1、第十一章第十一章 B B淋巴细胞淋巴细胞第一节第一节 B B淋巴细胞的分化发育淋巴细胞的分化发育B cell来源：骨髓（中枢免疫器官）发育成熟的位置？原B细胞成熟B细胞骨髓抗原非依赖期 （成熟）Nave B细胞10%记忆B细胞亲和力成熟类型转换浆细胞分泌抗体基因重排阴性选择抗原依赖期（活化、分化）细胞凋亡90%-AgTh Th+Ag Ag外周淋巴组织5 x 106/每日一、B细胞在中枢免疫器官中的分化发育祖B细胞（pro-B）前B细胞（pre-B）未成熟B细胞成熟B细胞2个重要事件BCR发育和多样性自身耐受的形成（一）BCR的基因结构及其重排 1.BCR的胚系基因结构BCR B cellmIg
2、MV geneC geneV geneC gene142222.BCR的基因重排及其机制u等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基因能表达。保证了一个B细胞只能表达一种特异性的抗原受体。u同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥。如表达L链的链基因在第2号染色体上，而链基因在第22号染色体上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一。等位基因排斥(allelic exclusion)和同种型排斥(isotype exclusion)L VH Cm1.胚系基因2.基因重排3.重排基因4.RNA转录本5.mRNA剪切6.成熟mRNA7.Ig
3、m前体多肽 V1 V2 V3 Vn D1 D2 D3 Dn J1 J2 J3 J4 Cm Cd Cg Ce Ca V1 V2 D2 J3 J4 Cm Cd Cg Ce Ca V1 V2 D2 J3 J4 Cm Cd Cg Ce Ca V2D2J3 J4 Cm Cd V2D2J3 Cm Cd V2D2J3 CdCmJ4J4 V2 D2 J3 Cm V2 D2 J3 Cd L VH CdIg 重重 链链 基基 因因 重重 排排 V3VnJ1J2J3J4V1V2CJ5前前 B B 细胞细胞IgIg轻链轻链 DNADNAV1V2V3VnJ3J1J2J4CJ5基因重排基因重排J5CRNA RNA 剪切剪
4、切V2J4 VL CLV1V2J4CJ5成熟成熟 B B 细胞细胞 DNADNA初级转录本初级转录本V1V2J4CJ5J4V2CmRNA mRNA Ig 轻轻 链链 基基 因因 重重 排排 mIgM与分泌型与分泌型IgM的产生机制的产生机制3.BCR多样性产生的机制Table 1:The number of BCR gene segments Chain ChromosomeVariable gene Constant gene V D J C L H 14 100200 20 9 11 2 100 5 1 22 100 4 6Table 2:The number of BCRL H 14 1
5、00 x20 x9x11=198000 2 100 x5x1=5009x107（1）组合造成的多样性（2）连接造成的多样性 在Ig V区基因重排过程中，V、J和V、D、J片段连接处可丢失或加入数个核苷酸（N插入），在末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA断端，在V-D-J之间，形成VNDNJ，而显著增加了Ig的多样性。1 multiple genesD N AV-region proteins4 mutation2 variable recombination3 nucleotide additionV1V3V4V2V5V6VnV mutationVVVJ1J2JnJ2V
6、VJ1J2JnJ2nucleotides（3）体细胞高频突变造成的多样性 外周淋巴组织生发中心内的成熟B细胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V区基因突变频率增高，称体细胞高频突变somatic hypermutation，主要为点突变，常发生在V区的CDR区。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，使其表达的的IgV区CDR(互补决定区)与抗原表位的互补性更优于原先分子，即为抗体的亲和力成熟。IGHIGKIGLV VD DJ J 基基因因片片段段的的组组合合VDJV x D x J501263600605300307210IGH/IGK(IGL)3600 x(300+210)=1.6x106Impre
7、cise Joining多多样样性性至至少少增增加加 1 10 00 0 倍倍Nucleotide Addition多多样样性性增增加加 2 20 00 00 0 倍倍Potential Variation1 10 01 10 0-1 10 01 11 1Somatichypermutation突突变变频频率率是是其其它它基基因因的的百百万万倍倍以以上上。使使抗抗体体对对抗抗原原的的亲亲和和力力增增加加 1 10 00 0-1 10 00 00 0 倍倍。BCR多样性产生的机制Susumu TonegamaNobel Prize 1987Immature B cell recognisesMU
8、LTIVALENTself AgStrong signalBClonal deletion byapoptosisY YBImmatureBBSmallpre-BSmall pre-B cellassembles Ig（二）B细胞中枢免疫耐受的形成1.克隆清除YanergyBYYYBAnergic B cellIgD normal IgM lowImmature B cell recognisessoluble self AgNo cross-linkingYYBImmatureBBSmallpre-BSmall pre-B cellassembles IgIgMIgDIgDIgD2.受体编辑
9、（1）重新基因重排（2）下调mIgM的表达水平二、B细胞在外周免疫器官中 分化发育2个重要条件Antigen的持续刺激T细胞的辅助B淋巴细胞表面的分子第二节 B淋巴细胞表面的分子及其功能MHC MHC 1.mIgM（BCR）：识别和结合特异性抗原一、B细胞抗原受体复合物 （B cell antigen receptor，BCR）直接识别抗原获得第一信号2.Iga a和Ig ：CD79a和CD79b 1)结构：属于IgSF成员，形成异二聚体；胞内有ITAM。2)分布：B细胞（浆细胞除外），为B细胞特异性标记；3)功能：与mIg构成BCR复合物，参与B细胞活化信号传递。BCR（1）Light ch
10、ainHeavy chainTransmit the first activation signalBCR/CD79 complexFirst signal for B cell activationAntigenB cell二、B细胞共受体CD19/CD21/CD81复合体1.CD19:分布于 B细胞（浆细胞除外），是B细胞的重要标记 参与B 细胞活化信号的传递 2.CD21:又称CR2 1)分布：成熟B细胞、FDC及咽部和宫颈的上皮细胞 2)功能：CD21 与 AgAbC3d结合，诱导免疫记忆；CD21还是EBV受体。3.CD81:属于4次跨膜超家族；胞内区的N端和C端都较短。分布广泛：B
11、细胞、T细胞、M、DC等；AgC3dEBVBurkitts lymphomanasopharyngeal carcinoma三、协同刺激分子1.CD40:1)结构：属于结构：属于TNFRSF；2)分布：分布：B细胞、细胞、T细胞、细胞、M、DC等等；3)功能：功能：CD40CD40L作用是B细胞活化的第二信号 2.CD80/CD86:即：即：B7-1/B7-2，其配体为CD28/CTLA4（CD152)1)结构：属于结构：属于IgSF成员；成员；2)分布：分布：B细胞、细胞、M、DC等等；3)功能：功能：参与T细胞活化及调节，传递T细胞活化的第二信号。活化的T细胞四、其他表面分子四、其他表面分
12、子3.其他黏附分子其他黏附分子：MHC和和 MHC FcR 有丝分裂原受体有丝分裂原受体 CD20抑制性受体 CD22 CD32 CD72胞内有ITIM，抑制B细胞活化信号 第三节 B淋巴细胞的亚群与功能一、B细胞的亚群：B细胞的亚群：B细胞分为 B1细胞(CD5+)5-10%B2细胞(CD5)90-95%B1细胞和B2细胞的比较表 骨髓前体细胞骨髓前体细胞次级淋巴器官次级淋巴器官+小小+/+TD-Ag单特异性单特异性有有胚胎，自我更新胚胎，自我更新腹膜腔、胸膜腔腹膜腔、胸膜腔+大大+/+TI-Ag多反应性多反应性无无来源来源定位定位表型表型 IgM IgD CD5 CD23细胞体积细胞体积抗
13、体产生抗体产生 IgM、IgG3IgG1IgG2T细胞依赖细胞依赖体细胞高频突变体细胞高频突变亲和力成熟亲和力成熟应答抗原应答抗原特异性特异性记忆性记忆性B2细胞细胞B1细胞细胞表：表：B1、B2细胞的比较细胞的比较B21.边缘带B细胞 marginal zone B cell，MZ B 脾脏边缘窦，属于固有免疫细胞，识别血源性TI抗原；高表达mIgM、CD21捕获抗原；高表达CD80/CD86，MHC II，抗原提呈能力强特性特性MZ BFO B表型IgMhiIgDloCD23loCD21hiIgMloIgDhiCD23+CD21+参与淋巴细胞再循环+不依赖T细胞的应答+依赖T细胞的应答+分泌的Ig的类别高水平高水平IgM高水平高水平IgG抗原提呈作用+2.滤泡B细胞 follicular B cell，FO B B2细胞主体二、二、B B淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能一）产生抗体一）产生抗体二）专职二）专职APC提呈可溶性抗原提呈可溶性抗原三）免疫调节三）免疫调节中和作用中和作用调理作用调理作用参与补体的溶细胞或溶菌作用参与补体的溶细胞或溶菌作用ADCC本章重点：本章重点：1.B细胞抗原受体复合物的概念细胞抗原受体复合物的概念2.B细胞表面重要的标志分子细胞表面重要的标志分子CD19CD21CD81复合体；复合体；CD40CD80CD86 3.B细胞亚群及功能细胞亚群及功能
