现永久不孕，老年女性更高，若6月后给予1次/3月剂量维持，不孕比例更高。不推荐使用亮丙瑞林保护接受CYC治疗患者的生育能力。MMF有致畸性，使用前应确认无妊娠要求，准
12、备怀孕前应至少停用6周。2020/11/427 LN监测血压血压尿分析尿分析尿蛋白尿蛋白/肌酐比肌酐比血清血清肌酐肌酐C3/C4C3/C4水平水平抗抗DNADNA治疗初期的活动性肾炎11112*3曾有活动性肾炎，但目前没有333336活动性GN妊娠治疗初期111111曾有肾炎的妊娠，但目前没有113333之前或目前无肾炎366666表：实验室检查建议月间隔；*：作者基于一个已发表的研究的观点在以下情况患者中，有必要进行重复肾活检，例如病情恶化或对免疫抑制治疗或生物制剂治疗无效没有达到蛋白尿减少50%，持续蛋白尿1年以上和（或）GFR恶化；疾病复发。ACRACR EULAREULAR相相同同点点
13、 涉及了LN筛检、治疗及监测等多方面；强调了肾活检的重要性；突出了MMF在LN的诱导缓解及维持治疗的重要地位；明确了附加治疗的意义；包含了特殊情况如妊娠的指导等。ACR和EULAR指南的异同点霉酚酸酯（MMF）强调强调MMFMMF和和CTXCTX的临床等效性，建议更多的临床等效性，建议更多更积极地使用更积极地使用MMFMMF治疗治疗LNLN MMFMMF具有许多优势具有许多优势（1 1）使用方便）使用方便（2 2）感染风险小）感染风险小（3 3）更适合有生育要求的患者）更适合有生育要求的患者（4 4）亚洲人只需要更低剂量的）亚洲人只需要更低剂量的MMFMMF即可即可得到相同的治疗效果（每天不超
14、过得到相同的治疗效果（每天不超过2g2g）ACRACREULAREULAR不不同同点点依据医生临床经验决定肾活检时机建议对出现任何肾脏受累迹象的患者行肾活检依据种族选择不同的CTX诱导方案，MMF、CTX联合Pred是诱导的主要治疗方案将MMF列为大多数型LN患者免疫抑制初始治疗的首选药物AZA和MMF可用于维持治疗，没有推荐AZA用作诱导治疗承认AZA与高风险肾脏病变活动有关，因此建议该药物用于不存在临床或组织学不良风险因素的特定患者建议根据医生的临床印象，治疗6个月未见应答的患者应换药如果患者用药34个月后未见改善或612个月后未达到部分应答，或者2年后未达到完全应答时，应转为其他替代药物
15、治疗没有形成激素减量的推荐意见包括了类固醇药物具体推荐剂量仅包括LN妊娠中的治疗对计划怀孕患者的特殊建议未涉及儿童患者的治疗建议儿童患者的诊断和治疗建议个体化治疗方面存在先天不足更具体、更注重临床实践ACR和EULAR指南的异同点2020/11/431不同点不同点ACR没有减量的方法，EULAR建议口服泼尼松龙0.5mg/kg/d,共4周,并在46个月内减至10 mg/d单纯型肾炎：蛋白尿1 g/24h,（无论是否应用肾素血管紧张素醛固酮系统阻滞剂）,均应接受免疫抑制治疗，ACR无此推荐蛋白尿3 g/24h,除ACR推荐外，可用CsA，他克莫司，利妥昔单抗MPA诱导缓解者继续MPA维持治疗，A
16、CR无此推荐维持治疗至少3年，可以减药，先停GC，ACR无共识妊娠前MPA、CYC至少停3月，而ACR推荐MMF至少6周阿司匹林/抗凝治疗APS抗凝治疗：肾病综合征合并血清白蛋白20 g重复肾活检2020/11/432诊治指南的快速更新诊治指南的快速更新2020/11/433Standard TherapyStandard Therapy2020/11/434关注有生育要求的患者关注有生育要求的患者其他常用药物 利妥昔单抗：用于诱导治疗利妥昔单抗：用于诱导治疗6 6月无改善或恶化，月无改善或恶化，或或CTXCTX和和MMFMMF治疗失败者治疗失败者 钙调磷酸酶抑制剂：诱导治疗及在难治性疾病钙调
17、磷酸酶抑制剂：诱导治疗及在难治性疾病中疗效确切中疗效确切 他克莫司：诱导治疗等同高剂量他克莫司：诱导治疗等同高剂量CTXCTX 环孢素：与环孢素：与AZAAZA在防止肾脏复发方面疗效相当在防止肾脏复发方面疗效相当 贝利单抗：贝利单抗：FDAFDA批准用于治疗后仍活动的批准用于治疗后仍活动的SLESLE患患者，未在者，未在LNLN方面做研究方面做研究2020/11/436New TherapiesNew Therapies Therapies targeting B cells Rituximab，Ocrelizumab，Epratuzumab，Belimumab Therapies targe
18、ting plasma cells Bortezomib Therapies targeting co-stimulatory molecules Abatacept,Belatacept Miscellaneous agents Laquinimod、ACTH、Hematopoietic stem cellsDiscov Med.2011 Oct;12(65):341-9.2020/11/437为何缺乏高质量的为何缺乏高质量的RCTsRCTs？病理分型复杂，样本齐整性差 发生发展机制复杂免疫及非免疫 免疫抑制剂副作用大，RCTs难度高 治疗硬终点观察时间长（数年至十几年）将来能否能够有来自中国大陆人群的高质量RCT？
