1、分化型甲状腺癌的规范化治疗济医济医附院附院内内一科一科山山长长平平一、概述背景一：发病率增高最快的实体癌 .I.,M.D.a s 14 14（2009）.发病率每年增加6.2%！（美国数据）重视：515%的甲状腺结节是癌！美国1989-2008年每年新发病例数资料来源：资料来源：A 在女性恶性肿瘤中上升惊人！在女性恶性肿瘤中上升惊人！近30年发病率和死亡率变化发病率上升的病理类型构成发病率与乳头状癌大小构成背景二：复发风险并不小,.J.1994;97:418-428美国大宗病例统计（53856例）发病构成发病构成乳头状癌,80%乳头状癌,80%滤泡状癌,11%滤泡状癌,11%嗜酸性癌,3%嗜酸
2、性癌,3%髓样癌,4%髓样癌,4%未分化癌,2%未分化癌,2%美国大宗病例统计（53856例）0 02020404060608080100100乳头状癌乳头状癌滤泡状癌滤泡状癌嗜酸性癌嗜酸性癌1010年生存率年生存率939385857676A 53,856 .（19851995）.1998;83:2638-2648.死亡率及构成最新数据 19502004年甲年甲状状腺癌腺癌发发病率增加了病率增加了310%。虽虽然未分化癌几乎全部致死，但乳然未分化癌几乎全部致死，但乳头状头状癌、癌、滤滤泡泡状状癌、嗜酸性癌几乎占到全部死亡病例癌、嗜酸性癌几乎占到全部死亡病例的的95%。尽尽管女性管女性发发病率更
3、高，但男性死亡率高于女病率更高，但男性死亡率高于女性，原因是男性性，原因是男性发发病和病和诊断诊断年年龄龄大于女性。大于女性。甲甲状状腺癌腺癌与与其他其他肿肿瘤死亡率下降不同，自瘤死亡率下降不同，自1975年以年以来来一直保持一直保持稳稳定。定。,1988-2005.2009;115:3801-3807.背景三：诊治现状与规范化指南 甲甲状状腺癌，尤其是乳腺癌，尤其是乳头状头状癌癌发发病率不病率不断断升高。升高。重重视视甲甲状状腺腺结节结节的的诊断诊断和和随访随访，利于早期，利于早期发现发现。超超声检查声检查和是最主要的和是最主要的诊断诊断方法。方法。手手术为术为主的主的综综合治合治疗疗（手（
4、手术术、碘碘131、抑制）是目前、抑制）是目前保保证证良好良好疗疗效的最佳模式；效的最佳模式；靶靶向治向治疗开疗开始引入始引入难难治性治性病例；外放病例；外放疗疗和化和化疗疗作用不明作用不明显显，不常，不常规规采用。采用。复发风险复发风险持持续时间续时间超超长长，主要，主要风险风险持持续续10年。年。年年龄龄、肿肿瘤大小、腺外侵犯、瘤大小、腺外侵犯、肿肿瘤瘤转转移需重移需重视视。目前缺乏目前缺乏1类类循循证医学证证医学证据，主要都是据，主要都是2类类。还还有有许许多多问题问题存在疑存在疑问问和和争议争议。2010年年1月月14日，新版指南发布；更新版指南也与日，新版指南发布；更新版指南也与20
5、09年年11月发月发布；我国目前还没有自己的指南。即使出台，主要参考的还是和的布；我国目前还没有自己的指南。即使出台，主要参考的还是和的指南。指南。2010年版指南更新要点 修修订订了甲了甲状状腺腺结节结节的的评评估方法和步估方法和步骤骤 对对于于结结果果为滤为滤泡性或嗜酸性泡性或嗜酸性肿肿瘤，以及性瘤，以及性质质不能确定的不能确定的滤滤泡性病泡性病变变，不能，不能仅仅依据依据诊断诊断。指南强指南强调调了可疑了可疑结节评结节评估的重要性，估的重要性，B超仍超仍然是可然是可触触及及结节结节最重要的最重要的单单一影像一影像学学工具，工具，但良性病但良性病变变却却没没有有显显著特征。著特征。增加了增
6、加了结节检查结节检查的各的各结结果果恶恶性可能性的具体性可能性的具体大小大小数数据，据，对决对决策策参参考价考价值值更大。更大。2010年版指南更新要点 增加了增加了专门专门的抑制治的抑制治疗疗指南指南页页面面 由于抑制治由于抑制治疗疗可能存在潜在的心可能存在潜在的心脏脏和骨代和骨代谢谢副作用，副作用，使用使用优优甲甲乐乐的的剂剂量量变变得保守，要根据得保守，要根据风险风险分分级级确定。确定。另外，另外，对对于于转转移性癌需要使用大移性癌需要使用大剂剂量量优优甲甲乐乐的病人，的病人，推荐常推荐常规补规补充足量的充足量的钙钙(1200天）和天）和维维生素生素D（1000天，天，09年版是年版是8
7、00天）。天）。对对小分子激酶抑制小分子激酶抑制剂剂推荐推荐内内容容进进行了行了扩扩充充 如如(,)和和(,.)等，可能等，可能对转对转移性或移性或难难治性乳治性乳头状头状癌、癌、滤滤泡泡状状癌、嗜酸性癌、嗜酸性细细胞癌、髓胞癌、髓样样癌可能有效癌可能有效。指南应该予以高度重视 指南由其主指南由其主导导，国际众国际众多多专业学会专业学会、协会联协会联合完成合完成 美美国国甲甲状状腺腺学会学会（）（）美美国临国临床床内内分泌分泌医师协会医师协会（）（）美美国内国内分泌分泌学会学会（）（）英英国头颈肿国头颈肿瘤瘤医师协会医师协会（）（）欧欧洲洲内内分泌分泌学会学会外科分外科分会会（）（）欧欧洲核洲
8、核医学学会医学学会（）（）欧欧洲洲内内分泌分泌医师协会医师协会（）（）欧欧洲小洲小儿内儿内分泌分泌学会学会（）（）国际内国际内分泌外科分泌外科医师协会医师协会（）（）拉丁美洲甲拉丁美洲甲状状腺腺学会学会（）（）美美国内国内分泌外科分泌外科医师协会医师协会（）（）美美国国国国家家综综合癌症合癌症网网（）（）英英国国皇家皇家医师协会医师协会，.体体现现循循证医学证医学最新最新证证据和多据和多学学科科协协作原作原则则，相，相对对客客观观，按照，按照临临床床实践实践的的问题问题分分类类逐逐个论个论述，述，参参考性和可操考性和可操作性强，。作性强，。提示有提示有恶恶性可能的特殊病史性可能的特殊病史 童年
9、童年头颈头颈部放射部放射线线照射史；照射史；甲甲状状腺癌家族史；腺癌家族史；一一级亲属级亲属患某些甲患某些甲状状腺癌腺癌综综合征（合征（综综合征、合征、家族性家族性肠肠息肉病、息肉病、综综合征、合征、2、综综合征等）；合征等）；儿儿童或童或青青春期有放射性春期有放射性尘尘埃接埃接触触史；史；结节结节快速增大；快速增大；声声嘶或嘶或声带声带麻痹；麻痹；结节结节同同侧颈侧颈部淋巴部淋巴结肿结肿大；大；结节与结节与周周围组织围组织相相对对固定。固定。实验实验室和影像室和影像学检查学检查 甲甲状状腺腺结节结节1或或18扫扫描描显显示弥示弥漫或局限性漫或局限性摄摄取取时时，应该检查应该检查。如果低下，需
10、要做核素如果低下，需要做核素扫扫描描检查检查，高功能，高功能结节恶变结节恶变率很低，无需率很低，无需细细胞胞学评学评估。估。如果升高，甚至只是接近正常如果升高，甚至只是接近正常值值上限，也需要上限，也需要对结节进对结节进行行评评估，估，此此时结节恶变时结节恶变率率较较高。高。已知或可疑已知或可疑结节结节均均应应行超行超声检查声检查（低回（低回声声、结节内结节内血供丰富、不血供丰富、不规则边缘规则边缘、结节内结节内微小微小钙钙化、化、晕晕圈缺如或圈缺如或结节结节高度超高度超过宽过宽度等、度等、以及以及颈颈部淋巴部淋巴结结浸浸润润病病变变等）。等）。不是常不是常规检查项规检查项目，不特目，不特异异
11、也不也不敏感。敏感。常常规规血血清清降降钙钙素素检测检测皆不支持也皆不支持也不反不反对对。（或超（或超声声引引导导下）是性价比最高下）是性价比最高和最准确的和最准确的术术前前评评估方法，一般估方法，一般用于用于1的的结节结节，可疑的，可疑的5的的结结节节也可使用。也可使用。同位素扫描：四种结果；同位素扫描：四种结果；1假阴性多，一般不做；假阴性多，一般不做；囊性可能假阳性，需要超鉴别。囊性可能假阳性，需要超鉴别。二、的初始治疗方案1、初始治疗的目标 切除切除肿肿瘤原瘤原发灶发灶、扩扩散至甲散至甲状状腺包膜外腺包膜外的病的病变组织变组织及受累的淋巴及受累的淋巴结结。最大限度降低治最大限度降低治疗
12、疗相相关关病死率。病死率。对肿对肿瘤瘤进进行精确分期。有助于行精确分期。有助于预预后、治后、治疗疗和和随访随访。术术后适后适当时当时机机进进行行碘碘131治治疗疗。2、术前分期的作用是什么？推荐超声。对判断预后和指导治疗均重要。不推荐常规、等影像学检查。也不推荐常规检测。3、活检确诊的的手术方案 甲甲状状腺全切（近全切）适腺全切（近全切）适应证应证 肿肿瘤直瘤直径径1；肿肿瘤瘤对侧对侧存在甲存在甲状状腺腺结节结节；有有头颈头颈部放部放疗疗史；史；有甲有甲状状腺癌家族史；腺癌家族史；年年龄较龄较大（大（45岁岁）3、活检确诊的的手术方案 理由：理由：扩扩大手大手术术范范围围可能提高高危和低可能提
13、高高危和低危患者生存率危患者生存率 一一项项超超过过50000名患者的名患者的研研究表明，究表明，甲甲状状腺全切能明腺全切能明显显改善改善1患者的患者的复发复发率和生存率。率和生存率。研研究究发现发现，即使是，即使是12的的肿肿瘤，腺叶瘤，腺叶切除后仍有切除后仍有24%复发风险复发风险和和49%的的死亡死亡风险风险。另有另有研研究指出，即使是低究指出，即使是低风险风险患者，甲患者，甲状状腺全切也可降低其腺全切也可降低其复发复发率。率。3、活检确诊的的手术方案 淋巴淋巴结清扫结清扫 伴有伴有颈颈部中央部中央区区及及侧侧方方颈颈部淋巴部淋巴结转结转移患者移患者，应给应给予甲予甲状状腺全切及治腺全切
14、及治疗疗性性颈颈部中央部中央区区淋淋巴巴结清扫结清扫。颈颈部淋巴部淋巴结结未受累的患者，可行未受累的患者，可行预预防性防性单侧单侧或或双侧双侧中央中央区区淋巴淋巴结清扫结清扫。尤其是那些侵。尤其是那些侵袭袭性性较较强的强的肿肿瘤瘤类类型。型。肿肿瘤瘤较较小、非侵小、非侵袭袭性、淋巴性、淋巴结结未受累的或大未受累的或大部分，可只做和甲部分，可只做和甲状状腺全切，不做腺全切，不做预预防性淋防性淋巴巴结清扫结清扫。活活检检已已经证实经证实有有侧侧方淋巴方淋巴结转结转移者，移者，应应行行颈颈侧区侧区淋巴淋巴结结治治疗疗性性清扫清扫。2090%的在确的在确诊时诊时即存在局部淋巴即存在局部淋巴结转结转移。
15、移。颈部淋巴结分区1991年美国耳鼻咽喉头颈外科会推荐年美国耳鼻咽喉头颈外科会推荐 肿肿瘤小于瘤小于1、单个单个癌癌结节结节、未突破甲、未突破甲状状腺被膜腺被膜、无淋巴、无淋巴结转结转移、低移、低风险肿风险肿瘤等患者，可行瘤等患者，可行腺叶加腺叶加峡峡部切除。部切除。残残余腺叶余腺叶碘碘131消融可以作消融可以作为为甲甲状状腺全切的腺全切的另外一另外一种选择种选择，但不推荐常，但不推荐常规规用用碘碘131消融消融来来代替甲代替甲状状腺全切。腺全切。4、术后分期的作用及系统 分期分期 作用作用 确定患者的确定患者的个个体体预预后；后；指指导术导术后后个个体化的体化的辅辅助治助治疗疗方案（方案（碘
16、碘131、抑制），、抑制），减减少少复发复发和死亡率；和死亡率；确定确定随访随访的的时间时间和和频频度，度，对对高危患者高危患者进进行密集行密集随访随访；有助于有助于医医生之生之间间交流某交流某个个患者的信息；患者的信息；评评估估临临床床研研究中不同患者群体所采用的究中不同患者群体所采用的不同治不同治疗疗方案。方案。4、术后分期的作用及系统 分期可以分期可以预测预测死亡死亡风险风险而不是而不是复发风险复发风险 复发风险复发风险分分层层 低危低危组组：无局部和：无局部和远处转远处转移；所有可移；所有可见肿见肿瘤瘤均已切除；均已切除；邻邻近近结构结构无侵犯；不是侵无侵犯；不是侵袭袭性性组组织学类织
17、学类型（高型（高细细胞、小胞、小岛状岛状、柱、柱状细状细胞、血胞、血管侵管侵袭袭）；）；碘碘131治治疗疗后第一次后第一次扫扫描无甲描无甲状状腺床外的腺床外的摄碘灶摄碘灶。中危中危组组：初次手：初次手术时发现术时发现周周围组织围组织侵犯；已侵犯；已有有颈颈部淋巴部淋巴结转结转移或甲移或甲状状腺床外有腺床外有摄碘灶摄碘灶；侵侵袭袭性性组织学类组织学类型或有血管侵犯。型或有血管侵犯。高危高危组组：肉眼可：肉眼可见见的的肿肿瘤侵犯；未完全切除瘤侵犯；未完全切除的的肿肿瘤；有瘤；有远处转远处转移；移；术术后后检查浓检查浓度超度超标标。临床分期（第六版）临床分期（第六版）5、术后消融残余物的作用？术术后
18、治后治疗疗性全身性全身扫扫描（）是用描（）是用来来消除消除术术后后残残留的甲留的甲状状腺腺组织组织，它它的的应应用越用越来来越广泛。越广泛。有利于通有利于通过检测过检测或或 来来判判断断有无有无复发复发；术术后消融后消融时时的的扫扫描便于判描便于判断断先前未确定的分先前未确定的分期；期；是甲是甲状状腺癌的腺癌的辅辅助治助治疗疗，杀灭杀灭可能可能残残留的癌留的癌细细胞。胞。多多数研数研究表明可以降低究表明可以降低复发复发和死亡和死亡风险风险，尤，尤其是其是肿肿瘤瘤1.5，或有，或有肿肿瘤瘤残残留者。留者。不同初期治疗模式对复发率的影响不同初期治疗模式对复发率的影响资料来源：资料来源：.&.200
19、1,86(4):1447-1463.治治疗疗适适应证应证：有有远处转远处转移、肉眼可移、肉眼可见见的周的周围围侵犯，不管侵犯，不管肿肿瘤大小，均需要治瘤大小，均需要治疗疗。原原发肿发肿瘤瘤4，也，也应应考考虑虑治治疗疗。14的的肿肿瘤且有淋巴瘤且有淋巴结转结转移，或其他高危因移，或其他高危因素（年素（年龄龄、肿肿瘤大小、淋巴瘤大小、淋巴结状态结状态、组织学组织学类类型），型），应应考考虑虑治治疗疗。单单病病灶肿灶肿瘤瘤1且无高危因素，不推荐治且无高危因素，不推荐治疗疗。多病多病灶灶但所有病但所有病灶灶均均1且无高危因素，不推且无高危因素，不推荐治荐治疗疗。推荐：前的准前的准备备：非非对对照照研
20、研究表明究表明30可增加可增加摄摄取取停用停用优优甲甲乐乐（4）三周）三周换换用用3用用24周后停用周后停用3两两周周注射外源性注射外源性治治疗疗后第二或第三天恢后第二或第三天恢复优复优甲甲乐乐治治疗疗。治治疗疗前前扫扫描描应尽应尽量避免，一是由于可能造成正常甲量避免，一是由于可能造成正常甲状状腺腺组织组织和和转转移移肿肿瘤抑瘤抑顿顿，二是低，二是低剂剂量量扫扫描准确性不高。描准确性不高。扫扫描可在治描可在治疗疗后后210天天进进行。行。单纯单纯消融消融剂剂量量30100，治，治疗疗性性剂剂量量100200。治治疗疗前低前低碘饮碘饮食食12周。周。6、抑制治疗的作用 的的细细胞膜表胞膜表达达，
21、刺激可以增加、等的表，刺激可以增加、等的表达达，并并加快加快肿肿瘤生瘤生长长，应应用大于生理用大于生理剂剂量的量的4可以抑制水平可以抑制水平从从而而减减少少复发复发率。率。抑制目抑制目标标：中高危中高危组组：0.1；低危低危组组：0.10.5。副作用：副作用：亚临亚临床甲亢、加床甲亢、加剧剧心肌缺血患者的心心肌缺血患者的心绞绞痛、痛、老年患者房老年患者房颤风险颤风险增加、增加、绝经绝经后后妇妇女骨女骨质质疏松疏松发发生率生率增加。增加。7、化疗或外放疗 没没有有数数据支持患者常据支持患者常规规使用化使用化疗疗，多柔，多柔比星可能起到放比星可能起到放疗疗增敏作用。增敏作用。外放外放疗疗很少常很少
22、常规规使用，可用于不敏感，使用，可用于不敏感，或局部侵犯、不能切除患者。或局部侵犯、不能切除患者。三、远期治疗与随访1、那些病人需要长期治疗？持持续续病病态态或或复发复发患者需要患者需要长长期治期治疗疗 高高复发风险复发风险者需要密切者需要密切监监控控 甲甲状状腺全切或近全切腺全切或近全切+治治疗疗患者，无病患者，无病状态状态 无无肿肿瘤存在的瘤存在的临临床床证证据据 无无肿肿瘤存在的影像瘤存在的影像学证学证据据 在在没没有抗体存在的前提下，抑制或刺激有抗体存在的前提下，抑制或刺激下未下未检测检测出出2、患者随访的作用 甲甲状状腺全切后，或者近全切腺全切后，或者近全切+治治疗疗后，在刺激下，后
23、，在刺激下，在在没没有抗体存在的前提下，有抗体存在的前提下，检测对检测对于判于判断复发断复发或或残残留留敏感性和特敏感性和特异异性最高。性最高。在无抗体存在，如果刺激后在无抗体存在，如果刺激后0.5，则则提示提示该该患者有患者有9899.5%的可能的可能处处于无于无肿肿瘤生存瘤生存状态状态。刺激后刺激后2，尤其是，尤其是10或持或持续续升高，是提示升高，是提示肿肿瘤瘤持持续续存在的高敏感指存在的高敏感指标标。3、影像学随访的作用 ：中高危：中高危组组患者，患者，治治疗疗后后612月后月后应该应该停用停用优优甲甲乐检查乐检查一次。一次。颈颈部超部超声检查声检查：对对于患者的于患者的颈颈部部转转移
24、具有高移具有高度敏感性。度敏感性。：10，扫扫描描阴阴性患者，用于性患者，用于复发转复发转移病移病灶灶的的寻寻找和定位。找和定位。4、转移患者的治疗方案 局部局部转转移手移手术术是首是首选选 手手术术+和和/或外放或外放疗疗 外放外放疗疗四、未来的研究方向1、新型疗法和临床试验 靶靶向治向治疗疗新新药药二期二期临临床已床已经显经显示一定示一定疗疗效效 沙利度沙利度胺胺 初步初步疗疗效效显显示以示以为为主。主。2、其他研究 致癌信致癌信号号途途径径抑制因子抑制因子 生生长长或凋亡或凋亡调节剂调节剂 血管生成抑制血管生成抑制剂剂 免疫免疫调节剂调节剂 基因基因疗疗法法 的的长长期期风险风险 持持续续低水平的低水平的临临床重要性床重要性 抗体抗体问题问题 小淋巴小淋巴结转结转移移 风险风险分分层层的改良的改良谢谢！谢谢！
