1、2013ESH/ESC JNC-8 噻嗪类利尿剂 CCBACEI 和ARB-block噻嗪类利尿剂 CCBACEI 和ARB-block12021/3/12Cochrane 的meta分析：在总死亡率和心血管事件方面可能劣于其他种类药物（但不是所有药物），尤其是卒中方面。Law的meta分析：在预防冠脉预后转归方面作用等同其他药物。对新近心肌梗死和心衰患者，预防心血管事件极为有效。22021/3/12预防卒中效果略差副作用较多（哮喘、房室传导阻滞）逆转或延迟器官损害方面差于RAS或CCB （左室肥大、颈动脉内中膜增厚、主动脉僵硬和小动脉重塑）增加体重影响糖脂代谢32021/3/12 2006年
2、英国指南明确提出阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐：在高血压患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首选钙通道阻断剂（CCB）或噻嗪类利尿剂治疗；而对于55岁以下患者，首选ACE抑制剂（ACEI）；如果单药治疗不满意，第二步应采用CCB+ACEI或利尿剂+ACEI治疗；第三步将ACEI、CCB和利尿剂三种药物联合使用；如果三药联合治疗仍然不能控制，考虑采用第四步治疗，具体措施包括增加利尿剂剂量、换用其它利尿剂、阻滞剂或阻滞剂。42021/3/12然而，英国指南也同时指出，对于年轻高血压、存在ACEI/ARB应用的禁忌证、交感神经系统活性明显升高或怀孕的患者，应考虑使用阻
3、滞剂。指南还指出，由于既往阻滞剂的绝大部分研究数据均来源于阿替洛尔，而其它阻滞剂治疗高血压的研究资料很少，所以将从阿替洛尔得到的结论推广至所有的阻滞剂，还存在着不确定性，因此，需要设计良好的应用其他阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前的指南。52021/3/12 交感神经过度激活与高血压 受体阻滞剂是高血压治疗一线用药 受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用 受体阻滞剂在高血压治疗的定位62021/3/12肾上腺髓质肾上腺髓质-肾上腺素肾上腺素交感神经末梢交感神经末梢-去甲肾上腺素去甲肾上腺素aa1a2bb1b3b2儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺交
4、感神经介质与相应受体交感神经介质与相应受体72021/3/12肾上腺素能受体肾上腺素能受体 1 1:心脏心脏-产生变力性和变时性作用产生变力性和变时性作用2 2:支气管支气管.内脏血管床内脏血管床.子宫子宫.胰岛细胞胰岛细胞 周围血管壁周围血管壁 1 1:突触后和血管壁突触后和血管壁a a1 1,产生血管收缩产生血管收缩2 2:突触前突触前a a2 2受体受体 82021/3/12器官器官主要受体主要受体生理学效应生理学效应心肌心肌b b1 b b2刺激收缩，加快心率刺激收缩，加快心率支气管平滑肌支气管平滑肌b b2支气管扩张支气管扩张血管平滑肌血管平滑肌a a1血管收缩血管收缩a a2血管收
5、缩血管收缩b b2血管扩张血管扩张b b1血管扩张（冠状动脉）血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌生殖泌尿道平滑肌a a1平滑肌收缩平滑肌收缩b b2平滑肌松弛平滑肌松弛血小板血小板a a2聚集聚集脂肪组织脂肪组织a a2抑制脂肪分解抑制脂肪分解b b2 b b1刺激脂肪分解刺激脂肪分解92021/3/12器官器官主要受体主要受体生理学效应生理学效应骨骼肌骨骼肌b b2糖原分解糖原分解肝肝a a1糖原分解糖原分解b b2糖原分解，糖原生成糖原分解，糖原生成胰胰 a a2抑制胰岛素释放抑制胰岛素释放b b2刺激胰岛素释放刺激胰岛素释放肾肾b b1肾素释放肾素释放眼眼b b2增加眼内压增加眼内压交
6、感神经末稍交感神经末稍a a2抑制去甲肾上腺素释放抑制去甲肾上腺素释放b b1 b b2刺激去甲肾上腺素释放刺激去甲肾上腺素释放102021/3/12 b-受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪 药物治疗学上重大进展 诺贝尔评奖委员会在授予James Black 爵 士1988年生理医学奖时评论：“自从 200年前发现洋地黄以来，b-受体阻滞剂 是药物防治心脏疾病的最伟大的突破”112021/3/12(Partial Agonist activity)b b-受体阻滞剂作用模式图受体阻滞剂作用模式图b b-受体接受刺激受体接受刺激b b-受体被阻断受体被阻断内在拟交感作用内在拟交感作用儿茶酚胺b
7、受体阻滞剂122021/3/12 主要分三大类 -高度心脏选择性的高度心脏选择性的b b1-受体阻滞剂受体阻滞剂 （metoprolol atenolol bisoprolol）-非心脏选择性的非心脏选择性的b b-受体阻滞剂受体阻滞剂 (propranolol sotalol)-兼有兼有a a-受体阻滞作用的受体阻滞作用的b b-受体阻滞剂受体阻滞剂 (carvedilol labetalol)132021/3/12 三种主要差异 -心脏选择性（心脏选择性（b b1）-脂溶性脂溶性 -内在拟交感活性（内在拟交感活性（ISA）这些差异可表达为死亡率的高低 -亲脂性亲脂性/心脏选择性心脏选择性/
8、无无ISA 142021/3/12降低交感神经张力降低交感神经张力抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 降低心率降低心率（55 to 60 beats/minute)降低心肌收缩力降低心肌收缩力 降低血压降低血压 减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积抑制抑制RAS活性活性减少心律失常（包括复杂室性心律失常）减少心律失常（包括复杂室性心律失常）提高心室颤动阈值提高心室颤动阈值152021/3/12Wikstrand&Kendall.Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120.blad
9、et al.JACC 1991;17:165A1.1.导致迷走抑制导致迷走抑制 (中枢神经系统中枢神经系统)2.2.增加交感张力增加交感张力 (心脏心脏)b b1 降低心脏电稳定性降低心脏电稳定性 心率心率 收缩力收缩力 收缩压收缩压 缺血发生缺血发生162021/3/12心理社会应激心理社会应激血压血压心率心率血流改变血流改变 内皮细胞损伤血小板活化，生长因子释放血管壁通透性增加胆固醇积聚增加内皮细胞损伤血小板活化(PDGF)脂质运输平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展加快动脉粥样硬化发展 172021/3/12SNASNA增强是高血压的始动增强是高血压的始动、维持
10、因素维持因素AVP 血管收缩 心率加快负荷增强阻力增加 水钠渚留 ETATIISNASNASNA182021/3/12高血压高血压去甲肾上腺素肾上腺素血管紧张素 II窦房结、心肌收缩b b12受体血管收缩a a1受体、血管紧张素受体球旁细胞b b1受体血管扩张2受体 心搏输出量心搏输出量 末梢血管阻力末梢血管阻力 交感神经系统和肾素血管紧张素系统交感神经系统和肾素血管紧张素系统是调节血压的重要因素是调节血压的重要因素 192021/3/12Kaplan NM.Curr Opin Nephrol Hypertens.1994;3(6):627-8.外源性钠摄入外源性钠摄入高血压高血压 =心排血量
11、增加心排血量增加 和和/或或 周围血管阻力增加周围血管阻力增加 前负荷前负荷 体液容量体液容量肾脏：钠潴留肾脏：钠潴留遗传因素遗传因素 心肌收缩力心肌收缩力 心率心率血管收缩血管收缩肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统交感神经系统交感神经系统交感神经过度激活与高血压的形成关系密切交感神经过度激活与高血压的形成关系密切交感神经系统交感神经系统202021/3/12交感神经激活促肾素释放 激活RAAS促抗利尿激素分泌导致水钠潴留外周血管阻力增加心排血量增加高血压1.肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209.2.吴学思.心率
12、在心血管疾病中的意义.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.212021/3/12交感神经活动 心率/心输出量 心脏做功 左心室肥厚 心律失常发生 胰岛素抵抗 血脂异常 血小板活化 红细胞压积 血管肥厚 内皮功能障碍 血管重构 动脉粥样硬化形成 Na潴留 肾血管收缩 RAAS激活朱大年.生理学.人民卫生出版社.2001222021/3/12交感神经的激活是高血压持续和发展的独立因素1.张江蓉,等.交感神经与高血压关系的研究现状.中国心血管杂志.1999;4(3):181-183.2.吴学思.心率在心血管疾病中的意义.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.交感神经激活
13、刺激细胞和血管平滑肌生长，加快心血管结构改变增加心肌耗氧量与外周血管阻力改变血液动力学，加速动脉粥样硬化各种靶器官损伤发生高血压232021/3/12主要特征：心率主要特征：心率心率的变化更易观测和察心率的变化更易观测和察觉，因此被视为评价交感觉，因此被视为评价交感神经活性的神经活性的“窗口窗口”.1.吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.2.中国高血压防治指南修订委员会.中华高血压杂志.2011;19(8):701-43.3.范晓霞,等.心血管病学进展.2011;32(2):257-9.4.崔斌昌,等.中国医学创新.2009;6(33):46-7.发汗障碍4瞳孔散大、视
14、物模糊4牙龈增生2脚踝水肿2心率加快1呼吸增快3头痛、头晕4交感激活状态下的高血压交感激活状态下的高血压患者患者242021/3/12 一项大型回顾性队列分析研究，包括了60343例伴或不伴心血管危险因素的高血压患者，评估各种危险因素与高血压患者远期预后的相关性，该研究结果显示，心率大于80次/分时高血压患者远期预后的相关危险因素。心率心率80次次/分分吸烟吸烟体重指数体重指数28kg/m2总胆固醇总胆固醇2.5g/L糖尿病糖尿病4.Hypertension.2001;37:1256-1261.252021/3/12 交感神经过度激活与高血压 受体阻滞剂在高血压治疗的一线地位 受体阻滞剂在高血
15、压患者中的优选应用 受体阻滞剂在高血压治疗的定位262021/3/12 减慢心率+降低心肌收缩力降低心输出量 中枢神经系统作用减少交感输出 抑制肾素释放减少血管紧张素 阻滞突触前膜上b-受体减少NA的释放 重建压力感受器的敏感性 减少静脉回流和血浆容量 外周血管阻力的适应性降低 改善血管顺应性 减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用 增加血管组织中前列环素等舒血管物质水平272021/3/12 降压治疗的最终目标是减少CVD和肾脏疾病的病死率和病残率；对于大多数高血压病人，特别是50岁以上者，一旦SBP达标，DBP即可达标，因此应将降压主要集中在控制SBP水平。血压控制在140/90或130/80
16、的目标水平，可减少CVD的发生。282021/3/12 经大规模临床研究证实能减少高血压并发症的降 压药物包括：A ACEI，ARBs B b-blockers：b-受体阻滞剂 C CCBs：钙拮抗剂 D Diuretics：噻嗪类利尿剂 噻嗪类利尿剂是大多数高血压临床试验的基础药 能增加其他药物的降压效应，应作为大多数高血 压病人的初始基础药物，单独或联合其他药物。292021/3/12 大多数高血压病人需要2种或以上的降压药物才可使血压达标；足够剂量的单一药物不能使血压达标时应当加用另一类不同的降压药物；如果血压水平超过目标值20/10mmHg，初始治疗就应当给予2种药物联合使用，或采用固
17、定剂量的复方制剂；初始即联合用药注意观察糖尿病和某些老年人体位性低血压的发生；只有当血压控制时才采用小剂量阿司匹林治疗，否则增加出血性卒中的发生。302021/3/12 缺血性心脏病 最常见的高血压靶器官损害形式最常见的高血压靶器官损害形式高血压并稳定型心绞痛：一线用药：b b-受体阻滞剂受体阻滞剂，不能耐受时：CCBs高血压并急性冠脉综合征（不稳定心绞痛或AMI）一线用药：b b-受体阻滞剂受体阻滞剂和ACEI，可再加用其他高血压并心梗后二级预防：一线用药：ACEI，b b-受体阻滞剂受体阻滞剂和安体舒通；同时应加用 强化调脂和阿司匹林治疗 312021/3/12 心力衰竭无症状性心衰：AC
18、EI和b b-受体阻滞剂受体阻滞剂有症状性心衰或终末期心脏病：ACEI，b b-受体阻滞剂受体阻滞剂，ARBs和醛固酮拮抗剂，一般需与攀利尿剂合用。322021/3/12 糖尿病为获得靶目标血压低于为获得靶目标血压低于130/80mmHg，通常需通常需要要2种或以上降压药物联合使用。种或以上降压药物联合使用。噻嗪类利尿剂，噻嗪类利尿剂，b b-受体阻滞剂受体阻滞剂，ACEI，ARBs和和CCBs可减少糖尿病的可减少糖尿病的CVD和卒中的发生。和卒中的发生。ACEI或或ARBs可延缓糖尿病性肾病，减轻白蛋白可延缓糖尿病性肾病，减轻白蛋白尿；尿；ARBs可减轻微量白蛋白尿。可减轻微量白蛋白尿。33
19、2021/3/12中国高血压防治指南2010.中华心血管杂志.2011;29(7):579-616.342021/3/12Mancia G,et al.Journal of Hypertension.2009,27:21212158.指南推荐指南推荐所有高血压患者所有高血压患者需进行需进行脉搏触诊以了解心率，并发现是脉搏触诊以了解心率，并发现是否存在心律失常，尤其是房颤否存在心律失常，尤其是房颤 监测监测血压时应同时监测心率血压时应同时监测心率，因，因为静息心率可独立预测严重情况为静息心率可独立预测严重情况下的心血管致死性事件的发生率，下的心血管致死性事件的发生率，包括高血压。包括高血压。35
20、2021/3/12无合并症：年龄 90%)，容易透过容易透过血脑屏障血脑屏障，直接进入中枢行抑制的作用亲水性亲水性受体阻滞剂受体阻滞剂：胃肠道的吸收率低，主要以原形或活性代谢产物从肾脏排泄，药物甚少透过血脑屏障 近些年许多大型研究显示：水溶性受体阻滞剂阿替洛尔在降低主要心血管事件，特别是脑卒中，其效果不如对照组脂脂溶性溶性受体阻滞剂如美托洛尔受体阻滞剂如美托洛尔，可以，可以明显降低心血管明显降低心血管死亡率死亡率彭应心 中华高血压杂志,2012,20(1):14-16422021/3/121.J Hypertens 1987;5:561-72;2.JAMA 1988;259:1976-82.H
21、APPHY vs.MAPHY 显示了阿替洛尔显示了阿替洛尔 vs.美托洛尔的差异美托洛尔的差异HAPPHY Study1MAPHY Study2发表时间发表时间1987年1988年研究对象研究对象40-60岁轻度到中度的高血压男性病患DBP=100-130 mmHg为HAPPHY试验的研究后扩展试验，3,234例40-60岁轻度到中度的高血压男性病患DBP=100-130 mmHg研究设计研究设计随机分组:1.利尿剂组(n=3,272)2.b-阻滞剂组(n=3,297),含阿替洛尔与美托洛尔随访平均3.75年，目标血压值为DBP95 mmHg随机分组:1.利尿剂组2.b-阻滞剂组:美托洛尔随访
22、平均4.16年，目标血压值为DBP75次次/分的中青年患分的中青年患者者)目标血压目标血压140/90mmHg目标心率目标心率 6075次次/分分加用二氢吡啶类加用二氢吡啶类CCB或或ACEI(或或ARB)+利尿剂利尿剂如患者可耐受如患者可耐受，可，可逐渐增加逐渐增加剂量剂量受体阻滞剂受体阻滞剂血压不达标或或ACEI或或ARB受体阻滞剂血压血压75次次/分分血压血压70次次/分分高血压合并心力衰竭患者高血压合并心力衰竭患者心率心率70次次/分分目标静息心率目标静息心率 5060次次/分分目标静息心率目标静息心率 5560次次/分分目标血压目标血压130/80mmHg或或ACEI或或ARB受体阻
23、滞剂逐渐增加逐渐增加剂量剂量受体阻滞剂心率不达标高血压合并冠心病或心力衰竭患者高血压合并冠心病或心力衰竭患者的的阻滞剂应用流程阻滞剂应用流程中国医师协会高血压专业委员会.中国医学前沿杂志（电子版）.2013;5(4):58-66.512021/3/122015年美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）/美国高血压学会（ASH）联合发布的“冠心病患者高血压治疗的科学声明”：若ACS患者无受体阻滞剂使用禁忌，应选择包括短效1选择性受体阻滞剂（无内在拟交感活性，如酒石酸美托洛尔或比索洛尔）在内的方案进行初始降压治疗。应在发病24小时内开始口服受体阻滞剂治疗。（I，A）C Rosendorff
24、,et al.Treatment of Hypertension in Patients With Coronary Artery Disease:A Scientific Statement From the American Heart Association,American College of Cardiology,and American Society of Hypertension.Circulation.2015;131:000-000.522021/3/12交感神经激活是高血压的重要发病机制之一，在高血压患者中普遍存在，并可加速高血压患者的靶器官损害心率加快是交感神经激活的
25、重要标志，在高血压慢病管理中正确识别高交感高血压患者并使其血压、心率双达标至关重要在受体阻滞剂应用中应尽量优选无ISA/高度心脏选择性/亲脂性 的药物受体阻滞剂(美托洛尔)是指南推荐的，有效降低血压心率并抑制交感神经兴奋的降压药物532021/3/12 b-b-阻滞剂在心血管疾病中的应用阻滞剂在心血管疾病中的应用冠心病、心肌缺血冠心病、心肌缺血慢性收缩性心力衰竭慢性收缩性心力衰竭高血压高血压心律失常心律失常-室上性、室性室上性、室性肥厚性心肌病肥厚性心肌病二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂夹层动脉瘤夹层动脉瘤洋地黄中毒洋地黄中毒QT延长综合症延长综合症二尖瓣狭窄并快速房颤二尖瓣狭窄并快速房颤542021/3/12552021/3/12
