1、抗病毒药物抗病毒药物 第一课件网第一课件网()一、一、概概 述述v危害性：危害性：病毒性疾病严重危害人类健康。临床上病毒引病毒性疾病严重危害人类健康。临床上病毒引起的疾病占传染性疾病的起的疾病占传染性疾病的60-65%；v早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹和乙型脑早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少炎等疾病的发病率已日趋减少。1980年年WHO宣布全球宣布全球消灭天花。消灭天花。v但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；而老的但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对人有致病病毒性疾病又时有起伏，潜在威
2、胁严重。现对人有致病性的病毒达性的病毒达1200多种。多种。v病毒病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，它利用宿主是能感染所有生物细胞的微小有机体，它利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和繁殖。细胞的代谢系统进行寄生和繁殖。v结构特点：结构特点：没有细胞结构、最小（没有细胞结构、最小（20-450nm）v组成：组成：核心部分核心部分 核酸（核酸（DNA或或RNA）+被膜被膜（糖蛋白）（糖蛋白）v特点：特点：缺乏完整的生存体系，其增殖方式是在宿主体内缺乏完整的生存体系，其增殖方式是在宿主体内利用宿主的核酸、蛋白质、酶等进行利用宿主的核酸、蛋白质、酶等进行复制复制。理想的抗病毒药物理想的抗病毒药物v具有
3、高度选择性，具有高度选择性，有效地干扰病毒的复制有效地干扰病毒的复制/能有效地阻止病毒能有效地阻止病毒与宿主细胞的结合与宿主细胞的结合 不影响正常细胞代谢不影响正常细胞代谢第一课件网第一课件网()研究抗病毒药物的困难研究抗病毒药物的困难因为病毒没有自己的代谢系统因为病毒没有自己的代谢系统 必须依靠宿主细胞进行复制必须依靠宿主细胞进行复制 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时许多抗病毒药物在达到治疗剂量时 对人体亦产生毒性对人体亦产生毒性某些病毒又极易变异某些病毒又极易变异分类（化学结构）分类（化学结构）三环胺类三环胺类核苷类核苷类其他类其他类一、三环胺类一、三环胺类作用特点：作用特点：预防和治疗预防
4、和治疗A型流感病毒（亚洲型流感病毒（亚洲A2型流感病毒）。型流感病毒）。抗病毒谱较窄抗病毒谱较窄中枢神经系统副作用。中枢神经系统副作用。1987年首次在法国上市年首次在法国上市第一课件网第一课件网()开始复制开始复制正常细胞正常细胞病毒病毒 吸附 胞饮 进入作用机制作用机制可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞也可以抑制病毒早期复制也可以抑制病毒早期复制阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 抑制病毒复制初始时期的药物抑制病毒复制初始时期的药物核苷的基本结构核苷的基本结构碱基碱基核糖或去氧核糖核糖或去氧核糖嘧啶、嘌呤嘧啶、嘌呤代谢拮抗原理代谢拮抗原理
5、二、核苷类二、核苷类嘧啶核苷嘧啶核苷v1959年合成年合成v作用机制作用机制v特点特点：本身无活性，：本身无活性，经经体内代谢，生成活性的体内代谢，生成活性的三磷酸碘苷而起效三磷酸碘苷而起效v对单纯疱疹病毒有效对单纯疱疹病毒有效v毒性大，少用毒性大，少用OHHOO碘碘苷苷ONHNIOO胸胸苷苷ONHNCH3OHOOH1235OHOHOOONNIOHOPOOHHOOOONNIOHOPOOHOPOOHHOOOONNIOHOPOOHOPOOHOPOOHHOOOONNIHOOOHNHNONH2HO阿阿糖糖胞胞苷苷v 抗肿瘤药，同时作为治疗抗肿瘤药，同时作为治疗带状疱疹引起的感染带状疱疹引起的感染v 又
6、名：叠氮胸苷。又名：叠氮胸苷。v FDA第一个批准上市的抗艾滋病毒药物。第一个批准上市的抗艾滋病毒药物。齐齐多多夫夫定定（AZT）O胸胸苷苷ONHNCH3OHOOH1235艾滋病艾滋病（AIDS）是由人免疫缺陷病毒是由人免疫缺陷病毒型（型（HIV-）感染导）感染导致人体防御机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临致人体防御机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。床综合征。HIV-属逆转录病毒。属逆转录病毒。HIV繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋
7、白质合成、核壳体装配、病毒体成熟和释放等九个步骤。病毒体成熟和释放等九个步骤。从从HIV的生活史来看，其胞内步骤大致分为逆转录、整合的生活史来看，其胞内步骤大致分为逆转录、整合和装配等和装配等3个环节，分别由个环节，分别由逆转录酶逆转录酶、整合酶整合酶和和蛋白酶蛋白酶催催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作为药物对化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作为药物对HIV的作用靶点。的作用靶点。v双脱氧核苷衍生物，需在细胞内转化为活性双脱氧核苷衍生物，需在细胞内转化为活性三磷酸衍生物（三磷酸衍生物（AZTTP），才能发挥），才能发挥抑制抑制HIV逆转录酶逆转录酶作用。作用。vAZTTP可竞争性
8、抑制逆转录酶对三磷酸胸苷可竞争性抑制逆转录酶对三磷酸胸苷的利用，使的利用，使DNA链中止增长而阻碍病毒繁殖。链中止增长而阻碍病毒繁殖。v高选择性高选择性v毒性：骨髓抑制毒性：骨髓抑制ONNCH3OHN3OHO胸胸苷苷激激酶酶OONNCH3HHOPON3OOHOOONNCH3HHOPOPON3OHOOOHO胸胸苷苷酸酸激激酶酶核核苷苷二二磷磷酸酸激激酶酶OONNCH3HHOPOPOPON3O O OOHOHOHO（AZTTP）构效关系HNNOOON3HO2、3位去氧活性增加胸腺嘧啶(T)用腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)取代仍有活性，用尿嘧啶(U)取代无活性糖的构型与药物产生耐受性的速率
9、有关酯化、醚化后活性降低或消失，NH2、F取代后活性保持取代基活性FNH2HN3，硫、磺酰基取代形成醚键或氧桥活性大为降低AZT的发现促使人们重新评价一些核苷类药物的发现促使人们重新评价一些核苷类药物v 第三个核苷酸类抑制剂第三个核苷酸类抑制剂v 2,3-双脱氧胞苷，双脱氧胞苷，1992年上市，年上市，作用机制同齐多夫定。作用机制同齐多夫定。v 是治疗是治疗AIDS的一线用药。的一线用药。扎扎西西他他滨滨(Zalcitabine,ddC)硫代脱氧核糖硫代脱氧核糖v特点：特点：v 除抑制逆转录酶，还有除抑制逆转录酶，还有抗乙肝作用；抗乙肝作用；v 有有D和和L两种异构体，两种异构体，抗病毒活性抗
10、病毒活性L型比型比D型型强，作用持久且能提高强，作用持久且能提高机体免疫力；机体免疫力；v 口服生物利用度口服生物利用度72-95%，毒性较小。，毒性较小。SONNOHONH2拉米夫定胞嘧啶胞嘧啶2、嘌呤核苷类、嘌呤核苷类NNNH2NNHOHOOH碳碳环环类类似似物物NNNH2NNHOOHOOH阿阿糖糖腺腺苷苷v 抗单纯疱疹病毒作用抗单纯疱疹病毒作用v 单磷酸酯有抑制乙肝病毒单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用，我国用其治复制的作用，我国用其治疗病毒性乙型肝炎。疗病毒性乙型肝炎。第一课件网第一课件网()开环核苷（非糖苷的核苷类似物）开环核苷（非糖苷的核苷类似物）ONHNNNH2NOOH9 阿阿昔昔
11、洛洛韦韦（无无环环鸟鸟苷苷）1234567 v 是第一个上市的非糖苷类核苷类似物。是第一个上市的非糖苷类核苷类似物。v 广谱抗病毒药，对疱疹病毒的毒性比对宿主细胞的毒性广谱抗病毒药，对疱疹病毒的毒性比对宿主细胞的毒性强强300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍。倍。v 缺点：缺点：水溶性差，口服吸收少，耐药性水溶性差，口服吸收少，耐药性腺苷类在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，发现核腺苷类在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，发现核糖的糖的2和和3羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物作用机制ONH
12、NNNH2NO HO胸胸苷苷激激酶酶ONHNNNH2NO OPOOHHOONHNNNH2NO OPOOHOPOOHHO核核苷苷二二磷磷酸酸激激酶酶ONHNNNH2NO OPOOHOPOOH OPOOHHO抑制胸苷激酶和抑制胸苷激酶和DNADNA聚合酶聚合酶R更更昔昔洛洛韦韦喷喷昔昔洛洛韦韦泛泛昔昔洛洛韦韦NHNNNH2NROOOHOHOHOHOOCH3OCH3Ov 强效，毒性大强效，毒性大v 电子等排体，稳定性更高，电子等排体，稳定性更高，长效长效v 前药，生物利用度提高前药，生物利用度提高其它核苷其它核苷利利巴巴韦韦林林（三三氮氮唑唑核核苷苷，病病毒毒唑唑）NNNOOHHOHOH2NOv 广
13、谱抗病毒药，对流感病毒、单广谱抗病毒药，对流感病毒、单纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、肝炎病毒等均有抑制作用。肝炎病毒等均有抑制作用。v 口服吸收快，生物利用度为口服吸收快，生物利用度为45%。v 有致畸和胚胎毒性，故妊娠期妇有致畸和胚胎毒性，故妊娠期妇女禁用。女禁用。v 进入病毒感染的细胞后迅速被磷进入病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，产物作为酸化，产物作为病毒合成酶的竞病毒合成酶的竞争性抑制剂争性抑制剂，最终引起细胞内鸟，最终引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白的合成，使病毒复制与传和蛋白的合成，使病毒复制与传播受抑制。播受抑制。鸟嘌
14、呤核苷鸟嘌呤核苷相似的空间结构相似的空间结构利巴韦林的构效关系NNNH2NOOHOOHOH将1,2,4-三氮唑变成1,2,3-三氮唑，或对三氮唑环进行取代，抗病毒活性均降低或丧失将氨甲酰基替换成脒基、硫代氨甲酰基等均保留抗病毒活性，且体内毒性降低5-磷酸酯、,5-环磷酸酯、2,3,5-三乙酸酯也有一定的抗病毒活性核糖基进行取代修饰或替换成其它糖基，抗病毒活性降低或丧失三、其他类三、其他类PO-O-O-OO3Na+膦膦甲甲酸酸钠钠选择性地抑制病毒的选择性地抑制病毒的DNADNA聚合酶和逆转录酶，不经病毒宿聚合酶和逆转录酶，不经病毒宿主细胞磷酸化而直接成活性物。主细胞磷酸化而直接成活性物。因此无需
15、活化直接进攻病毒酶系。因此无需活化直接进攻病毒酶系。用于治疗巨细胞病毒感染，另外对包括用于治疗巨细胞病毒感染，另外对包括HIVHIV在内的多种病在内的多种病毒具有抑制作用毒具有抑制作用习题v1.利福平的临床用途是_。v2.氟康唑的临床用途为_。v3.磺胺类药物的必需结构为 ，且氨基与 基必须成对位。v4.在磺胺类药物分子中芳伯氨基与磺酰胺基在苯环上必须处于_位，在喹诺酮类药物分子中的_位引入氟原子可大大增加抗菌活性。第一课件网第一课件网()v 1.TMP的化学名是（）。v A.6-氯-3，3-二氢苯并噻二嗪v B.4-氨基-N-（5-甲基-3-噻唑基）-苯磺酰胺v C.2-氨基-N-（5-甲基
16、-3-乙基）-苯磺酰胺v D.5-（3，4，5-三甲氧苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺v 2.在磺胺嘧啶的结构中不含有下列哪个基团?（）v A.羟基B.氨基 C.嘧啶基D.磺酰胺基v 11.磺胺类药物的作用机制是（）v A.二氢叶酸合成酶抑制剂B.干扰DNA的复制与转录v C.二氢叶酸还原酶抑制剂D.二氢叶酸合成酶激活剂思考题SMZ与TMP联合使用后，抗菌作用是否增强，试从作用机理的角度加以说明。学习要求学习要求v熟悉抗病毒药物的分类；熟悉抗病毒药物的分类；v熟悉药物：金刚烷胺、齐多夫定、熟悉药物：金刚烷胺、齐多夫定、阿昔洛韦、利巴韦林；阿昔洛韦、利巴韦林；v了解利巴韦林和核苷类逆转录酶抑制剂的构了解利巴韦林和核苷类逆转录酶抑制剂的构效关系。效关系。干扰病毒核酸复制的药物干扰病毒核酸复制的药物病病毒毒分分类类DNA病病毒毒RNA病病毒毒催化核酸合成的酶：催化核酸合成的酶：DNA聚合酶聚合酶和和RNA聚合酶聚合酶第一课件网第一课件网()
