1、2012-06-10Content Anticoagulant drugs Antiplatelet agents Thrombolytics Drugs to improve the microcirculation Detumescence medications Antihypertensive drugs VasopressorsPart I:Coagulation and Fibrinolysis 内凝途径内凝途径 外凝途径外凝途径凝血活酶凝血活酶 生成期生成期纤维蛋白纤维蛋白 生成期生成期 a a aa Ca2+PF3 aa Ca2+PF3凝血酶原凝血酶原（）凝血酶凝血酶aaCa2
2、+纤维蛋纤维蛋白原白原(I)纤维蛋纤维蛋白单体白单体（IaIa）交联纤交联纤维蛋白维蛋白a PF2共同途径共同途径3、凝血系统、凝血系统3、凝血系统、凝血系统凝血系统凝血系统凝血酶凝血酶生成期生成期 1212个经典因子个经典因子I-XIII,I-XIII,除（除（Ca+Ca+）外，均为）外，均为蛋白质，且大多数由肝脏产生蛋白质，且大多数由肝脏产生 IIII、VIIVII、IXIX、X X 合成均依赖于合成均依赖于VitkVitk，称为，称为VitkVitk依赖因子依赖因子凝血系统凝血系统 血管损伤血管损伤 暴露血管内皮下胶原暴露血管内皮下胶原 血小板激活血小板激活（粘附、聚集、释放）（粘附、聚
3、集、释放）血小板止血栓血小板止血栓 血凝块形成血凝块形成血管收缩血管收缩凝血系统凝血系统激活激活纤维蛋白纤维蛋白形成形成2 2、血小板、血小板血小板功能和作用血小板功能和作用FXIIa,FIIFXIIa,FII纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂 t-PA u-PA 纤溶酶纤溶酶纤溶酶原纤溶酶原外激活外激活内激活内激活纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统溶栓药溶栓药SK和和UK纤维蛋白纤维蛋白单体单体交联交联纤维蛋白纤维蛋白纤维纤维蛋白原蛋白原极附属物极附属物极附属物极附属物多聚体，复合物多聚体，复合物B B1-421-42X,Y,D,EX,Y,D,EB B15-2415-24X X,Y,Y,D,E,D,
4、E,D-D-二聚体二聚体X X,Y,Y,D,E,D,E,aa纤溶纤溶 酶酶纤溶纤溶 酶酶纤溶纤溶 酶酶凝血酶凝血酶FPA,FPBFPA,FPB FDP FDP纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统第二部分第二部分原理与方法原理与方法 XII因子活化剂因子活化剂 Ca+磷脂磷脂（代替（代替PF3）启）启动血浆内原性凝动血浆内原性凝血途径血途径观察血浆凝固时间观察血浆凝固时间（normal:32-43s，正常对正常对照照10s为延长。为延长。)血浆XII因子活化剂Ca+磷脂（代替PF3）活化的部分凝血活酶时间活化的部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Act
5、ivated Partial Thromboplastin Time,APTTTime,APTT）APTTAPTTAPTTAPTT延长见于：延长见于：内源性途径的凝血因子缺陷（内源性途径的凝血因子缺陷（、）：血友病：血友病A A、B B，因子，因子XIXI缺乏症缺乏症共同途径凝血因子缺陷：如共同途径凝血因子缺陷：如FVFV、FXFX、凝血酶原、凝血酶原、纤维蛋白原纤维蛋白原严重肝病、严重肝病、DICDIC循环中抗凝物质增多循环中抗凝物质增多普通肝素应用的首选监测指标使普通肝素应用的首选监测指标使APTTAPTT延长延长1.5-1.5-2.52.5倍。（肝素通过倍。（肝素通过ATAT抑制因子抑制
6、因子,，,，内凝和共同途径，内凝和共同途径)APTT缩短见于高凝状态（脑血栓、心梗、DIC高凝期）临床意义临床意义 血浆凝血酶原时间血浆凝血酶原时间 （Prothrombin Time;PT）原理与方法原理与方法 血浆血浆+Ca+TF 血浆凝固血浆凝固 通过外源性凝血通过外源性凝血系统系统Normal:11-13s;应有正常对照，应有正常对照，超过对照超过对照3s为延为延长长血浆TF（兔脑粉）Ca+PTPTPTPT延长延长:遗传性遗传性 VII VII缺乏缺乏遗传性共同途径因子遗传性共同途径因子I I、IIII、V V、X X、缺乏、缺乏VitkVitk缺乏症、严重肝病缺乏症、严重肝病纤溶亢进
7、（如纤溶亢进（如DICDIC后期）后期）循环中抗凝物质增加，如循环中抗凝物质增加，如 SLE SLE口服抗凝剂首选监测指标：口服抗凝剂首选监测指标：PTPT延长延长 2 23 3倍，（倍，（PTR=PTp/PTc,2-3PTR=PTp/PTc,2-3）（INR:INR:国际标准化比值国际标准化比值=PTRISI,=PTRISI,正常：正常：1.0+/-0.11.0+/-0.1；口服抗凝：；口服抗凝：2-3)2-3)PTPT缩短：高凝状态缩短：高凝状态临床意义临床意义血浆纤维蛋白原(Fibrinogen)原理原理 凝血酶比浊法凝血酶比浊法,双缩脲法双缩脲法 正常值正常值 2-4 2-4克克/L/
8、L 临床意义临床意义 FIBFIB降低：降低：DIC 纤溶亢进纤溶亢进 严重肝病、低严重肝病、低纤维蛋白原血症纤维蛋白原血症增高：增高：病理性高凝状态病理性高凝状态,血血栓性疾病，急性炎栓性疾病，急性炎症、手术创伤症、手术创伤(急性急性时相反应蛋白）、时相反应蛋白）、恶性肿瘤等恶性肿瘤等 生理性：部分正常生理性：部分正常老人，妊娠晚期老人，妊娠晚期 血浆纤维蛋白（原）降解产物血浆纤维蛋白（原）降解产物 Fibrin Degradation Products,FDP Fibrin Degradation Products,FDP原理、方法：原理、方法：“抗原抗原抗体抗体”反应（乳反应（乳胶凝集法
9、）胶凝集法）临床意义：临床意义：FDPFDP见于见于DIC/DIC/原发性纤溶等原发性纤溶等FDPFDP 血浆血浆DD二聚体（二聚体（D-Dimer,D-D)D-Dimer,D-D)原理：抗原原理：抗原抗体反应；抗体反应；方法：乳胶凝集法方法：乳胶凝集法意义：交联的纤维蛋白的特异性标志意义：交联的纤维蛋白的特异性标志阳性阳性 DIC DIC（继发性纤溶亢进）（继发性纤溶亢进）血栓形成血栓形成原发性纤溶：阴性原发性纤溶：阴性D-DD-D抗凝药物抗凝药物u适应症u 预防和治疗周围血管血栓闭塞性疾病u 急性肺动脉栓塞、急性心肌梗死、脑动脉血栓形成或栓塞及DICu 视网膜血管血栓闭塞性疾病u禁忌症u出
10、血性疾病或有出血倾向者、Vit-K和Vit-C缺乏者，肝肾功能严重不全或恶病质者u高血压病或脑淤血者u溃疡病出血或肺部疾病咯血者uDIC已过渡到纤维蛋白溶解亢进阶段u妊娠初3月或末3周，产后及哺乳期慎用u除非有绝对适应症，大手术后应慎用 高度硫酸化的葡糖胺聚糖，高度硫酸化的葡糖胺聚糖，MW 3000MW 30003000030000 来源于动物组织，如肺、肝和小肠肥大细胞来源于动物组织，如肺、肝和小肠肥大细胞 不能通过浆膜和胎盘，口服或直肠给药无效，皮下或肌肉注射不能通过浆膜和胎盘，口服或直肠给药无效，皮下或肌肉注射易于吸收，静脉给药效果最快，但如雾化吸入可产生轻微抗凝易于吸收，静脉给药效果最
11、快，但如雾化吸入可产生轻微抗凝血作用达血作用达14ds14ds 抗凝血作用抗凝血作用10mins10mins内达高峰，半衰期为内达高峰，半衰期为1h1h，3-4hs3-4hs后消失后消失 主要经肝脏分解后，通过肾脏排除主要经肝脏分解后，通过肾脏排除 用来抗凝和抗血栓。有效抑制因子用来抗凝和抗血栓。有效抑制因子、a a和和因因子活性，阻碍活性凝血活酶形成；灭活凝血酶，增强子活性，阻碍活性凝血活酶形成；灭活凝血酶，增强AT-AT-活活性；干扰纤维蛋白原水解，刺激内皮细胞释放血浆素原活化素性；干扰纤维蛋白原水解，刺激内皮细胞释放血浆素原活化素促进纤溶活性；降低血液粘滞度，改善血流。促进纤溶活性；降低
12、血液粘滞度，改善血流。临床有效预防和治疗栓塞，保持导管通畅临床有效预防和治疗栓塞，保持导管通畅概述概述用用 法法皮下或静脉给药，剂量要求个体化。给药方案活动性深静脉血栓、肺栓塞：负荷量5000-10000U，维持量500-600U/kg，24h，使aPTT为对照值的1.52.5倍，持续410d（即血栓固定在血管壁，被内皮组织覆盖的时间）血液透析：首剂50-80U/kg透析前10min静注，以后500-1000U/h体外循环：300U/kg维持外周静脉导管通畅：100u/mL，q6或q8h冲击疗程 不宜过长，预防用：5-7天。治疗用：7-10天，长期抗凝宜过渡到口服抗凝药。血透用：透析结束前30
13、min停药。用药期间应密切监测APTT和INR，调整aPTT使达5580s,INR2.03.0。特殊病人剂量问题 肾衰病人不需调整剂量肾衰病人不需调整剂量 血、腹透者不需调剂量，因肝素不被透出且血、腹透者不需调剂量，因肝素不被透出且t1/2t1/2不变不变 老人不需调剂量，但监测出血指征、避免抑制老人不需调剂量，但监测出血指征、避免抑制PLTPLT功能功能 对肥胖者有争议，有认为胖人血浆肝素水平对肥胖者有争议，有认为胖人血浆肝素水平，t1/2t1/2，应调剂量，应调剂量 孕期使用是安全的，因大分子不易过胎盘，但孕期使用是安全的，因大分子不易过胎盘，但3m3m，且，且15000u/d15000u
14、/d，孕，孕38w38w后仍需用有增加产后出血的危险后仍需用有增加产后出血的危险 不经乳汁分泌不经乳汁分泌慎用于 因肝素来源于动物，所以应慎用于有过敏史者因肝素来源于动物，所以应慎用于有过敏史者 肾病、肝病、经期高血压、有内置导管的病人肾病、肝病、经期高血压、有内置导管的病人 如给孕妇长期皮下注射肝素也应小心如给孕妇长期皮下注射肝素也应小心 有些统计学数据表明有些统计学数据表明6060岁以上的老人出血并发岁以上的老人出血并发症的风险要大症的风险要大 糖尿病或肾功能不全者对肝素诱导的醛甾酮过糖尿病或肾功能不全者对肝素诱导的醛甾酮过少症和高血钾更敏感，故用药时务必监测血钾少症和高血钾更敏感，故用药
15、时务必监测血钾 慢性酒精中毒者慢性酒精中毒者 日剂量日剂量22500u22500u者应避免有创损伤者应避免有创损伤 硬膜外麻醉或脊髓穿刺者硬膜外麻醉或脊髓穿刺者 肝素不良反应血液系统-1 DICDIC、出血，主要位点在肠道、皮肤和生殖泌、出血，主要位点在肠道、皮肤和生殖泌尿道，出血发生率为尿道，出血发生率为1.5%1.5%20%20%（尽管常规发（尽管常规发生率报告为生率报告为5%5%10%10%）单独监测凝血时间不能确保预防出血单独监测凝血时间不能确保预防出血 停药可减少出血，紧急情况可用新鲜全血或停药可减少出血，紧急情况可用新鲜全血或新鲜冻血浆对抗（提供凝血因子）新鲜冻血浆对抗（提供凝血因
16、子）静注静注1 1硫酸鱼精蛋白中和硫酸鱼精蛋白中和 肝素不良反应血液系统-2 免疫介导的肝素引起的血小板减少免疫介导的肝素引起的血小板减少HITHIT为为1 13%3%，而非免疫介导的肝素相关的血小板减少，而非免疫介导的肝素相关的血小板减少HATHAT近近10%Shalansky SJ,Verma AK&Levine 10%Shalansky SJ,Verma AK&Levine M:Factors to consider before M:Factors to consider before discontinuing heparin in patients who discontinuin
17、g heparin in patients who d e v e l o p t h r o m b o c y t o p e n i a.d e v e l o p t h r o m b o c y t o p e n i a.Pharmacotherapy 1999;19(8):1011-1012Pharmacotherapy 1999;19(8):1011-1012 因为这些并发症在开始治疗的最初几天并不因为这些并发症在开始治疗的最初几天并不常见，急性静脉栓塞或肺栓塞病人用肝素只常见，急性静脉栓塞或肺栓塞病人用肝素只是几天，然后就改为口服抗凝剂，这样就可是几天，然后就改为口服抗凝剂
18、，这样就可预防预防90%90%以上因肝素引起的血小板减少或血栓以上因肝素引起的血小板减少或血栓形成形成 肝素、LMWH不良反应CNS1 FDAFDA曾警告临床医生如果因肝素（包括低分子曾警告临床医生如果因肝素（包括低分子肝素或肝素样物质）产品引发的脊柱内出血肝素或肝素样物质）产品引发的脊柱内出血（硬膜外麻醉或蛛网膜下腔麻醉、脊髓穿刺（硬膜外麻醉或蛛网膜下腔麻醉、脊髓穿刺时），可有脊椎血肿和永久性麻痹（瘫痪）时），可有脊椎血肿和永久性麻痹（瘫痪）的潜在危险的潜在危险 Anon:Health advisory for certain Anon:Health advisory for certain
19、 anticoagulant drugs(low molecular anticoagulant drugs(low molecular weight heparins and heparinoids)weight heparins and heparinoids)，(cited 12/18/97)(cited 12/18/97)肝素、LMWH不良反应CNS2 合并症的风险可在下述情况下增加合并症的风险可在下述情况下增加 脊椎管内置管以给止痛药脊椎管内置管以给止痛药 合用其它影响凝血机制的药物如非甾体抗炎合用其它影响凝血机制的药物如非甾体抗炎药、血小板抑制药或其它抗凝剂药、血小板抑制药或其它抗
20、凝剂 创伤或再次硬膜外或脊柱穿刺创伤或再次硬膜外或脊柱穿刺 到到19971997年约有年约有3030份描述神经损伤的报告递交份描述神经损伤的报告递交给给FDAFDA包括长期或永久性的麻痹，多数病人为包括长期或永久性的麻痹，多数病人为进行矫正术的老年妇女进行矫正术的老年妇女肝素不良反应内分泌和代谢 高血钾高血钾 醛固酮过少症醛固酮过少症 脂代谢异常脂代谢异常 垂体出血垂体出血 卟啉症卟啉症 甲状腺激素水平升高甲状腺激素水平升高Laji K,Rhidha B,Laji K,Rhidha B,John R et al:Abnormal serum free John R et al:Abnormal
21、 serum free thyroid hormone levels due to heparin thyroid hormone levels due to heparin administration.Q J Med 2001;94:471-administration.Q J Med 2001;94:471-473473肝素、克赛、法安明不良反应高血钾 scsc给药后给药后7 78%8%会出现，停药和给聚苯乙烯磺酸会出现，停药和给聚苯乙烯磺酸钠并输液后血钾恢复正常，但再给药后又升高钠并输液后血钾恢复正常，但再给药后又升高Orlando MP,Dillon ME,ODell MW:Orla
22、ndo MP,Dillon ME,ODell MW:Heparin-induced hyperkalemia confirmed by Heparin-induced hyperkalemia confirmed by drug rechallenge.Am J Phys Med Rehabil drug rechallenge.Am J Phys Med Rehabil 2000;79:93-962000;79:93-96 建议用普通肝素或低分子肝素都要监测血钾建议用普通肝素或低分子肝素都要监测血钾 特别是慢性肾衰、特别是慢性肾衰、DMDM或合用其它已知可造成高血或合用其它已知可造成高血钾的
23、药时，钾会高于正常水平钾的药时，钾会高于正常水平肝素不良反应其它1 泌尿生殖系统：阴茎异常勃起、尿变橙色或红色泌尿生殖系统：阴茎异常勃起、尿变橙色或红色 肝毒性肝毒性 5959的用牛肝素的病人和的用牛肝素的病人和27%27%用猪肝素的病人会用猪肝素的病人会有酶水平（有酶水平（ALTALT、ASTAST）升高，与男性和基线酶水）升高，与男性和基线酶水平较高相关，平较高相关，80%80%停药后酶水平恢复正常停药后酶水平恢复正常 3636的病人乳酸脱氢酶不正常，但未见肝功受损的病人乳酸脱氢酶不正常，但未见肝功受损 建议长期接受肝素治疗者应注意监测肝毒性症状建议长期接受肝素治疗者应注意监测肝毒性症状
24、肝素不良反应其它2 眼睛：可能发生过敏性结膜炎眼睛：可能发生过敏性结膜炎 骨骼肌骨质疏松：治疗剂量的肝素可导致骨骼肌骨质疏松：治疗剂量的肝素可导致严重的骨质疏松，可能与肝素影响严重的骨质疏松，可能与肝素影响VitDVitD和钙和钙代谢或酶抑制有关。不可能预测骨质疏松，代谢或酶抑制有关。不可能预测骨质疏松，但低剂量相对安全些，鉴于但低剂量相对安全些，鉴于better safe better safe than sorrythan sorry的态度建议在用肝素期间应每天的态度建议在用肝素期间应每天补充补充1 12g2g钙和钙和1500U1500U的的vitDvitD肝素过量 CCIS:CCIS:过
25、量用鱼精蛋白中和，注意剂量个体化。过量用鱼精蛋白中和，注意剂量个体化。1 1 mgmg鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和80-90u80-90u的肝素的肝素(lung)(lung)或或 100 100115115肝素肝素(mucosal)(mucosal)。如是肝素注射后。如是肝素注射后15 min15 min鱼精蛋白鱼精蛋白必须减量，避免静脉快速注射，因可能低血压、必须减量，避免静脉快速注射，因可能低血压、心动过缓、呼吸困难和温热感或皮肤潮红心动过缓、呼吸困难和温热感或皮肤潮红 撤药综合征为高凝状态撤药综合征为高凝状态 ChP:ChP:通常通常1mg1mg鱼精蛋白能中和鱼精蛋白能中和100U100U肝
26、素，如注射肝肝素，如注射肝素已过素已过30min30min，鱼量减半。，鱼量减半。过量的鱼精蛋白也有抗凝作用因其抑制凝血酶过量的鱼精蛋白也有抗凝作用因其抑制凝血酶纤维蛋白原反应纤维蛋白原反应妊娠用药 FDAFDA认为妊娠药认为妊娠药C C类，澳大利亚也为类，澳大利亚也为C C类类 Brill-Edwards Brill-Edwards 建议对有栓塞史和验血不正建议对有栓塞史和验血不正常的孕妇可在产前选用肝素但要定期随访检常的孕妇可在产前选用肝素但要定期随访检查查 Brill-Edwards P,Ginsberg JS,Gent M Brill-Edwards P,Ginsberg JS,Gen
27、t M et al:Safety of withholding heparin in et al:Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous pregnant women with a history of venous thromboembolism;Recurrence of Clot in thromboembolism;Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group.N Engl J This Pregnancy Study Group
28、.N Engl J Med 2000;343:1439-1444 Med 2000;343:1439-1444 药物药物相互作用-1 前列地尔前列地尔-出血危险出血危险 阿替普酶、瑞替普酶、链激酶、尿激酶阿替普酶、瑞替普酶、链激酶、尿激酶-不主张不主张并用因出血危险并用因出血危险，过度出血，相加作用，过度出血，相加作用 抑肽酶抑肽酶-会延长凝血时间但作用机理不同会延长凝血时间但作用机理不同 阿司匹林阿司匹林-出血危险出血危险，抑制血小板功能，抑制血小板功能 华法林华法林-相加作用相加作用 氯吡格雷氯吡格雷-相加相加,出血危险出血危险，虽健康受试者未见，虽健康受试者未见相互作用报道但应监测出血情
29、况，特别是相互作用报道但应监测出血情况，特别是GIGI出血出血药物药物相互作用-2 头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、拉氧头孢头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、拉氧头孢-出血危险出血危险，抑制，抑制PLTPLT功能，减少凝血因子合成功能，减少凝血因子合成 合用地西泮、氯氮卓、奥沙西泮、罗拉西泮，会导致合用地西泮、氯氮卓、奥沙西泮、罗拉西泮，会导致游离型西泮升高游离型西泮升高150%150%250%250%右旋糖酐右旋糖酐7070，减低红细胞黏度，出血危险，减低红细胞黏度，出血危险 红细胞生成素红细胞生成素-肾衰病人要明显增加肝素量（从治疗前肾衰病人要明显增加肝素量（从治疗前10711071
30、335 u/h335 u/h到到15581558486 u/h 486 u/h 贫血完全纠正贫血完全纠正)硝酸甘油硝酸甘油-降低抗凝效果，临床可能需增加肝素量或调降低抗凝效果，临床可能需增加肝素量或调大肝素滴注速度大肝素滴注速度肝素钙和肝素钠临床差别 肝素钠和肝素钙在预防静脉血栓方面是等效肝素钠和肝素钙在预防静脉血栓方面是等效的，有分歧的争议只是在其生物利用度、淤的，有分歧的争议只是在其生物利用度、淤斑形成和注射部位疼痛几方面斑形成和注射部位疼痛几方面 肝素钙比肝素钠略疼。尚需大量的研究来描肝素钙比肝素钠略疼。尚需大量的研究来描述注射部位的副作用述注射部位的副作用 ChPChP临床用药须知临床
31、用药须知20022002：肝素钙皮下注射疼痛：肝素钙皮下注射疼痛刺激程度较肝素钠为轻刺激程度较肝素钠为轻 预防深静脉血栓时合用抗凝药和抗血小板药 一般来说，已形成静脉血栓者抗凝治疗至少要一般来说，已形成静脉血栓者抗凝治疗至少要3m3m（口服华或有些时候用肝素）。而多次复发的和（口服华或有些时候用肝素）。而多次复发的和/或或一直处于一直处于DVTDVT高危状态的则需终身用药高危状态的则需终身用药 NIHNIH咨询会建议采用小剂量肝素、调整剂量的肝素、咨询会建议采用小剂量肝素、调整剂量的肝素、右旋糖酐和华法林来预防右旋糖酐和华法林来预防VTVT和和PEPE 结论结论:明显证据证明对复发的明显证据证
32、明对复发的DVTDVT合用抗血小板药和合用抗血小板药和抗凝药是合理的，但并没有足够的数据证明这一给抗凝药是合理的，但并没有足够的数据证明这一给药方案在预防药方案在预防DVTDVT和和PEPE方面亦是充分有效的方面亦是充分有效的ACCP有关静脉栓塞预防和治疗的建议预防静脉血栓 不建议用阿司匹林，因有更有效的药物不建议用阿司匹林，因有更有效的药物 理想的预防周期到底多长尚不确定，但理想的预防周期到底多长尚不确定，但建议至少建议至少5 51010天天 出院病人用低分子肝素更安全些出院病人用低分子肝素更安全些ACCP有关静脉栓塞预防和治疗的建议血栓的治疗 患患DVTDVT和和PEPE者可用者可用LMW
33、HLMWH、或、或iviv或或scsc给调剂量的普通肝素给调剂量的普通肝素 LMWHLMWH比普通肝素优在易使用比普通肝素优在易使用 采用采用LMWHLMWH或普通肝素的治疗应至少连续或普通肝素的治疗应至少连续5d5d（大面积（大面积PEPE或严或严重的髂股栓塞要重的髂股栓塞要10d10d），然后与），然后与popo抗凝药重叠抗凝药重叠4 45d5d 口服抗凝药至少应用口服抗凝药至少应用3m3m，调整，调整INRINR在在2 23 3，不耐受口服者可，不耐受口服者可用用LMWHLMWH或普通肝素或普通肝素 第一次发生髂股栓塞的治疗至少要第一次发生髂股栓塞的治疗至少要6m6m；复发的或高危因素；
34、复发的或高危因素者（如癌症等）要用者（如癌症等）要用12m12m或更长；如是复发或更长；如是复发C C或或S S蛋白缺乏则蛋白缺乏则可能需长期用药；系统性腓静脉栓塞治疗可能需长期用药；系统性腓静脉栓塞治疗6 612w12w华法林华法林-概述概述 人工合成香豆素类衍生物，口服抗凝药物。人工合成香豆素类衍生物，口服抗凝药物。机制为与依赖机制为与依赖VitKVitK因子拮抗，从而抑制凝血酶形成。因子拮抗，从而抑制凝血酶形成。本品体外无效，体内需待已合成的凝血因子耗竭后才本品体外无效，体内需待已合成的凝血因子耗竭后才能发挥作用，故用药早期与肝素并用。能发挥作用，故用药早期与肝素并用。经肾脏代谢。经肾脏
35、代谢。口服后吸收迅速，口服后吸收迅速，90min90min血浆水平达高峰，半衰期血浆水平达高峰，半衰期35-35-45h45h，作用时间可长达，作用时间可长达4-54-5天，抗血栓形成则需天，抗血栓形成则需6d6d起效。起效。停药后抗凝作用仍持续停药后抗凝作用仍持续4 45d5d，因与，因与VitKVitK依赖性凝血因依赖性凝血因子子IIII、VIIVII、IXIX和和X X的再合成相关。的再合成相关。治疗用途治疗用途 房颤房颤 治疗和预防深静脉血栓治疗和预防深静脉血栓 预防心脏瓣膜置换术后栓塞预防心脏瓣膜置换术后栓塞 心梗心梗 预防肺栓塞预防肺栓塞（还用于心脏搭桥、先天性抗凝血酶（还用于心脏
36、搭桥、先天性抗凝血酶IIIIII、蛋白、蛋白C C或或S S缺乏；预防高危、不动病人如老年矫形外缺乏；预防高危、不动病人如老年矫形外科术后栓塞）科术后栓塞）治疗和预防深静脉血栓治疗和预防深静脉血栓 包括与包括与DVTDVT相关的肺栓塞、或因手术、肿瘤发相关的肺栓塞、或因手术、肿瘤发展成展成DVT/PEDVT/PE 预防已形成的栓塞的播散预防已形成的栓塞的播散 对没栓塞危险因子的病人，治疗期可少于对没栓塞危险因子的病人，治疗期可少于3m3m 对初次对初次DVTDVT建议用华法林建议用华法林3 36m6m，复发的可更长，复发的可更长些些 治疗时：先治疗时：先iviv肝素肝素稳定后稳定后始重叠始重叠
37、popo华法林华法林两药重叠数天使华法林真正起效两药重叠数天使华法林真正起效一旦一旦PTPT值值稳定在对照值的稳定在对照值的1.31.31.51.5倍倍(INR 2(INR 23)3)则停肝则停肝素素 治疗时间须参照病人情况变化如发生栓塞的数治疗时间须参照病人情况变化如发生栓塞的数量、情况、用药的效益风险比定量、情况、用药的效益风险比定抗凝治疗指南明确诊断后肝素抗凝治疗指南明确诊断后肝素 小壶给肝素小壶给肝素80u/kg，并维持，并维持iv输注输注18u/kg 6h时查时查APTT，应使，应使APTT保持在治疗所需范围保持在治疗所需范围内内 每日查血小板数每日查血小板数 于于d1开始重叠华法林
38、开始重叠华法林5mg，并按，并按INR调整剂量调整剂量 至少在合并用药至少在合并用药45d后或连续后或连续2d INR2.0时停时停肝素肝素 用华法林抗凝至少用华法林抗凝至少3m，INR保持在保持在2.03.0抗凝治疗指南明确诊断后低分子肝素抗凝治疗指南明确诊断后低分子肝素 每每12h皮下给皮下给LMWH 1mg/kg，或每，或每24h皮下皮下给给LMWH 1.5mg/kg 于于d1开始重叠华法林开始重叠华法林5mg，并按，并按INR调整剂量调整剂量 在在35日间考虑查血小板数日间考虑查血小板数 至少在合并用药至少在合并用药45d后或连续后或连续2d INR2.0时时停停LMWH 用华法林抗凝
39、至少用华法林抗凝至少3m，INR保持在保持在2.03.0 禁忌证禁忌证 泌尿生殖系统和胃肠道损泌尿生殖系统和胃肠道损伤、肝病、脑血管意外、伤、肝病、脑血管意外、手术、创伤、恶性高血压、手术、创伤、恶性高血压、视网膜病视网膜病 食道静脉曲张食道静脉曲张 先兆流产、子痫、子痫前先兆流产、子痫、子痫前期、孕早期期、孕早期 近期脑、眼或脊髓手术、近期脑、眼或脊髓手术、创伤创伤 动脉瘤动脉瘤 脊柱穿刺、近期腰麻脊柱穿刺、近期腰麻 感染性心内膜炎或急性感染性心内膜炎或急性心包炎、心包渗出心包炎、心包渗出 先天性凝血因子缺乏先天性凝血因子缺乏（血友病）或获得性凝（血友病）或获得性凝血因子缺乏（肝病、阻血因子
40、缺乏（肝病、阻塞性黄疸）塞性黄疸）血小板减少、恶液质血小板减少、恶液质 缺乏化验条件或无人监缺乏化验条件或无人监管的老人、精神病、酗管的老人、精神病、酗酒者或不合作的病人酒者或不合作的病人副作用副作用 主要是出血，最常见鼻忸、牙龈出血、主要是出血，最常见鼻忸、牙龈出血、咯血、皮肤瘀斑、青肿碰伤、血尿、经咯血、皮肤瘀斑、青肿碰伤、血尿、经血过多、便血、伤口及溃疡处出血不易血过多、便血、伤口及溃疡处出血不易停等，严重头痛停等，严重头痛 据报告，出血的可能性为据报告，出血的可能性为2%2%48%48%合用可增强抗凝作用的药物合用可增强抗凝作用的药物1 因与血浆蛋白竞争结合，使游离因与血浆蛋白竞争结合
41、，使游离华法林增加的药物如阿司匹林、华法林增加的药物如阿司匹林、水合氯醛、磺胺类药、非甾体抗水合氯醛、磺胺类药、非甾体抗炎药对乙酰氨基酚、吲哚美辛等炎药对乙酰氨基酚、吲哚美辛等合用可能增强抗凝作用的药物合用可能增强抗凝作用的药物2 抑制肝微粒体酶，或竞争抑制肝微粒体酶，或竞争P450P450酶减少华法林酶减少华法林代谢的药物代谢的药物 抗生素：甲硝唑、阿奇霉素、克拉霉素、红抗生素：甲硝唑、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素；氯霉素、多西环素、酮康唑、氟康唑、霉素；氯霉素、多西环素、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、咪康唑；伊曲康唑、咪康唑；抑酸药物：奥美拉唑抑酸药物：奥美拉唑;西咪替丁、雷尼替丁；西咪替丁、雷
42、尼替丁；抗心律失常药如胺碘酮、奎尼丁、普罗帕抗心律失常药如胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮；酮；抗病毒药地拉韦啶、沙奎那韦、左旋咪唑；抗病毒药地拉韦啶、沙奎那韦、左旋咪唑；抗肿瘤药如环磷酰胺、异环磷酰胺、甲氨抗肿瘤药如环磷酰胺、异环磷酰胺、甲氨蝶啉、蝶啉、5-FU5-FU、阿霉素等、阿霉素等合用可增强抗凝作用的药物合用可增强抗凝作用的药物3 抑制血小板功能、减少凝血因子合成、抑制血小板功能、减少凝血因子合成、促进抗凝剂与受体亲和的药物，如大剂促进抗凝剂与受体亲和的药物，如大剂量阿司匹林、水杨酸类；头孢替坦、头量阿司匹林、水杨酸类；头孢替坦、头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮
43、舒巴坦、头孢唑啉或拉氧头孢等头孢类抗生素；头孢唑啉或拉氧头孢等头孢类抗生素；达那唑、睾酮、甲睾酮、司坦唑醇、替达那唑、睾酮、甲睾酮、司坦唑醇、替勃龙、氟他胺；甲状腺素、奎宁等勃龙、氟他胺；甲状腺素、奎宁等合用可增强抗凝作用的药物合用可增强抗凝作用的药物4 存在相加作用的药物如肝素、低分存在相加作用的药物如肝素、低分子肝素、噻氯匹定、比伐卢定、链子肝素、噻氯匹定、比伐卢定、链激酶、尿激酶、阿昔单抗、阿替普激酶、尿激酶、阿昔单抗、阿替普酶、阿加曲班酶、阿加曲班合用可降低抗凝作用的药物合用可降低抗凝作用的药物 降低口服药物吸收的药物合用，如硫糖铝降低口服药物吸收的药物合用，如硫糖铝 产生拮抗作用的如
44、维生素产生拮抗作用的如维生素K K 增加凝血因子合成而降效的：免疫抑制剂如硫增加凝血因子合成而降效的：免疫抑制剂如硫唑嘌呤、巯嘌呤唑嘌呤、巯嘌呤 为酶诱导剂而加速华法林代谢的利福平、抗肿为酶诱导剂而加速华法林代谢的利福平、抗肿瘤药氨鲁米特、米托坦、波生坦；卡马西平瘤药氨鲁米特、米托坦、波生坦；卡马西平等等 机理不详的：口服避孕药和雌激素、灰黄霉素、机理不详的：口服避孕药和雌激素、灰黄霉素、抗病毒药利托那韦、螺内酯、环孢素、苯巴比抗病毒药利托那韦、螺内酯、环孢素、苯巴比妥、司可巴比妥、氯丙嗪、柳氮磺吡啶妥、司可巴比妥、氯丙嗪、柳氮磺吡啶药物食物相互作用药物食物相互作用 含含VitKVitK量高的
45、食物或可能促进小肠吸收量高的食物或可能促进小肠吸收VKVK的食物会拮抗华法林的抗凝作用的食物会拮抗华法林的抗凝作用 建议不要有大量的饮食变化，特别是含建议不要有大量的饮食变化，特别是含VitKVitK高的食物应避免或注意监测高的食物应避免或注意监测INRINR 机理是改变吸收，直接拮抗华法林机理是改变吸收，直接拮抗华法林15155 5胡萝卜胡萝卜番茄番茄8989大白菜大白菜2222蒜苗蒜苗178178绿菜花绿菜花3030鲜榨菜鲜榨菜196196茴香茴香3030青椒青椒236236油菜油菜3030黄瓜黄瓜338338菠菜菠菜3636架豆架豆436436韭菜韭菜3737萝卜萝卜4040芹菜（茎）芹
46、菜（茎）3737花椰菜花椰菜493493芹菜（叶）芹菜（叶）4646大葱大葱528528香菜香菜6666甘蓝甘蓝587587绿苋菜绿苋菜VK1VK1含量含量(ug/(ug/100g100g新鲜样新鲜样品品)蔬菜名称蔬菜名称VK1VK1含量含量(ug/(ug/100g100g新鲜样新鲜样品品)蔬菜名称蔬菜名称华法林治疗总原则华法林治疗总原则 在无凝血酶原测定的条件下，切不可滥用在无凝血酶原测定的条件下，切不可滥用 不同患者对本品反应不一，用量须个体化不同患者对本品反应不一，用量须个体化 依据依据PT/INRPT/INR而调整用量而调整用量 预防高危术后静脉血栓形成：预防高危术后静脉血栓形成：IN
47、R 1.52.5INR 1.52.5；治疗静脉血栓形成：治疗静脉血栓形成：INR 2.02.5INR 2.02.5；心瓣膜置换术：心瓣膜置换术：INR 2.03.6INR 2.03.6抗血小板药物抗血小板药物 适应症 深静脉血栓形成、动脉搭桥术后继发血栓形成、心脏瓣膜术后血栓栓塞、TIA、冠心病。副作用少，对抗凝或溶栓禁忌者，可选用该药。抗血小板药抗血小板药 抑制血小板代谢：阿司匹林、潘生丁等；干扰ADP介导血小板活化：噻氯匹定（抵克力得）、氯吡格雷（波力维）；血小板Gpb/a受体阻断药：阿昔单抗阿司匹林阿司匹林 作用：抑制环氧化酶PGI2、TXA2合成受抑，阻止血小板聚集和释放反应；提高cA
48、MP水平，降低血小板黏附性和聚集性；减少凝血酶形成，间接抑制血小板聚集。适应症：预防血栓形成和栓塞性疾病。用法：成人1mg/kg/d即可，325mg/d用于急性心梗、不稳定心绞痛、脑血栓等。副作用：长期服用对消化道有刺激性，严重可致消化道出血，溃疡病者慎用。噻氯匹定、氯吡格雷噻氯匹定、氯吡格雷 作用：不可逆抑制ADP诱导的血小板聚集，对胶原、花生四烯酸引起的血小板聚集也有一定程度抑制作用，还可抑制血小板粘附。适应症：防治动脉血栓栓塞性疾病（如缺血性心脏病、脑血管病等）；改善慢性闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化患者的临床症状，对糖尿病微血管病变也有一定防治作用。用法：噻氯匹定250mgbid、氯吡格雷75mgqd，24h起效，7天作用达峰，停药4-8天抗血小板作用和出血时间恢复。副作用：粒细胞等血细胞减少、腹泻、皮肤过敏反应等，应监测WBC记数及分类。溶血栓药物溶血栓药物 尿激酶 人体组织型纤溶酶原激活物（t-PA）东菱克栓酶尿激酶尿激酶 作用机制：直接水解激活纤维蛋白原，分别从内部和表面溶解。剂量至今无统一标准。日本采用小剂量，5000-10000u,总量50万u。欧美大剂量，首次15-25万u，1h内滴入，维持量10万-50万u/h。尿激酶后，最好用抗凝药物维持，预防新血栓形成。副作用为出血，但发生率较低。
