1、药物化学第十二章合成抗感染药药物化学第十二章合成抗感染药蔓延至中国蔓延至中国最早爆发最早爆发中国爆发中国爆发目前情况目前情况19971998 在马来西亚集中爆发了手足口病，有31名儿童丧命。在台湾有78名儿童因此病丧生，总计有150万人受到传染。安徽阜阳集中爆发，25000人受到感染，其中42人丧生。中国境内约有150万人感染此病，431人丧生。手足口病（手足口病（Hand foot and mouth disease HFMD）是一种儿童传染病，又名发疹性水疱性口腔炎。该是一种儿童传染病，又名发疹性水疱性口腔炎。该病以手、足和口腔粘膜疱疹或破溃后形成溃疡为主要病以手、足和口腔粘膜疱疹或破溃后
2、形成溃疡为主要临床症状。手足口病是由肠道病毒引起的传染病。临床症状。手足口病是由肠道病毒引起的传染病。v 抗感染药物是指一类抑制或杀灭病原微生物的药物（或称化学抗感染药物是指一类抑制或杀灭病原微生物的药物（或称化学治疗药）。在人类与感染性疾病的抗争中，抗感染药物得到了治疗药）。在人类与感染性疾病的抗争中，抗感染药物得到了广泛的应用和快速的发展，是临床上非常重要的一大类药物。广泛的应用和快速的发展，是临床上非常重要的一大类药物。第一节第一节 第二节第二节 第三节第三节磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂喹诺酮类药物喹诺酮类药物抗结核药物抗结核药物合成抗感染药合成抗感染药 第四节第四节抗真
3、菌药物抗真菌药物 第五节第五节抗病毒药物抗病毒药物学习目标 v1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、硫酸链霉素氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、硫酸链霉素、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构和理化性质。、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构和理化性质。v2理解磺胺类药物的结构、分类、构效关系和理解磺胺类药物的结构、分类、构效关系和理化性质。理化性质。v 3了解抗真菌药和抗病毒药的结构特点了解抗真菌药和抗病毒药的结构特点。第1节 磺胺类药物v一、磺胺类药物的结构、分类与构效一、磺胺类药物的结构、分类与构效关系关系v二、磺胺类药物的理化性质二
4、、磺胺类药物的理化性质v三、代表药物和抗菌增效剂三、代表药物和抗菌增效剂v 磺胺类药物（磺胺类药物（SulfonamidesSulfonamides）是一类具有对氨基苯磺酰）是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药，通过胺结构的合成抗菌药，通过抑制细菌繁殖而抗菌。本类抑制细菌繁殖而抗菌。本类药物抗菌谱广，对多种球菌药物抗菌谱广，对多种球菌及某些杆菌都有抑制作用，及某些杆菌都有抑制作用，可用于治疗上呼吸道、泌尿可用于治疗上呼吸道、泌尿道、肠道、流行性脑脊髓膜道、肠道、流行性脑脊髓膜炎等细菌性感染疾病。炎等细菌性感染疾病。20122012辉煌已过辉煌已过经典长存经典长存19461946合成高峰合成
5、高峰19321932临床实用临床实用19081908合成母体合成母体一、磺胺类药物的结构、分类与构效关系（一）结构（一）结构 磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺(简称磺胺简称磺胺)（12-12-1 1）的衍生物，此类药物的结构通式为）的衍生物，此类药物的结构通式为(12-2)(12-2)：1932年，发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌、葡萄球菌感染年，发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌、葡萄球菌感染 1933年，发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例年，发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例 1939年，获得诺贝尔生理学和医学奖年，获得诺贝尔生理学和医学奖
6、Gerhard Domagk u开创了细菌感染性疾病化学治疗的新纪元；开创了细菌感染性疾病化学治疗的新纪元；u启示从体内代谢产物中寻找新药；启示从体内代谢产物中寻找新药；u开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径；开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径；u启发从研究药物的副作用来发现新药。启发从研究药物的副作用来发现新药。磺胺嘧啶磺胺嘧啶Sulfadiazine,SD u对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。有抑制作用。u易渗入脑脊液中，为治疗和预防流行性脑膜炎的易渗入脑脊液中，为治疗和预防流行性脑膜炎的首选药物。至今在临床上仍占有重要的地位
7、。首选药物。至今在临床上仍占有重要的地位。H2NSO2NHNN磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole,SMZu抗菌谱广，抗菌作用强，抗菌谱广，抗菌作用强，T1/2=11T1/2=11小时，现多与小时，现多与TMPTMP合用，组成复方新诺明，合用，组成复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至其抗菌作用可增强数倍至数十倍，广泛用于治疗呼数十倍，广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。感染等。H2NSO2NHNOCH312345复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑=SMZSMZTMPTMPu是指与抗菌药物配伍使用时，所产生的治疗作用大于两个是指与抗菌药物配伍使用时，所产生
8、的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。药物分别给药的作用总和。甲氧苄啶甲氧苄啶 TMP u对革兰氏阳性菌和阴对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制性菌均有广泛的抑制作用，与磺胺类药物作用，与磺胺类药物合用可使其抗菌作用合用可使其抗菌作用增强数倍至数十倍，增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用。还甚至有杀菌作用。还可增强多种抗生素的可增强多种抗生素的抗菌作用。抗菌作用。HNSO2NH R241R1磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺衍生物，其基本结构通式为：磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺衍生物，其基本结构通式为：对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸（PABA）二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸结合结合抑制抑制
9、v对氨基苯磺酰胺是必需基团对氨基苯磺酰胺是必需基团v苯环为必需基团苯环为必需基团vN1单取代，取代基多为五元或六元杂环单取代，取代基多为五元或六元杂环vN4位较少取代位较少取代 磺胺类药物的分类 v局部感染用磺胺药局部感染用磺胺药v全身性感染用磺胺药全身性感染用磺胺药v肠道感染用磺胺药肠道感染用磺胺药 弱碱性弱碱性自动氧化自动氧化杂环取代基反应杂环取代基反应重氮化重氮化-偶合反应偶合反应酸性，成钠盐酸性，成钠盐与金属离子反应，成铜盐与金属离子反应，成铜盐磺胺类药物的理化性质（一）磺酰胺的性质（一）磺酰胺的性质 v1 1酸性酸性 v2 2重金属离子取代反应重金属离子取代反应 芳香第一胺的性质 v
10、1 1弱碱性弱碱性 v2 2自动氧化反应自动氧化反应 v3 3重氮化偶合反应重氮化偶合反应 v4 4与芳醛缩合反应与芳醛缩合反应 v 磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味，难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。乎无味，难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。重氮化重氮化-偶合反应偶合反应还原性还原性酸碱两性酸碱两性分子中芳香伯胺基分子中芳香伯胺基显弱碱性，磺酰胺显弱碱性，磺酰胺基显弱酸性，可溶基显弱酸性，可溶于酸或碱溶液（氢于酸或碱溶液（氢氧化钠和碳酸钠）氧化钠和碳酸钠）中，但其弱酸性比中，但其弱酸性比碳酸的酸
11、性弱，所碳酸的酸性弱，所以磺胺类药物钠盐以磺胺类药物钠盐注射液与其他酸性注射液与其他酸性注射液不能配伍使注射液不能配伍使用用。芳香伯胺易被空气芳香伯胺易被空气中的氧氧化，在日中的氧氧化，在日光及重金属催化下，光及重金属催化下，氧化反应加速，遇氧化反应加速，遇光色渐变暗，特别光色渐变暗，特别是其钠盐在碱性条是其钠盐在碱性条件下更易氧化，氧件下更易氧化，氧化产物主要为偶氮化产物主要为偶氮化合物和氧化偶氮化合物和氧化偶氮化合物。因此，本化合物。因此，本类药物应遮光、密类药物应遮光、密封保存封保存芳香伯胺可发生重芳香伯胺可发生重氮化氮化-偶合反应，在偶合反应，在酸性溶液中与亚硝酸性溶液中与亚硝酸钠进行
12、重氮化反酸钠进行重氮化反应生成重氮盐，重应生成重氮盐，重氮盐在碱性条件下氮盐在碱性条件下与与-萘酚偶合，生萘酚偶合，生成橙红色或猩红色成橙红色或猩红色偶氮化合物沉淀。偶氮化合物沉淀。磺酰胺基上的氢原磺酰胺基上的氢原子比较活泼，与氢子比较活泼，与氢氧化钠成钠盐后可氧化钠成钠盐后可被金属离子（如银被金属离子（如银、铜等）取代，生、铜等）取代，生成不同颜色的金属成不同颜色的金属盐沉淀，可利用此盐沉淀，可利用此性质进行该类药物性质进行该类药物的鉴别。如磺胺甲的鉴别。如磺胺甲zaozi001zaozi001唑钠盐水唑钠盐水溶液与硫酸铜生成溶液与硫酸铜生成草绿色沉淀。草绿色沉淀。与金属离与金属离子反应子反
13、应磺胺嘧啶（SD）v本品为白色或类白色的结晶或粉末，几乎不溶于本品为白色或类白色的结晶或粉末，几乎不溶于水，易溶于氢氧化钠试液和氨试液，能溶于稀盐水，易溶于氢氧化钠试液和氨试液，能溶于稀盐酸溶液。酸溶液。v本品具芳香第一胺基，遇光易氧化变色。本品具芳香第一胺基，遇光易氧化变色。v本品具有芳香第一胺基，可发生重氮化偶合反应本品具有芳香第一胺基，可发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。，生成橙红色沉淀。v本品的钠盐与硫酸铜试液生成黄绿色沉淀，放置本品的钠盐与硫酸铜试液生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。后变为紫色。磺胺甲噁唑（SMZ）v 本品为白色结晶性粉末。几乎不溶于水，易溶于本品为白色结晶性粉末。几
14、乎不溶于水，易溶于稀盐酸、氢氧化钠试液和氨试液。稀盐酸、氢氧化钠试液和氨试液。v本品具芳香第一胺基，遇光易氧化生成偶氮化合物本品具芳香第一胺基，遇光易氧化生成偶氮化合物和氧化偶氮化合物而变黄并逐渐加深。和氧化偶氮化合物而变黄并逐渐加深。v本品具有芳香第一胺基，可发生重氮化偶合反应，本品具有芳香第一胺基，可发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。生成橙红色沉淀。v本品的钠盐水溶液与硫酸铜试液作用，产生草绿色本品的钠盐水溶液与硫酸铜试液作用，产生草绿色铜盐沉淀。铜盐沉淀。甲氧苄啶（TMP）v本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。几乎不溶于水，易溶于冰醋酸。
15、几乎不溶于水，易溶于冰醋酸。v本品的醇溶液加稀硫酸和碘试液，即生成棕褐色本品的醇溶液加稀硫酸和碘试液，即生成棕褐色沉淀。沉淀。v本品为抗菌增效剂本品为抗菌增效剂NNH3COCH2H2NNH2H3COH3COv SDSD、SMZSMZ在体内代谢产在体内代谢产生的乙酰化代谢产物水生的乙酰化代谢产物水溶性小，可在尿路（尤溶性小，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出结其在酸性尿中）析出结晶，引起蛋白尿、血尿晶，引起蛋白尿、血尿、尿痛、尿少等肾损害、尿痛、尿少等肾损害。学以致用学以致用为避免磺胺类药物对泌尿系统的为避免磺胺类药物对泌尿系统的损害，应采取哪些措施？损害，应采取哪些措施？避免长期用药，一般不超过避
16、免长期用药，一般不超过7 7日；日；嘱咐患者多饮水，每天排尿量在嘱咐患者多饮水，每天排尿量在1200ml1200ml以上；以上；口服碳酸氢钠，简化尿液。口服碳酸氢钠，简化尿液。u掌握重点药物掌握重点药物磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑甲氧苄啶甲氧苄啶u熟悉发展历程、构效关系熟悉发展历程、构效关系u熟悉作用机制和增效原理熟悉作用机制和增效原理u了解代谢拮抗概念及应用了解代谢拮抗概念及应用学习小结学习小结具有具有1,4-1,4-二氢二氢-4-4-氧代吡啶氧代吡啶-3-3-羧酸羧酸 （吡酮酸类（吡酮酸类 ）基本结构的合成）基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。抗菌药，广
17、泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。NOR8R6R1COOHR7BA12345678吡哌酸等抗菌吡哌酸等抗菌谱扩大，对变谱扩大，对变形杆菌和绿脓形杆菌和绿脓杆菌也有效杆菌也有效,副作用较少。副作用较少。第四代第四代第一代第一代第二代第二代第三代第三代莫西沙星、加莫西沙星、加替沙星等，除替沙星等，除对革兰阴性菌对革兰阴性菌有强大的抗菌有强大的抗菌作用，增强了作用，增强了抗革兰阳性菌抗革兰阳性菌、支原体、衣、支原体、衣原体、军团菌原体、军团菌以及分支杆菌以及分支杆菌的活性的活性 。萘啶酸、吡咯萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌酸等，其抗菌谱窄，易产生谱窄，易产生耐药性，作用耐药性，作用时间短，中枢时间短
18、，中枢副作用较大，副作用较大，现已不用。现已不用。诺氟沙星、环丙诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星沙星、氧氟沙星等。抗菌谱广，等。抗菌谱广，对对G G-菌、菌、G G+菌作菌作用强用强,对支原体、对支原体、衣原体、军团菌衣原体、军团菌及分支菌也有效及分支菌也有效，耐药性低，毒，耐药性低，毒副作用小。副作用小。药物以氢键和药物以氢键和DNADNA螺旋酶螺旋酶-DNA-DNA复合物结合，形成三者的三重复合物结合，形成三者的三重复合物，使复合物，使DNADNA螺旋酶活性丧失，细菌螺旋酶活性丧失，细菌DNADNA超螺旋合成受阻。超螺旋合成受阻。作用机制作用机制靶点：靶点：DNADNA螺旋酶螺旋酶 拓扑异构酶
19、拓扑异构酶IVIVNORCOOH12345678ABA A环、环、3 3位羧基及位羧基及4 4位酮基为抗菌位酮基为抗菌活性必需结构。活性必需结构。B B环可作改变，环可作改变，苯环、吡啶环、苯环、吡啶环、嘧啶环均可嘧啶环均可 构效关系构效关系1 1位乙基、环丙基取位乙基、环丙基取代活性最佳代活性最佳8 8位位F F取代活性增强，甲取代活性增强，甲氧基取代光毒性减小氧基取代光毒性减小7 7位哌嗪基、吡咯基位哌嗪基、吡咯基取代活性增加取代活性增加6 6位以位以F F取代最佳取代最佳5 5位氨基取代抗菌活性最强，位氨基取代抗菌活性最强，其他基团取代活性降低其他基团取代活性降低 盐酸乙胺丁醇药物化学第
20、十二章合成抗感染药避免长期用药，一般不超过7日；盐酸乙胺丁醇乙醇的取代物（羟基为氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2与咪唑基联结）磺胺类药物及抗菌增效剂具有1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸（吡酮酸类）基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。靶点：DNA螺旋酶 拓扑异构酶IV磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味，难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。Levofloxacin7个共轭双键的发色团；避免对胃肠道的刺激，应饭后15分钟服用。7个共轭双键的发色团；复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻。磺胺类药物及抗菌增效剂金属离
21、子螯合：软骨毒性，金属离子螯合：软骨毒性，3 3-羧基羧基-4 4-酮基酮基光毒性：光毒性：6 6，8-8-二氟喹诺酮二氟喹诺酮结晶尿：水溶性小结晶尿：水溶性小胃肠道刺激：胃肠道刺激：3 3位羧基位羧基中枢渗透性、药物相互作用中枢渗透性、药物相互作用 结构与毒性结构与毒性NOR8R6R1COOHR7BA12345678 诺氟沙星诺氟沙星Norfloxacin Norfloxacin u抗菌谱广，对抗菌谱广，对G G+菌和菌和G G-菌都有较强的抑制作用，特别是对菌都有较强的抑制作用，特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌
22、所至泌尿道、胃肠道等感染。感菌所至泌尿道、胃肠道等感染。NNC2H5OCOOHHNFv 酸碱性酸碱性：在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶。在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶。v 稳定性稳定性：在室温下相对稳定；在室温下相对稳定；但但遇光变色（光照分解，哌遇光变色（光照分解，哌嗪开环）嗪开环）。v 鉴别（叔胺基团）鉴别（叔胺基团）与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。v 鉴别（有机氟）鉴别（有机氟）本品经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜本品经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜素氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合物。素氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合物。诺氟沙星诺氟沙星 盐酸环丙沙星盐酸环丙
23、沙星CiprofloxacinHydrochloride u抗菌谱广，对所有细菌的活性比诺氟沙星强，优于某些第三代头孢菌素。抗菌谱广，对所有细菌的活性比诺氟沙星强，优于某些第三代头孢菌素。u可用于呼吸、泌尿及消化系统的感染。可用于呼吸、泌尿及消化系统的感染。NOFOHONHN，HCl，H2O复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻。对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。避免对胃肠道的刺激，应饭后15分钟服用。2重金属离子取代反应被某种因子激活，就可在动物或人体内产生毒性或引起疾病A环、3位羧基及4位酮基为抗菌活性必需结构。本品为白色结晶性粉末。具有1,4-二氢-
24、4-氧代吡啶-3-羧酸（吡酮酸类）基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、硫酸链霉素、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构和理化性质。因此，本类药物应遮光、密封保存对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制作用，与磺胺类药物合用可使其抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用。结构特点：1、含27个碳原子的大环内酰胺分子中芳香伯胺基显弱碱性，磺酰胺基显弱酸性，可溶于酸或碱溶液（氢氧化钠和碳酸钠）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺类药物钠盐注射液与其他酸性注射液不能配伍使用。但遇光变色（光照分解，哌嗪开环）。2重
25、金属离子取代反应对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。可穿透中枢，适用于真菌感染引起的脑膜炎。抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可抑制病毒早期复制和阻断病 毒的脱壳等，为抑制病毒复制初始时期的药物1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、硫酸链霉素、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构和理化性质。左氧氟沙星左氧氟沙星 Levofloxacinu为氧氟沙星的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的为氧氟沙星的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的2 2倍。倍。u抗菌谱广，抗菌活性强。用于呼吸、泌尿系统等感染。抗菌谱广，抗菌活性强。用于呼吸、泌尿系统等感染。u口服吸收迅速，毒副作用小。口
26、服吸收迅速，毒副作用小。NONCOOHFONH3CCH3Hu不宜和牛奶等含钙、铁等的食物和药品同时服用。不宜和牛奶等含钙、铁等的食物和药品同时服用。u孕妇、哺乳期妇女、孕妇、哺乳期妇女、1818岁以下未成年人禁用该类药物。岁以下未成年人禁用该类药物。u用药期间应避免紫外线和日光暴晒。用药期间应避免紫外线和日光暴晒。u服药期间多饮水以防止产生结晶尿。服药期间多饮水以防止产生结晶尿。u避免对胃肠道的刺激，应饭后避免对胃肠道的刺激，应饭后1515分钟服用。分钟服用。应如何合理的使用喹诺酮类药物？应如何合理的使用喹诺酮类药物？课堂活动课堂活动结核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒剂高
27、度稳结核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。定。结核病：由结核杆菌感染引起的一种常见的慢性传染病，可累及全身各个结核病：由结核杆菌感染引起的一种常见的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织，其中以肺结核最常见。器官和组织，其中以肺结核最常见。病理特点：结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。病理特点：结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。临床表现：多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼临床表现：多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。吸系统表现。u合成抗结核药合成抗结核药异烟肼、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇等异烟肼、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇
28、等u抗生素类抗结核药抗生素类抗结核药链霉素、卡那霉素、利福霉素等链霉素、卡那霉素、利福霉素等利利 福福 平平 H3COCOHOH3COCH3OCHNOHOHCH3ONHOOCH3CH3NNCH3OHOHH3CCH3CH3萘萘结构特点：结构特点：1、含含27个碳原子的大环内酰胺个碳原子的大环内酰胺 2、1,4-萘二酚萘二酚广谱广谱结核杆菌、麻风杆菌和结核杆菌、麻风杆菌和G+球菌、球菌、G-菌菌机制机制特异性地抑制细菌依赖于特异性地抑制细菌依赖于DNA的的RNA多聚酶，阻碍多聚酶，阻碍mRNA合合成成理化性质理化性质稳定性稳定性v1,41,4萘二酚结构：在碱性条件下萘二酚结构：在碱性条件下易氧化成
29、醌型化合物。易氧化成醌型化合物。稳定性稳定性v醛缩氨基哌嗪在强酸中易在醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=NC=N处分解，生成缩合前的醛基和氨处分解，生成缩合前的醛基和氨基哌嗪。因此本品的基哌嗪。因此本品的pHpH应控制在应控制在4 46.56.5之间。之间。v又名雷米封又名雷米封v本品为无色结晶或白色或类白色的结晶性本品为无色结晶或白色或类白色的结晶性粉末，味微甜后苦。易溶于水。粉末，味微甜后苦。易溶于水。NCONHNH2肼基肼基 异异 烟烟 肼肼 水解性（酰肼基）：遇水解性（酰肼基）：遇酸或碱，水解成异烟酸酸或碱，水解成异烟酸和游离肼而变质，毒性和游离肼而变质，毒性增加。增加。配合反应（酰肼基）：
30、配合反应（酰肼基）：与铜、铁、锌离子等金与铜、铁、锌离子等金属离子发生配合反应，属离子发生配合反应，避免与金属器皿接触。避免与金属器皿接触。缩合反应（肼基）：与缩合反应（肼基）：与香草醛缩合成异烟腙，香草醛缩合成异烟腙，析出黄色结晶。析出黄色结晶。还原性（肼基）：被弱氧还原性（肼基）：被弱氧化剂氨制硝酸银作用，析化剂氨制硝酸银作用，析出银（银镜反应）。出银（银镜反应）。异烟肼性质异烟肼性质金属离子络合金属离子络合水解反应水解反应还还 原原 性性N4AgNO34AgN24HNO3CONHNH2COOH2KBrO332KBr3H2ONNCONHNH2COOHNH2O+3+3N2+u对结核杆菌具有强
31、大的抑制和杀灭作用对结核杆菌具有强大的抑制和杀灭作用，为抗结核病的首选药物之一。，为抗结核病的首选药物之一。u适用于各型肺结核，特别适用于结核性适用于各型肺结核，特别适用于结核性脑膜炎。与其它抗结核药合用具协同作脑膜炎。与其它抗结核药合用具协同作用可减少耐药。用可减少耐药。u口服后迅速被吸收，食物可以干扰或延口服后迅速被吸收，食物可以干扰或延误吸收，因此应空腹使用。误吸收，因此应空腹使用。对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠u机制：为二氢叶酸合成酶抑制剂，能使结核杆菌蛋白质机制：为二氢叶酸合成酶抑制剂，能使结核杆菌蛋白质合成受阻而死亡。合成受阻而死亡。u应用：耐药性，复发性结核治疗。应用：耐药性，复发
32、性结核治疗。u性质：酚羟基性质：酚羟基与三氯化铁生成紫色配位物。与三氯化铁生成紫色配位物。芳伯氨基芳伯氨基重氮化偶合反应重氮化偶合反应NH2OHOONa，2H2Ou2个手性碳。临床上用其右旋体（活性比内消旋体个手性碳。临床上用其右旋体（活性比内消旋体强强12倍，为左旋体的倍，为左旋体的200-500倍）。倍）。u鉴别：本品氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生鉴别：本品氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物。成深蓝色络合物。u多与异烟肼、链霉素合用多与异烟肼、链霉素合用 。盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇 H3CHNNHCH3HHOHOH，2HCl浅表真菌感染浅表真菌感染皮肤、黏膜、皮皮肤、黏膜、皮
33、下组织下组织居住环境不好居住环境不好气候潮湿气候潮湿卫生条件差卫生条件差真菌感染真菌感染 深部真菌感染深部真菌感染黏膜深部、内脏、黏膜深部、内脏、泌尿系统、脑、骨泌尿系统、脑、骨髓髓抗生素抗生素免疫抑制剂免疫抑制剂白血病、艾滋病白血病、艾滋病u抗生素类抗真菌药抗生素类抗真菌药 多烯类：两性霉素多烯类：两性霉素B B、制霉菌素、制霉菌素 非多烯类：（少用）非多烯类：（少用）u合成类抗真菌药（重点）合成类抗真菌药（重点）咪唑类：克霉唑、益康唑、酮康唑咪唑类：克霉唑、益康唑、酮康唑 三氮唑类：氟康唑、伊曲康唑三氮唑类：氟康唑、伊曲康唑两性霉素两性霉素B B u 结构特征结构特征亲脂大环内酯环；亲脂大
34、环内酯环；7 7个共轭双键的发色团；结构中有一个共轭双键的发色团；结构中有一个氨基和羧基，兼有酸碱两性。个氨基和羧基，兼有酸碱两性。u 治疗危重深部真菌感染的首选药治疗危重深部真菌感染的首选药u 肝、肾毒性大肝、肾毒性大v 黄色粉末黄色粉末v 酸碱两性酸碱两性v 还原性还原性v 水解性水解性OOOOHH3CNH2OHOHOHOHOHOHOHOHHOOOOHH3CCH3H3COH与真菌与真菌细胞膜的麦角甾醇结合，形成跨膜的孔洞，膜细胞膜的麦角甾醇结合，形成跨膜的孔洞，膜的通透性改变，内容物外泄导致真菌死亡。的通透性改变，内容物外泄导致真菌死亡。两性霉素两性霉素B B作用机制作用机制麦角甾醇麦角甾
35、醇细胞膜细胞膜跨膜孔洞跨膜孔洞近年发展起来的一类合成的唑类抗真菌近年发展起来的一类合成的唑类抗真菌药。于药。于6060年代末问世，如克霉唑和咪康年代末问世，如克霉唑和咪康唑。随后大量的唑类药物被开发，可以唑。随后大量的唑类药物被开发，可以治疗浅表性真菌感染，还可口服治疗全治疗浅表性真菌感染，还可口服治疗全身性真菌感染。身性真菌感染。合成抗真菌药合成抗真菌药u 咪唑康咪唑康（达克宁）广谱可口服。（达克宁）广谱可口服。u 酮康唑酮康唑（采乐洗剂）高效低毒广谱，血药浓度高，（采乐洗剂）高效低毒广谱，血药浓度高，对深部真菌疗效高但有肝毒性，被氟康唑取代。对深部真菌疗效高但有肝毒性，被氟康唑取代。u 益
36、康唑益康唑 具有旋光性，使用消旋体，抑制真菌细具有旋光性，使用消旋体，抑制真菌细胞色素胞色素P-450，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成而起作用，主要用于念球菌引起的阴道炎和皮成而起作用，主要用于念球菌引起的阴道炎和皮肤癣治疗。肤癣治疗。咪咪 唑唑 类类(12-11)CNNCl克霉唑克霉唑咪康唑咪康唑ClClCHOCH2ClNN益康唑益康唑酮康唑酮康唑氟氟 康康 唑唑u 三氮唑类广谱抗真菌药，三氮唑类广谱抗真菌药，口服吸收良好；口服吸收良好；u 生物利用度可达生物利用度可达90%90%以上；以上；u 副作用小，无致畸和肝脏毒性；副作用小，无致畸和肝脏毒性；u 可
37、穿透中枢，适用于真菌感染引起的脑膜炎。可穿透中枢，适用于真菌感染引起的脑膜炎。NNNCFNNNOHCH2FH2C硝酸益康唑硝酸益康唑结构特点：结构特点：p1-1-（2-2-（4-4-氯苯基）甲氧基）氯苯基）甲氧基）-2-2-（2,4-2,4-二氯苯基）乙二氯苯基）乙基）基）-1H-1H-咪唑咪唑 硝酸盐硝酸盐p乙醇的取代物（羟基为氯苯醚，乙醇的取代物（羟基为氯苯醚，C-1C-1被二氯苯基取代，被二氯苯基取代，C-2C-2与咪唑基联结）与咪唑基联结）pC-1C-1是手性碳，临床使用消旋体。是手性碳，临床使用消旋体。该类药物通过抑制真菌细胞色素该类药物通过抑制真菌细胞色素P450P450，抑制真菌
38、细胞内麦角甾醇的生，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成而起作用。物合成而起作用。氮唑类抗真菌药作用机制氮唑类抗真菌药作用机制羊毛甾醇羊毛甾醇14-14-去甲基羊毛甾醇去甲基羊毛甾醇细胞色素细胞色素P450P450脱甲基酶脱甲基酶氮唑类抗真菌药氮唑类抗真菌药病毒：病毒：l病原微生物中最小的一种病原微生物中最小的一种(蛋白质外壳和核酸内核蛋白质外壳和核酸内核)l利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖l被某种因子激活，就可在动物或人体内产生毒性或引起被某种因子激活，就可在动物或人体内产生毒性或引起疾病疾病l流感、流感、SARSSARS、禽流感、艾滋病等、禽流感、艾滋病
39、等抗病毒药物抗病毒药物 影响病毒复制周期的某个环节影响病毒复制周期的某个环节 理想：只干扰病毒复制，不影响正常细胞代谢理想：只干扰病毒复制，不影响正常细胞代谢实际：抗病毒药物在达到治疗剂量是对人体产生毒性，至今没实际：抗病毒药物在达到治疗剂量是对人体产生毒性，至今没 有一种抗病毒药物可达到此目的有一种抗病毒药物可达到此目的 只是对病毒抑制，不能直接杀灭只是对病毒抑制，不能直接杀灭 一些病毒性疾病，只能用疫苗预防，没有治疗药物一些病毒性疾病，只能用疫苗预防，没有治疗药物研究抗病毒药物的困难研究抗病毒药物的困难 病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细
40、胞进行复制 某些病毒极易变异某些病毒极易变异u三环胺类三环胺类 盐酸金刚烷胺盐酸金刚烷胺u核苷类（重点）核苷类（重点）阿昔洛韦、泛昔洛韦、齐多夫定阿昔洛韦、泛昔洛韦、齐多夫定u其他类其他类 利巴韦林、利巴韦林、膦甲酸钠、奈韦拉平、干扰素膦甲酸钠、奈韦拉平、干扰素分分 类类 盐酸金刚烷胺盐酸金刚烷胺u 抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可抑制病毒早期复制和阻断病抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可抑制病毒早期复制和阻断病 毒的脱壳等，为抑制病毒复制初始时期的药物毒的脱壳等，为抑制病毒复制初始时期的药物u 用于预防亚洲用于预防亚洲A A型流感病毒感染型流感病毒感染u 用于抗震颤麻痹（利用中枢神经系统毒副反应）
41、用于抗震颤麻痹（利用中枢神经系统毒副反应）Amantedine Hydrochloride 三环胺类三环胺类 NH2,HCl 天然核苷是由碱基和糖两部分组成的，是组成天然核苷是由碱基和糖两部分组成的，是组成DNADNA或或RNARNA链的基本组成部分。链的基本组成部分。碱碱基基D D-核核糖糖G CA U核核苷苷磷磷酸酸核核苷苷酸酸核核糖糖核核酸酸（R RN NA A）碱碱基基D D-2 2-脱脱氧氧核核糖糖G CAT脱脱氧氧核核苷苷磷磷酸酸脱脱氧氧核核苷苷酸酸脱脱氧氧核核糖糖核核酸酸（D DN NA A）天然核苷天然核苷腺嘌呤（腺嘌呤（A）鸟嘌呤（鸟嘌呤（G）尿嘧啶（尿嘧啶（U）胞嘧啶（胞嘧
42、啶（C）胸腺嘧啶（胸腺嘧啶（T）NNNHNNH2123456789HNNNHNOH2NHNNHOONNHNH2OHNNHOOCH3O2OHHOOHHOD-核糖核糖O2HOOHHOD-2-脱氧核糖脱氧核糖u 通过化学修饰改变天然碱通过化学修饰改变天然碱基或糖基中的基团后形成基或糖基中的基团后形成人工合成核苷，为天然核人工合成核苷，为天然核苷的抑制剂，抑制病毒的苷的抑制剂，抑制病毒的DNADNA或或RNARNA聚合酶活性，阻聚合酶活性，阻止止DNADNA或或RNARNA的合成。的合成。代谢拮抗原理代谢拮抗原理鸟鸟 苷苷胸胸 苷苷核苷类抗病毒药设计思路核苷类抗病毒药设计思路 生物电子等排原理生物电子等排原理NHNNONH2NOOHOHHOOOHHONNHOOH3C
