1、1间质性肺疾病间质性肺疾病(ILD)和和弥漫性实质性肺疾病弥漫性实质性肺疾病(DPLD)肺实质：肺实质：解剖学上是指各级支气管和肺泡结构。解剖学上是指各级支气管和肺泡结构。肺间质：肺间质：是指肺泡上皮和毛细血管内皮细胞基底膜之间的腔隙，是指肺泡上皮和毛细血管内皮细胞基底膜之间的腔隙，包括血管和淋巴组织。包括血管和淋巴组织。2间质性肺疾病（间质性肺疾病（ILDILD）也称：弥漫性实质性肺疾病）也称：弥漫性实质性肺疾病(difuse(difuse parenchymal lung diseaseparenchymal lung disease，DPLD)DPLD)DPLDDPLD指主要累及肺间质、
2、肺泡和指主要累及肺间质、肺泡和(或或)细支气管的一组肺部细支气管的一组肺部弥漫性疾病。累及范围几乎包括所有肺部组织，但除外细弥漫性疾病。累及范围几乎包括所有肺部组织，但除外细支气管以上的各级支气管。支气管以上的各级支气管。3间质性肺疾病的间质性肺疾病的临床特点临床特点4磨玻璃样阴影（肺泡炎）磨玻璃样阴影（肺泡炎）双肺弥漫性斑点结节状、网状或网状结节状阴影双肺弥漫性斑点结节状、网状或网状结节状阴影蜂窝肺蜂窝肺567o已知病因的DPLD：药物等o特发性间质性肺炎（IIP）：7类o肉芽肿性DPLD：结节病、外源性过敏性肺泡炎、Wegener肉芽肿等o其他少见的DPLD，如肺泡蛋白质沉积症、肺出血-肾
3、炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症8职业环境：无机粉尘包括二氧化硅、石棉、滑石、铍、煤、铁等引起尘肺；有机粉尘吸人导致EAA(霉草、蘑菇肺、蔗尘、伺鸽肺等)。药物：抗肿瘤药物(博莱霉素、甲氨蝶呤等)；心血管药物(胺碘酮等)；抗癫痫药(苯妥英钠等)；其他(呋喃妥因、口服避孕药、口服降糖药等)。治疗诱发：放射线照射、氧中毒等治疗因素。感染：TB、病毒、细菌、真菌、PCP、寄生虫等。恶性肿瘤：癌性淋巴管炎、肺泡细胞癌、转移性肺癌等。慢性心脏病所致肺淤血、急性左心衰导致肺水肿等。其他：慢性肾功能不全、移植排斥反应等。结缔组织病相关
4、的ILD：包括类风湿性关节炎(RA)、全身性硬化症(PPS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性肌炎皮肌炎(PMDM)、干燥综合征(Sjogren综合征)、混合性结缔组织病(MCTD)、强直性脊柱炎(AS)等。9药物所致肺泡出血药物所致肺泡出血10粟粒性肺结核粟粒性肺结核11呈间质改变的肺结核呈间质改变的肺结核12类风湿导致的肺部改变类风湿导致的肺部改变 13干燥综合征导致肺部改变干燥综合征导致肺部改变14结节病(Sarcoidosis)。弥漫性泛细支气管炎(DPB)。肺血管病相关的ILD：Wegener肉芽肿Chu 一Strauss综合症、坏死性结节样肉芽肿病(NSG)、肺组织细胞增生症X(P
5、LCH)等。淋巴细胞增植性疾病相关的ILD：淋巴瘤样肉芽肿等。肺泡填充性疾病：肺泡蛋白沉积症(PAP)、肺泡微石症、肺含铁血黄素沉积症、肺出血一肾炎综合症等。肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM)。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。遗传性疾病相关的ILD：家族性肺纤维化、结节性硬化病、神经纤维瘤病等。15肺淋巴管肌瘤肺淋巴管肌瘤 病病1617结节病结节病181920肺泡癌：双肺弥漫性、多发结肺泡癌：双肺弥漫性、多发结节节21DPB：双肺多发小叶中央性结节、粘液栓22IPFIIP23特发性间质性肺炎是弥漫性实质性肺疾病(DPLD)中病因不明的一个亚群。美国胸科学会/欧洲呼吸学会共识声明中列出的7种间质性肺炎
6、IPF是最常见的特发性间质性肺炎，且预后差于其他大部分间质性肺病。特发性肺纤维化(IPF)非特异性间质性肺炎(NSIP)隐源性机化性肺炎急性间质性肺炎呼吸性细支气管炎间质性肺病脱屑性间质性肺病淋巴细胞性间质性肺病2425病史、体格检查、胸部病史、体格检查、胸部 X 线检查和肺功能测定线检查和肺功能测定不是不是 IIP如：可能与胶元血管疾病、环境、应用药物有关可能是可能是IIPHRCT 能明确诊断 IPF，并且有典型的临床表现临床上无典型的 I P F 表 现 或HRCT不典型具有诊断另一种DPLD 的特征，如 肉芽肿性DPLD怀疑其他TBLB或或BALF？如果无诊如果无诊断意义断意义TBLB,
7、BALF或或其它相关检查其它相关检查外科肺活检外科肺活检不能明确诊断的不能明确诊断的IIPHRCTUIP NSIP OP DAD DIP RB LIP 26第一步：必须明确是否DPLD第二步：需要排除那些可能找到原因的DPLD；如果属于原因不明的DPLD，又必须先排除那些虽然原因不明，但属于特殊的独立疾病的DPLD第三步：然后在IIP的范围内，再划分UIP或nonUIP；nonUIP还需进一步分型，才能得到最后诊断。27IPF 被定义为一种特殊类型的慢性致纤维化间质性肺炎，局限于肺部，病因未明，外科手术活检(开胸或胸腔镜肺活检)呈现有UIP 的组织学改变。UIP组织学表现：“轻重不一，新老并存
8、”是其特点。低倍镜下表现为不均匀分布的正常肺组织、间质炎症、纤维化和蜂窝样改变。即成纤维细胞灶、伴胶原沉积的疤痕化和蜂窝变不同时相病变共同构成诊断UIP的重要特征，也是与其他IIP 相区别组成的的关键鉴别点。28IPF 确切的发病率尚不清楚，估计约为35P10 万人，占所有ILD 的65%左右。IPF的病因和发病机制尚不清楚，目前尚无特效治疗，平均5年存活率与肺癌相似。2930多发生于中年以上人群，发病年龄为5070 岁，男女比例为2 1。常发病隐袭，逐渐出现干咳和气促。气促常更明显，多数进行性加重。干咳呈阵发性，镇咳药疗效不佳。体检：80%以上的患者可闻及呼吸性爆裂音，以双肺底部最为明显，2
9、5%50%的患者可见杵状指。此外，发绀、心肺损伤、右心室肥大和水肿等在疾病晚期也可出现。不发生肺外受累。可出现体重下降、不适、疲劳。31实验室检查：常规实验室检查对疑及UIPIPF病人的诊断无帮助，但可除外其他原因所致的弥漫性肺疾病。可出现血沉增快、高丙球蛋白血症、乳酸脱氢酶(LDH)升高、血清血管紧张素转换酶(sACE)、10%20%的患者显示抗核抗体(ANA)和类风湿因子(RF)阳性。32UIPIPF典型的肺功能改变为限制性通气障碍。弥散功能受损，一氧化氮弥散量(DLco)下降，且多早于肺容积的减少。肺容积缩小。静息时动脉血气可能正常或有低氧血症(继发于通气灌流比例失调)、呼吸性碱中毒等，
10、可在用力后出现或加重，因此，运动时的气体交换是监测临床过程的敏感参数。33肺功能主要显示限制性通气功能障碍及弥散障碍。BALF：嗜中性细胞增多嗜酸性细胞增多。胸部x线影像：所有UIPIPF病人出现症状时均有胸片的异常。其特征性表现为两肺底部的、周边的、胸膜下的网状阴影。这种阴影常为双侧的、不对称的、常伴肺容积的减少。融合阴影、胸膜和淋巴结受累较少见。但胸片正常并不能排除肺活检有微小异常的UIP病人。高分辨力CT(HRCT)可以显示胸片正常的大部分病例。3435特征性表现为分布于两肺周边、基底部和胸膜下的网状阴影，是UIP诊断的主要依据之一。在受累严重的区域，常有牵引性支气管扩张和细支气管扩张，
11、和(或)胸膜下的蜂窝样改变。毛玻璃影有限。有经验的医生通过HRCT诊断UIP的正确性约为90，还有约13的UIP仅靠HRCT则可能被漏诊。HRCT的主要作用是将典型的UIP与nonUIP区分开来。3637明显纤维化/结构破坏,伴或不伴有胸膜下/间隔周围蜂窝样改变肺实质呈现斑片状纤维化出现成纤维母细胞灶缺乏不支持UIP诊断的特征38 仅IPF有临床诊断标准 其余IIP均需要依靠病理39组织病理学表现为UIP特点；除外其他已知病因所致的间质性肺疾病(ILDs)，如药物、环境因素和胶原血管疾病所致的肺纤维化。肺功能异常：包括限制性通气障碍和(或)换气功能障碍；普通胸片或高分辩CT(HRCT)示两肺基
12、底部、周边部的网状阴影。需要说明的是：第一，在UIPIPF早期，肺功能和肺部影像上可能正常或仅有轻微损害；第二，吸烟者可能同时存在COPD，因此，其肺功能和胸部影像学变化可能不典型。4041NSIP在1994年由Katzenstein和Fiorelli提出，指不符合任一特定病理类型的IIP，预后较好，对皮质激素等治疗反应佳。NSIP大多为炎症型，也可表现为纤维化型或混合型，病变均一。支气管肺泡灌洗液的NSIP有相当多表现为CD8+淋巴细胞增多为主。42434445v不同程度的间质性炎症或纤维化，不具有不同程度的间质性炎症或纤维化，不具有UIPUIP、COPCOP、DIPDIP或或LIPLIP的
13、特征；纤维化改变均一，无的特征；纤维化改变均一，无成纤维细胞灶；肺泡隔以淋巴细胞、肥大细胞成纤维细胞灶；肺泡隔以淋巴细胞、肥大细胞浸润为主，但不及浸润为主，但不及LIPLIP密集；无密集；无OPOP、DADDAD和透明和透明膜形成；无或极少嗜酸细胞膜形成；无或极少嗜酸细胞v诊断用排除法，病理定为诊断用排除法，病理定为NSIPNSIP后，应再次评估后，应再次评估病情，除外胶原血管病等已知病因的病情，除外胶原血管病等已知病因的NSIPNSIP46闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)，称为隐源性机化性肺(COP)。COP可与一些基础疾病相关联，如感染、结缔组织病、误吸、移植排异和毒性气体吸人等，
14、但多数原因不明。在病理上，COP的特征是细支气管以下的气道内炎症渗出物机化后形成肉芽组织。COP对皮质激素反应很好。47早在50多年前，Hamman和Rich描述了4例死于原因不明的弥漫性肺间质纤维化病例，他们的病程在424周。这种急性起病，病情凶险的特征与常见的呈慢性进展病程的UIP有着明显的差异。HammanRich病在现在的分类中被称为AIP48v平均发病年龄平均发病年龄5050岁，与吸烟无关，往往先岁，与吸烟无关，往往先有病毒性上感史有病毒性上感史v畏寒、发热、肌痛、关节痛、乏力畏寒、发热、肌痛、关节痛、乏力v数日后进行性劳力性呼吸困难数日后进行性劳力性呼吸困难v肺实变征及广泛湿罗音肺
15、实变征及广泛湿罗音v迅速出现低氧血症，呼衰，需迅速出现低氧血症，呼衰，需MVMV维持维持v多数病人符合多数病人符合ARDSARDS诊断，病死率诊断，病死率50%50%，1 1 2 2月内死亡月内死亡49505152病理为机化型弥漫性肺泡损伤(DAD)，弥漫性，轻重不一；急性期渗出为主，肺泡壁水肿增厚，透明膜形成(组织学标志，与UIP、NSIP和COP鉴别)，间质炎症；机化期肺泡隔纤维组织增生，肺小动脉血栓形成；终末期为蜂窝肺53Liebow等原认为肺泡腔充填脱落的肺泡上皮细胞，定名DIP，现已证明是肺泡巨噬细胞。RBILD这个名称来源于呼吸性细支气管炎(RB)，因为这种病理改变常见于吸烟者，所
16、以也称为吸烟者细支气管炎。RBILD被认为是DIP的一种，以描述那些病变局限于呼吸性细支气管及其周围的DIP。90 的DIP和几乎所有的RBILD有吸烟史，提示吸烟或其他环境因素在DIPRBILD 的发病机制中有一定作用。DIP和RBILD的诊断主要依赖病理诊断。54 中央及外周支气管增粗及磨玻璃影，除以中央及外周支气管增粗及磨玻璃影，除以上表现，尚可见小叶中心性小结节上表现，尚可见小叶中心性小结节(呼吸细支呼吸细支气管气管慢性炎症及巨噬细胞堵塞慢性炎症及巨噬细胞堵塞)，小叶中心性肺气，小叶中心性肺气肿。肿。5556 片状分布，呼吸细支、肺泡道和邻近片状分布，呼吸细支、肺泡道和邻近肺泡含成堆黄
17、褐色巨噬细胞，胞浆丰富，肺泡含成堆黄褐色巨噬细胞，胞浆丰富，支气管粘膜下和细支气旁淋巴细胞、组织支气管粘膜下和细支气旁淋巴细胞、组织细胞浸润，轻度纤维化并向肺泡隔延伸，细胞浸润，轻度纤维化并向肺泡隔延伸，型上皮及细支气管上皮增生，小叶中心型上皮及细支气管上皮增生，小叶中心性肺气肿。性肺气肿。57全部有磨玻璃影，下肺野全部有磨玻璃影，下肺野73%73%，周围，周围59%59%，均一均一18%18%，局限于肺底的线、网状影，局限于肺底的线、网状影59%59%，蜂窝状影蜂窝状影1/35；40 60EOS5；10 20的病人淋巴细胞升高。BAL中淋巴细胞增加，更多的提示NSIP、肉芽肿疾病或药物所致的
18、肺疾病。70肺孢子菌CMV包含体牛奶样外观，显微镜下背景脏乱，无形细胞残体，泡沫样巨噬细胞，PAS染色阳性。含铁血黄素沉着的巨噬细胞，吞噬红细胞片段的巨噬细胞，游离的红细胞。肿瘤细胞石棉小体嗜酸粒细胞25%CD1a细胞增加超过总数的5%异形肺泡型上皮细胞增生肺孢子菌肺炎巨细胞病毒性肺炎肺泡蛋白沉着症肺泡出血综合征恶性肿瘤石棉沉着病嗜酸粒细胞肺疾病朗格汉组织细胞增多症弥漫性肺泡损伤，药物毒性损伤71淋巴细胞增多嗜中性细胞增多嗜酸性细胞增多嗜酸性粒细胞增多混合细胞过敏性肺泡炎 结节病 铍病 结核 COP NSIP LIP HIV感染 病毒性肺炎 药物性肺泡炎淋巴瘤 癌性淋巴管炎 早期石棉肺 硅尘肺
19、 结缔组织病 Crohn病 原发性胆汁性肝硬化IPF AIP DIP ARDS Wegner肉芽肿 结缔组织病 石棉肺 尘肺 支气管肺感染 DPB 药物反应嗜酸粒细胞肺炎 CSS IPF ABPA 药物性肺泡炎 支气管哮喘 COP NSIP 结缔组织病 无机尘肺 药物反应72增高降低正常结节病 铍病 石棉沉着病 结缔组织病 Crohn病 外源性过敏性肺泡炎 COP HIV硅沉着病 药物性肺泡炎 正常 结核 癌性淋巴管炎Hodgkin病73CD4/CD85+阳性活检结果：证实结节病诊断CD4/CD83.6-5+阴性活检结果：结节病临床诊断CD4/CD8正常+阴性活检结果：纵隔镜或开胸肺活检。74
20、2001年，Hunninghake等就IPF的诊断是否都需要进行外科性肺活检这一问题，将91例疑诊为IPF患者的临床和影像学的最终诊断与病理结果对比，进行前瞻性的研究。结果显示，59 患者的病理表现为普通型间质性肺炎(UIP)，临床组和影像学组的准确率均为75。如果以诊断IPF或非IPF作为临床诊断准确性的判断标准，则临床组和影像学组准确率分别增至86和90。该项研究表明，若患者在临床上不能确诊是IPF或IPF可能性小时，应积极做外科性肺活检；而临床上有把握诊断IPF时，可不行肺活检。75肺活检：肺活检是IIP确诊的手段，但具有典型临床和影像学特点的IPF不一定都需要肺活检。经支气管镜肺活检和
21、经皮肺穿刺活检对于肿瘤、结核和肺泡蛋白沉积症等有较高的诊断价值但在区分IPF的病理类型方面由于标本太小而难于判断。开胸或经胸腔镜肺活检可提供最好的标本，将UIP与其他特发性间质性肺炎分开。还可区别其他不明原因的、与UIPIPF相似的ILDs。DIP、RBILD、NSIP、LIP、AIP、COP均为独立性疾病，不同于UIPIPF。因此，除了临床和影像学表现典型的UIPIPF外，其他的IIP均应经肺活检确诊。76强强弱弱备注备注推荐推荐长期氧疗 肺移植 肺康复训练（适用于多数IPF患者，但少数患者并不适用）大多数急性加重的IPF患者，应使用皮质激素，但少数患者不适用。无症状的食道反流，大多数应该治
22、疗，少数可不予治疗 不推荐不推荐糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素+免疫抑制剂、-干扰素、波生坦、依那西普 糖皮质激素N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮大多数IPF患者合并的肺动脉高压不应治疗，少数人可治疗IPF治疗77口服强的松4060 mg/d 或1mg/kg(或等效剂量，最大不超过 80 mg/d),1月。然后每15天减少5-10mg，根据治疗反应决定维持时间。有效，23个月后减至维持量10-15mg/d，总疗程1年。无效：逐渐减少剂量，直至停药。如果患者对激素无反应，加用硫唑嘌呤。78糖皮质激素起始剂量为0.75-1.0 mg/kg/d，24周后
23、可以逐渐减量。一般激素治疗48 h后可出现临床症状的改善，肺部浸润影在治疗数周后吸收消散，但激素减量或停药后易出现复发。总疗程一般在612个月，复发病人治疗时间可相对长些。79对于发病急且出现呼吸衰竭的患者推荐使用静脉甲基泼尼松龙，可以80320 mg/d，在病情缓解之后改用口服泼尼松维持治疗。对于病情较重且对激素治疗反应不好的COP患者可以加用细胞毒药物（环磷酰胺）或免疫抑制剂（硫唑嘌呤）。80脱屑型间质性肺炎（DIP）与吸烟相关，部分患者戒烟后可以不经治疗自发缓解，因此糖皮质激素仅用于缓解不理想的患者。常用口服泼尼松，每日40-60 mg/d，68周后缓慢减量，每10日减5 mg。至每日1
24、5-20 mg时至少维持2个月，以保持症状稳定。然后缓慢减量至停用。总疗程应在6-12个月。如果症状严重，也可以使用甲基泼尼松龙冲击治疗。约70%的DIP对激素治疗有反应，部分患者停用激素后可以复发。81有关糖皮质激素治疗RB-ILD的资料太少，难以验证其治疗效果。有RB-ILD患者使用糖皮质激素后，病情无改善甚至加重的报道。因此糖皮质激素治疗仅适用于戒烟后病情无改善或病情出现加重的患者。常用口服泼尼松，每日3040 mg，疗程4周，根据临床反应决定激素的用量和疗程。82如果有基础疾病，应该按照基础疾病治疗起始剂量范围多在0.75-1mg/kg/d，病情重者可以选用静脉给药，每月随访，根据病情
25、逐渐减量，通常每月减量1片甲强龙或泼尼松，直至病灶完全吸收。疗程一般一年，也有需长期维持者。LIP对糖皮质激素的反应个体差异很大，约25%治疗反应极好，可完全持续缓解，15%有部分改善，25%病情稳定，总体约有38%的患者可进行性进展为蜂窝肺，最终死于呼吸衰竭、感染或恶性肿瘤。831.糖皮质激素：主张尽可能在疾病早期应用。一般采用激素冲击疗法：予以甲基强的松龙800-1000mg/d（对于病情较轻者，可以考虑甲基强的松龙320-500mg/d）,分2 4次静脉给药，连用3天，以后可以根据临床反应以0.5-1.0 mg/kg/d泼尼松或等量药物维持。疗程须根据患者情况决定。842.细胞毒药物：常
26、用环磷酰胺600-1000 mg静脉注射，根据病情可以7-10天后，再给一次，以后可以根据病情改为200 mg隔日一次或100 mg每日一次。85AIP暴发COPNSIPCTD-ILDAEIPF肺泡出血等86静脉甲基强的松龙冲击治疗是首选方案通常750 mg 或 1 g 连用三天，第4天开始根据疗效决定皮质激素用量，一般为每天1mg/kg强的松或等量药物,逐渐减量。疗程须根据患者情况决定。在首次剂量后57 天，对激素疗效进行评价，无效时可加用免疫抑制剂。87免疫抑制剂常用环磷酰胺静脉CTX较口服CTX毒性少。常规剂量 600650 mg/m2（800-1000mg)。如果WBC允许，7-10天后，可以给与第二次剂量。对于血管炎或高度怀疑为血管炎的病例，CTX可以作为一线药物。88对于诊断不明的ILD，临床可以进行试验性治疗，起始剂量为 强的松龙 0.51 mg/kg，然后几周或几个月后减量（812周）.激素试验性治疗不用于确诊（definite）和很可能（probable）的IPF 患者.临床主要用于COP、NSIP、肺部首发CTD-ILDWells AU,et al.Interstitial Lung Disease Guideline.Thorax 2008;63;v1-v588990
