1、第七章消化系统药物优选第七章消化系统药物第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(antiulcer agents)胃溃疡的发病机理胃溃疡的发病机理1、胃酸分泌过多、胃酸分泌过多2、胃黏膜抵抗力下降、胃黏膜抵抗力下降抗溃疡药抗溃疡药3胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤粘膜的损伤防御或保护性因子防御或保护性因子攻击性因子攻击性因子抗溃疡药抗溃疡药4消化性溃疡治疗消化性溃疡治疗 抗消化性溃疡药主要通过减少致溃疡因素和增抗消化性溃疡药主要通过减少致
2、溃疡因素和增强胃粘强胃粘膜的保护而起作用。膜的保护而起作用。一、抗酸药一、抗酸药二、抑制胃酸分泌药二、抑制胃酸分泌药 H2 H2受体阻断药受体阻断药 H HK KATPATP酶抑制药酶抑制药 M M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 胃泌素受体阻断药胃泌素受体阻断药三、增强胃粘膜屏障功能药三、增强胃粘膜屏障功能药 前列腺素衍生物前列腺素衍生物 硫糖铝硫糖铝 铋剂铋剂 萜烯类衍生物替普瑞酮萜烯类衍生物替普瑞酮 麦滋林麦滋林四、抗幽门螺旋杆菌药四、抗幽门螺旋杆菌药 抗菌药抗菌药一、抗酸药一、抗酸药 传统的抗酸药传统的抗酸药:碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝氧化镁、氢氧化铝 缺点：缺点
3、：副作用较大副作用较大 疗效不确切疗效不确切6 常用抗酸药的比较常用抗酸药的比较药药 物物作作 用用不良反应不良反应碳酸钙碳酸钙作用较强，快且持久，可作用较强，快且持久，可产生产生COCO2 2嗳气、腹胀、反跳性嗳气、腹胀、反跳性胃酸分泌增加胃酸分泌增加氧化镁氧化镁作用强，缓和且持久作用强，缓和且持久腹泻腹泻氢氧化镁氢氧化镁作用较强且快作用较强且快腹泻，肾功不良可致腹泻，肾功不良可致高血镁高血镁三硅酸镁三硅酸镁作用弱、慢且持久；胃内作用弱、慢且持久；胃内产生产生SiOSiO2 2可保护溃疡面可保护溃疡面导泻、肾结石导泻、肾结石 氢氧化铝氢氧化铝作用强、慢且持久；有收作用强、慢且持久；有收敛、止
4、血作用敛、止血作用便秘、能减少磷酸盐便秘、能减少磷酸盐的吸收的吸收 碳酸氢钠碳酸氢钠作用强、快且短暂；有碱作用强、快且短暂；有碱化尿液的作用化尿液的作用嗳气、腹胀、胃酸分嗳气、腹胀、胃酸分泌增加；碱血症泌增加；碱血症uH2H2受体阻断药西咪替丁、雷尼替丁受体阻断药西咪替丁、雷尼替丁uH HK KATPATP酶抑制药酶抑制药u 奥美拉唑、兰索拉唑、潘多拉唑奥美拉唑、兰索拉唑、潘多拉唑uM M胆碱受体阻断药哌仑西平、替仑西平胆碱受体阻断药哌仑西平、替仑西平u胃泌素受体阻断药丙谷胺胃泌素受体阻断药丙谷胺二、抑制胃酸分泌药二、抑制胃酸分泌药Figure1 Physiology of acid secr
5、etion胃酸分泌机制：胃酸分泌机制：胃部的壁细胞底胃部的壁细胞底-边膜边膜组胺受体组胺受体（H2-R）乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体（Ach-R）胃泌素受体胃泌素受体（G-R）第二信使第二信使cAMP或或Ca2+增加增加刺激向细胞内传递刺激向细胞内传递激活胃质子泵（激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用酶）发挥作用H+与与 K+交换，交换，H+从胞内泵向胃腔从胞内泵向胃腔HCl（胃酸的主要成份）（胃酸的主要成份）1、H2受体拮抗剂受体拮抗剂2、抗胆碱能药物、抗胆碱能药物4、质子泵抑制剂、质子泵抑制剂与与Cl+结合结合介导介导3、抗胃泌素药、抗胃泌素药10（一）（一）H2H2受体阻断药受体阻断
6、药n 作用与机制：通过作用与机制：通过阻断壁细胞上阻断壁细胞上H H2 2受体受体，抑制胃酸分泌。抑制胃酸分泌。n 作用特点：作用特点：抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌作用强且持久，作用强且持久，疗程短，效果好，不良反应少疗程短，效果好，不良反应少，但突然停药会反跳。但突然停药会反跳。H2受体拮抗剂的发展史受体拮抗剂的发展史v 组胺的作用组胺的作用在在20世纪世纪40年代，发现年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 NNNH2Hv 抗组胺药的作用抗组胺药的作用v 有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病抗过敏疾病 (现在把这类抗组胺药叫作
7、现在把这类抗组胺药叫作H1受体拮抗剂受体拮抗剂)v 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 抗溃疡药抗溃疡药12H1受体和受体和H2受体受体v 人们猜想：人们猜想：组胺受体存在两个亚型组胺受体存在两个亚型 v H2受体受体可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关抗溃疡药抗溃疡药13NNHNH2组胺组胺不变部分不变部分可变部分可变部分1964年，以药物学家年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始博士为首的研究小组，开始 H2受体拮抗剂的研究工作。受体拮抗剂的研究工作。抗溃疡药抗溃疡药14histamine200多多 N-gua
8、nylhistamine结构改造结构改造burimamide动态构效分析法动态构效分析法metiamide组胺衍生物组胺衍生物NHNNH2NHNHNNH2NH2NHNHNHNSNHNSHNHNS抗溃疡药抗溃疡药15激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用H2受体阻断药西咪替丁、雷尼替丁1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用研究中的可逆的质子泵抑制剂1、抗组胺H1受体止吐药 癌症病人的放射治疗在20世纪70年代初，发现-2,2-二甲酸二甲酯联苯自身免疫抗体反应异常界主要的国家都已上市。一般认为，
9、omeprazole比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。HKATP酶抑制药新的研究显示，cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟色胺受体（5-HT4受体）而起作用。硫上两个烃基不同时，硫有手性H2受体阻断药西咪替丁、雷尼替丁初步的构效关系研究，从中选择了cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发。（ranitidine hydrochloride）在20世纪40年代，发现本品用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。histamineburimamidesmet
10、iamide动态构效分析法动态构效分析法组组 胺：胺：-1，4互变异构体（近互变异构体（近80%）-阳离子只占少部分（约阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲：咪丁硫脲：-1，4互变异构体最少互变异构体最少 -阳离子（约阳离子（约40%）1,4异构体占优势，阳离子仅占异构体占优势，阳离子仅占20%NHNNH2NHNHNHNS16Cimetidine的研究历程的研究历程1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978西咪替丁CimetidineI 期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamidecimetidine的成
11、功的成功v 在治疗上在治疗上:改变传统用抗酸剂和手术对胃溃疡的改变传统用抗酸剂和手术对胃溃疡的治疗方法。治疗方法。v 在商业上在商业上:上市时上市时20美元美元100粒，是药学史上第一粒，是药学史上第一个年销售额超过十亿美元的药物。个年销售额超过十亿美元的药物。抗溃疡药抗溃疡药18 cimetidine是合理药物设计是合理药物设计（Rational drug design）的产物。是）的产物。是在生理病理知识基础上提出相对合理在生理病理知识基础上提出相对合理的假说后进行的药物设计。的假说后进行的药物设计。传统的筛选方法传统的筛选方法抗溃疡药抗溃疡药19H2受体拮抗剂的分类受体拮抗剂的分类1、咪
12、唑类：西咪替丁、咪唑类：西咪替丁2、呋喃类：雷尼替丁、呋喃类：雷尼替丁 3、噻唑类：法莫替丁、噻唑类：法莫替丁4、哌啶甲苯类：罗沙替丁、哌啶甲苯类：罗沙替丁5、吡啶类：依可替丁、吡啶类：依可替丁抗溃疡药抗溃疡药20NHCH3NHCHNO2ONCH2SCH3CH3NH2NNH2SNSSONH2NNH2O雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁抗溃疡药抗溃疡药21H2受体拮抗剂的代表药物受体拮抗剂的代表药物 西咪替丁（西咪替丁（cimetidine）甲氰咪胍甲氰咪胍 泰胃美泰胃美NNHSNNNNHH抗溃疡药抗溃疡药22NNHSHNHNNCN结构与命名结构与命名N-甲基甲基N-2(5-甲基甲基-1H-咪唑咪
13、唑-4-基基)甲基甲基硫硫代代乙基乙基-N-氰基胍氰基胍N-cyano-N-methylN-2(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylthioethyl guanidine1234512NNN抗溃疡药抗溃疡药23理化性质理化性质NNHSHNHNNCNNNHSHNHNNCONH2NNHSHNHNNH抗溃疡药抗溃疡药1.1.本品对湿、热稳定。在过量稀盐酸中可水解本品对湿、热稳定。在过量稀盐酸中可水解 2.2.本品与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物相区别本品与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物相区别 3.3.本品经灼热，放出硫化氢气体，能使醋酸铅试纸显
14、黑色。这是含硫化合物的鉴别反应本品经灼热，放出硫化氢气体，能使醋酸铅试纸显黑色。这是含硫化合物的鉴别反应 24体内代谢体内代谢氧化反应羟化反应NHNCH3SHNHNNCNNHNSHNHNNCNONHNCH2OHSHNHNNCN抗溃疡药抗溃疡药25临床用途临床用途 本品用于治疗活动性十二指肠本品用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、反溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、反流性食管炎、应激性溃疡等均有效。流性食管炎、应激性溃疡等均有效。抗溃疡药抗溃疡药26近年来发现，近年来发现，cimetidine：1、有广谱的抗病毒作用，可治疗皮肤、有广谱的抗病毒作用，可治疗皮肤 病，如荨麻疹、带状胞疹
15、、过敏性紫病，如荨麻疹、带状胞疹、过敏性紫 癜、癜、瘙庠症等；瘙庠症等；2、可以阻断双氢睾丸酮受体，维持体内、可以阻断双氢睾丸酮受体，维持体内 性激素平衡，用于治疗前列腺增生；性激素平衡，用于治疗前列腺增生；3、可以增加免疫力，有抗肿瘤作用；、可以增加免疫力，有抗肿瘤作用；4、西咪替丁与谷维素合用，可以治疗早、西咪替丁与谷维素合用，可以治疗早 期脱发。期脱发。抗溃疡药抗溃疡药27副作用副作用 与雌激素受体有亲和作用，长期应用与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用，停药后可消失副作用，停药后可消失。抗溃疡药抗溃疡药28H2受
16、体阻断药西咪替丁、雷尼替丁1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮 萜烯类衍生物替普瑞酮 麦滋林1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始 H2受体拮抗剂的研究工作。-阿片受体自1997年，omeprazole的销售额在世界抗溃疡药市场中超过了排名第一的ranitidine，跃居首位。thioethyl guanidine3、抗多巴胺受体止吐药长期处于这种状态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌。有16个化合物表现出肯定的降酶活性激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用而且无抗雄性激素的副作用，药物相互作用也较小，
17、上市后不久其销售量就超过了cimitidine，后来居上。质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，可以抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够抑制各种原因引起的胃酸分泌。1、有广谱的抗病毒作用，可治疗皮肤优选第七章消化系统药物-阳离子只占少部分（约3%）这是含硫化合物的鉴别反应thioethyl guanidine在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用研究中的可逆的质子泵抑制剂N-25-(dimethylamino)methyl-2furanylmethyl药物相互作用药物相互作用v 可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性v 延缓某些药物的消除延缓某些药物
18、的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等尔、茶碱、苯妥英钠等 抗溃疡药抗溃疡药29 盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁（ranitidine hydrochloride）甲硝呋胍甲硝呋胍 呋喃硝胺呋喃硝胺HClONSNHNO2NH抗溃疡药抗溃疡药30结构与命名结构与命名ONSNHNHNO2HCl1225N-甲基甲基N-25-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2呋喃基呋喃基甲基甲基硫代硫代乙基乙基-2-硝基硝基1，1乙烯二胺盐酸盐乙烯二胺盐酸盐N-25-(dimethylamino)methyl-2furanylmethylthinoethyl-N-me
19、thyl2-nitro1，1ethenediamine hydrochlorideNN12134抗溃疡药抗溃疡药31理化性质理化性质RHNHNNOORNHNNOOH硝基乙烯硝基乙烯氮酸氮酸抗溃疡药抗溃疡药32临床用途临床用途 ranitidine作用较作用较cimetidine强强58倍，且具有速倍，且具有速效和长效的特点。临床上主要用于治疗十二指肠溃效和长效的特点。临床上主要用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，反流性食管炎等。而疡，良性胃溃疡，术后溃疡，反流性食管炎等。而且无抗雄性激素的副作用，药物相互作用也较小，且无抗雄性激素的副作用，药物相互作用也较小，上市后不久其销售量就超过了
20、上市后不久其销售量就超过了cimitidine，后来居上。，后来居上。抗溃疡药抗溃疡药33H2受体拮抗剂的结构特点受体拮抗剂的结构特点NHNNHNHNSCNONSNHCHNO2NH四 原 子 链芳 环 部分脒 脲 基 团芳环部分芳环部分四原子链四原子链平面型的平面型的“脒脲基团脒脲基团”抗溃疡药抗溃疡药34胃酸分泌机制：胃酸分泌机制：胃部的壁细胞底胃部的壁细胞底-边膜边膜组胺受体组胺受体（H2-R）乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体（Ach-R）胃泌素受体胃泌素受体（G-R）第二信使第二信使cAMP或或Ca2+增加增加刺激向细胞内传递刺激向细胞内传递激活胃质子泵（激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥
21、作用酶）发挥作用H+与与 K+交换，交换，H+从胞内泵向胃腔从胞内泵向胃腔HCl（胃酸的主要成份）（胃酸的主要成份）1、H2受体拮抗剂受体拮抗剂2、抗胆碱能药物、抗胆碱能药物4、质子泵抑制剂、质子泵抑制剂与与Cl+结合结合介导介导3、抗胃泌素药、抗胃泌素药35质子泵抑制剂的作用特点质子泵抑制剂的作用特点二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂 质子泵抑制剂作用于质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，可以酶，可以抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够抑制各种原抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够抑制各种原因引起的胃酸分泌。因引起的胃酸分泌。因此，质子泵抑制剂是已知最强的抑制胃酸因此，质子泵抑制剂是已知最强的抑制
22、胃酸分泌的药物，抑酸效果明显优于分泌的药物，抑酸效果明显优于H2受体拮抗剂，受体拮抗剂，其专一性好，选择性高，副作用较小。其专一性好，选择性高，副作用较小。抗溃疡药抗溃疡药36质子泵抑制剂的分类质子泵抑制剂的分类可逆型可逆型不可逆型不可逆型苯并咪唑类：奥美拉唑苯并咪唑类：奥美拉唑稠杂环并咪唑类：沙唯拉唑稠杂环并咪唑类：沙唯拉唑取代咪唑类取代咪唑类尼古丁酰胺类尼古丁酰胺类抗溃疡药抗溃疡药37奥美拉唑奥美拉唑(omeprazole)洛塞克、奥克、洛塞克、奥克、LosecNNHNOSOO抗溃疡药抗溃疡药38omeprazole的发现的发现在早期抗病毒药物的筛选中发现吡啶硫代在早期抗病毒药物的筛选中发
23、现吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药使用。脏的毒性较大，不能作为抗酸药使用。替 莫 拉 唑T im o p ra z o le 吡 啶 硫 代 乙 酰 胺 NNNSNN H2S抗溃疡药抗溃疡药39氧化镁、氢氧化铝传统的抗酸药:碳酸氢钠、碳酸钙、cimetidine的成功5-HT3受体拮抗剂的代表药物(R,S)-5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-第二信使cAMP或Ca2+增加H+与 K+交换，H+从胞内泵向胃腔病毒性肝炎的发病率高，危害最大(R,S)-5-methoxy-2-(4-
24、methoxy-3,5-dimethyl-2-第二节 镇吐药(antiemtic)多巴胺D2受体拮抗剂:甲氧氯普胺omeprazole的发现ethenediamine hydrochloride为了降低吡啶硫代乙酰胺的毒性，对其进行结构改造。绿色荧光 碱化后 荧光消失具有促动力作用和止吐的作用（1）重氮化-偶合反应，用于鉴别；传统的抗酸药:碳酸氢钠、碳酸钙、为了降低吡啶硫代乙酰胺的毒性，对其进为了降低吡啶硫代乙酰胺的毒性，对其进行结构改造。早期质子泵抑制剂的研究集行结构改造。早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物。中在苯并咪唑类的衍生物。替莫拉唑Timoprazole吡啶硫代乙酰胺 N
25、NNSNNH2S40结构与命名结构与命名NNHNOSOO(R,S)-5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基）基）甲基甲基亚磺酰基亚磺酰基-1H-苯并咪唑苯并咪唑1234567123456(R,S)-5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylsulfinyl-1H-benzimidazole抗溃疡药抗溃疡药41奥美拉唑的理化性质奥美拉唑的理化性质SOR1R2抗溃疡药抗溃疡药硫上两个烃基不同时，硫有手性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性亚砜具光学活性42 研究发现，研究发现，S异构
26、体在体内不易被代谢，异构体在体内不易被代谢，首过效应小，生物利用度高，作用时间较长，首过效应小，生物利用度高，作用时间较长，活性更好。恰逢活性更好。恰逢2000年，奥美拉唑专利到期，年，奥美拉唑专利到期，其其S异构体被命名为埃索美拉唑，于异构体被命名为埃索美拉唑，于2000年和年和2001年分别在欧洲和美国上市。年分别在欧洲和美国上市。抗溃疡药抗溃疡药43NNHNOSOO弱酸性弱酸性弱碱性弱碱性抗溃疡药抗溃疡药44结构特点结构特点抗溃疡药抗溃疡药苯并咪唑环苯并咪唑环联结的亚磺酰基联结的亚磺酰基吡啶环吡啶环45奥美拉唑的作用机制奥美拉唑的作用机制活性代谢物活性代谢物抗溃疡药抗溃疡药螺环中间体螺环
27、中间体 次磺酸次磺酸 次磺酰胺次磺酰胺 46奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成3,5-二甲基二甲基-4-甲氧基甲氧基-2-吡啶甲醇吡啶甲醇5-甲氧基甲氧基-2-巯基巯基-1H-苯并咪唑苯并咪唑抗溃疡药抗溃疡药47临床用途临床用途 omeprazole可用于十二指肠溃疡的治疗，对可用于十二指肠溃疡的治疗，对cimetidine或或ranitidine治疗无效的卓治疗无效的卓-艾综合症患者艾综合症患者也有效。也有效。一般认为，一般认为，omeprazole比传统的比传统的H2受体拮抗剂受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。自的治愈率高、速度快、不良反应少。自1997年，年，omeprazole的销售
28、额在世界抗溃疡药市场中超过了的销售额在世界抗溃疡药市场中超过了排名第一的排名第一的ranitidine，跃居首位。，跃居首位。抗溃疡药抗溃疡药48副作用副作用 由于由于omeprazole是不可逆质子泵抑制剂，长期是不可逆质子泵抑制剂，长期使用，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。长使用，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。长期处于这种状态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的期处于这种状态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌。因此，这类药物在临床上不宜长期增生，形成类癌。因此，这类药物在临床上不宜长期连续使用。连续使用。于是人们开始研究可逆型质子泵抑制剂，于是人们开始研究可逆型质子泵
29、抑制剂，20世世纪纪80年代以来，不断有这方面的报道，已有化合物进年代以来，不断有这方面的报道，已有化合物进入三期临床，但至今只有瑞普拉生上市。入三期临床，但至今只有瑞普拉生上市。抗溃疡药抗溃疡药49研究中的可逆的质子泵抑制剂研究中的可逆的质子泵抑制剂NNNNH2ONNHOOSCH32651 SK&F9606F抗溃疡药抗溃疡药50第二节第二节 镇吐药镇吐药(antiemtic)妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍。调，营养障碍。发生食道贲门粘膜裂伤等并发症。发生食道贲门粘膜裂伤等并发症。人体的一种本能人体的一种本能呕吐呕吐-将食入胃内
30、的有害物质排出，保护人体。将食入胃内的有害物质排出，保护人体。频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐52呕吐的对症治疗呕吐的对症治疗v 某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗 妊娠妊娠 癌症病人的放射治疗癌症病人的放射治疗 癌症病人的药物治疗癌症病人的药物治疗止吐药止吐药53止吐药分类止吐药分类1、抗组胺、抗组胺H1受体止吐药受体止吐药2、抗乙酰胆碱受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药3、抗多巴胺受体止吐药、抗多巴胺受体止吐药4、5-羟色胺羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂）受体拮抗剂止吐药止吐药54v 组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺
31、受体在体内的分布广泛在体内的分布广泛生理作用较复杂生理作用较复杂v 许多这些受体的药物兼有其它用途许多这些受体的药物兼有其它用途v 5-HT3受体受体v 或放射治疗引起的呕吐影响呕吐反射弧或放射治疗引起的呕吐影响呕吐反射弧v 主要分布在肠道主要分布在肠道 v 特别适用于对抗癌症病人因化学治疗特别适用于对抗癌症病人因化学治疗止吐药止吐药55一、一、5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂的发展史受体拮抗剂的发展史v 七 十 年 代 初，无 意 发 现七 十 年 代 初，无 意 发 现 高 剂 量高 剂 量 的 甲 氧 氯 普 胺的 甲 氧 氯 普 胺metoclopramine可对抗顺
32、铂引起的动物犬，雪貂的呕吐可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 v metoclopramine是多巴胺是多巴胺D2受体的拮抗剂受体的拮抗剂 镇吐作用与拮抗多巴胺镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关受体无关 v 揭示了抗癌药物的致吐机制和揭示了抗癌药物的致吐机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制物导致的呕吐的作用机制 止吐药止吐药56先导化合物先导化合物v 以以5-HT和和metoclopramine为先导物为先导物 吲哚衍生物类吲哚衍生物类苯甲酰胺类苯甲酰胺类NHNOH2NClONHNH2HO止吐药止吐药57NHOHNH25-羟色胺羟色胺5-羟色胺受体羟色胺受体
33、5-HT具有多种生理功能具有多种生理功能神经递质神经递质自身活性物质自身活性物质受体受体7种类型种类型止吐药止吐药58NHOHNH25-羟色胺羟色胺NNNO昂丹司琼昂丹司琼止吐药止吐药59NNNONR2R1NO昂丹司琼昂丹司琼咔唑酮的曼尼希碱咔唑酮的曼尼希碱格拉司琼格拉司琼托烷司琼托烷司琼NNHONNOON止吐药止吐药60ClNH2NHNOMeO氯波必利氯波必利达佐必利达佐必利阿立必利阿立必利西沙必利西沙必利西尼必利西尼必利甲氧氯普胺甲氧氯普胺止吐药止吐药615-HT3受体拮抗剂的代表药物受体拮抗剂的代表药物止吐药止吐药62NNNO 结构和命名结构和命名1,2,3,9-四氢四氢-9-甲基甲基-
34、3-（2-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-1-基）甲基基）甲基-4H-咔唑咔唑-4-酮酮1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl-4H-carbazol-4-one12345NH123456789咔唑咔唑NH4H-咔唑咔唑NHHHHH1，2，3，9，-四氢四氢-4H-咔唑咔唑12345678912 3456789 2,3-二氢二氢-9-甲基甲基-3-(2-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-1-基基)甲基甲基-4(1H)-咔唑酮咔唑酮NHO4(1H)-咔唑酮咔唑酮止吐药止吐药63 理化性质理化性质NNNO3位为手性碳，位为手
35、性碳，R构异体活性大构异体活性大临床上使用外消旋体。临床上使用外消旋体。止吐药止吐药64 合成路线合成路线NNHOBrNH2OOBrNHOHOBrNHONHO(CH3)2NH2(HCHO)nNNNOCH3INNONHN亲 核 加 成-H O2-HBr环合 曼 尼 希 反 应 HH止吐药止吐药65 体内代谢体内代谢90%以上在肝内代谢：以上在肝内代谢：-代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物-少量羟基化和去甲基化代谢物少量羟基化和去甲基化代谢物NNNO止吐药止吐药66 作用特点作用特点v 强效强效 5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 止吐剂量为止吐剂量为metoclop
36、ramine有效剂量的有效剂量的1%v 高选择性高选择性 对对5-HT1、5-HT2、肾上腺素、肾上腺素1、2、1、胆、胆 碱、碱、GABA、组胺组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用、神经激肽等受体都无拮抗作用 无锥体外系的副作用，毒副作用极小无锥体外系的副作用，毒副作用极小 止吐药止吐药67 临床用途临床用途 ondansetron可用于治疗癌症病人的恶可用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状，也可用于预防和治疗手术后心呕吐症状，也可用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐。的恶心和呕吐。止吐药止吐药68 基本药效结构基本药效结构止吐药止吐药芳环、羰基和碱性中心是芳环、羰基和碱性中心是5-HT5-HT
37、3 3受体拮抗剂的必要组成部分受体拮抗剂的必要组成部分 6970717273第三节第三节 促胃促胃33动力药动力药(prokinetics)v 促动力药促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容）是促使胃肠道内容物向前移动的药物物向前移动的药物v 用于治疗胃肠道动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不良，如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等肠梗阻等 大都是常见病大都是常见病 促动力药促动力药74促动力药的分类促动力药的分类多巴胺多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂:甲氧氯普胺甲氧氯普胺外周性多巴胺外周性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂:多潘立酮多潘立
38、酮通过乙酰胆碱起作用通过乙酰胆碱起作用:西沙必利西沙必利抗生素类抗生素类:红霉素红霉素促动力药促动力药75甲氧氯普胺甲氧氯普胺促动力药促动力药Metoclopramied胃复宁，灭吐灵胃复宁，灭吐灵苯甲酰胺衍生物苯甲酰胺衍生物76 结构与命名结构与命名ClNH2NHNOMeON-(2-二乙氨基二乙氨基)乙基乙基-4-氨基氨基-2-甲氧基甲氧基-5-氯氯-苯甲酰胺苯甲酰胺 4-amino-5-chloro-N-(2-diethylamino)ethyl-2-methoxy-benzamide123456促动力药促动力药77 理化性质理化性质1、具有碱性：芳伯胺、叔胺、具有碱性：芳伯胺、叔胺 （1
39、）重氮化）重氮化-偶合反应，用于鉴别；偶合反应，用于鉴别；（2）可用亚硝酸钠永停滴定法测定含量。）可用亚硝酸钠永停滴定法测定含量。2、显色反应：、显色反应：metoclopramine+H2SO4 紫黑色紫黑色 绿色荧光绿色荧光 碱化后碱化后 荧光消失荧光消失H2O促动力药促动力药78 合成路线合成路线促动力药促动力药79 临床用途临床用途v 中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂 v 具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用 v 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效排空速率
40、，对非溃疡性消化不良亦有效,对反流病对反流病效果不佳效果不佳,大剂量时用作止吐药。大剂量时用作止吐药。促动力药促动力药80西沙必利西沙必利促动力药促动力药Cisapride普瑞博思普瑞博思 preputsid81 结构与命名结构与命名ClNH2NHOMeONOOF()顺式顺式-4-氨基氨基-5-氯氯-N-1-3-(4-氟苯氧基氟苯氧基)丙基丙基-3-甲氧基甲氧基-4-哌啶基哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺甲氧基苯甲酰胺cis-4-amino-5-chloro-N-1-3-(4-fluorophenoxy)propyl-3-methoxy-4-piperidinyl-2-methoxybenzamid
41、e1234561234促动力药促动力药82 结构特点结构特点-苯甲酰胺的衍物生物苯甲酰胺的衍物生物-顺式异构体顺式异构体哌啶环上的碳原子哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性，）均有手性，有四个光学异构体，药用有四个光学异构体，药用其顺式的两个外消旋体。其顺式的两个外消旋体。促动力药促动力药83 体内代谢体内代谢v 在胃肠道被迅速吸收在胃肠道被迅速吸收v 在肝脏里发生首过效应在肝脏里发生首过效应v 代谢产物：代谢产物：去烃基和氧化去烃基和氧化 NHOClH2NONHONOOFHOClH2NONHO去烃基西沙必利羟基西沙必利促动力药促动力药843-羟基或羟基或3-甲氧基甲氧基4-哌啶酰胺衍生
42、物哌啶酰胺衍生物西沙必利的发展史西沙必利的发展史甲氧氯普胺甲氧氯普胺3-羟基羟基-4，4-二甲氧二甲氧基基-N-苄基哌啶苄基哌啶3位氧代的哌啶衍生物位氧代的哌啶衍生物促动力药促动力药 初步的构效关系研究，从中选择了初步的构效关系研究，从中选择了cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发。甲氧基）作为促胃动力药物进行开发。85西沙必利的作用机制西沙必利的作用机制促动力药促动力药 cisapride cisapride可选择性地刺激肠肌间可选择性地
43、刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。道的运动。86促动力药促动力药 cisapride既不激活乙酰胆碱受体，也不抑制乙既不激活乙酰胆碱受体，也不抑制乙酰胆碱的降解。酰胆碱的降解。cisapride不通过作用于目前人们熟知的受体不通过作用于目前人们熟知的受体 -多巴胺多巴胺D2受体、受体、-、肾上腺素能受体肾上腺素能受体 -5-HT2受体受体 -组胺组胺H1和和H2受体受体 -阿片阿片受体受体87促动力药促动力药 在相当长的时间内，都不清楚在相当长的时间内，都不清楚cisapride的
44、作用机制。新的研究显示，的作用机制。新的研究显示，cisapride的作用可能是激活了一种新发现的作用可能是激活了一种新发现的的5-羟色胺受体（羟色胺受体（5-HT4受体）而起作用。受体）而起作用。88临床应用临床应用促动力药促动力药 cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征流病有效。广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。的疾病。-到到1995年已由英国药典和欧洲药典收载，在世年已由英国药典和欧洲药典收载，在世 界主要的国家都已上市。界主要的国家都已上市。-到到1997年，该品在世界最畅销的处方药中排名年
45、，该品在世界最畅销的处方药中排名 25位，销售额为位，销售额为10.4亿美元。亿美元。89副作用副作用促动力药促动力药 可导致罕见的、可危及生命的心室心律失常。可导致罕见的、可危及生命的心室心律失常。至至2000年，已累计报道了疑由年，已累计报道了疑由cisapride所致的严所致的严重心血管系统的副反应重心血管系统的副反应386例，其中例，其中125例死亡。例死亡。在在2000年，美国和英国的药政部门权衡了利弊，年，美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定取消该品的上市许可，待进一步研究后再重新决定取消该品的上市许可，待进一步研究后再重新审查。审查。该品在我国于该品在我国于1998年上市，现药政
46、部门已将此品年上市，现药政部门已将此品限制在医院里使用，并将根据研究情况修改药品说限制在医院里使用，并将根据研究情况修改药品说明书。明书。90 西沙必利从上市到部分国家取西沙必利从上市到部分国家取消上市许可，表明新药上市后的不消上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对药品的安全使用是不良反应监测对药品的安全使用是不可缺少的。可缺少的。促动力药促动力药91多潘立酮多潘立酮促动力药促动力药Domperidone吗丁啉吗丁啉 motilium92 结构与命名结构与命名NHNONNHNOCl5-氯氯-1-1-3-（2，3-二氢二氢-2-氧代氧代-1H-苯并咪唑苯并咪唑-1-基）基）丙基丙基-4-哌啶哌
47、啶-2，3-二氢二氢-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-酮酮5-Chloro-1-1-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol)propyl-4-piperidinyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one21345671324123213NNH1H-苯并咪唑苯并咪唑促动力药促动力药93 作用特点作用特点促动力药促动力药 本品为较强的外周性多巴胺本品为较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂。受体拮抗剂。可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空进胃排空;增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩增加胃窦和十
48、二指肠运动，协调幽门的收缩;也能增强食管的蠕动和食道下端括约肌的张力。也能增强食管的蠕动和食道下端括约肌的张力。94第四节第四节 肝胆辅助治疗药物肝胆辅助治疗药物(Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases)肝胆辅助治疗药物肝胆辅助治疗药物954.1 肝病辅助治疗药肝病辅助治疗药肝胆辅助治疗药物肝胆辅助治疗药物96v 肝脏病变肝脏病变病毒、细菌、原虫等病原体感染病毒、细菌、原虫等病原体感染 因毒素、化学药物的损害因毒素、化学药物的损害遗传基因缺陷所致代谢障碍遗传基因缺陷所致代谢障碍自身免疫抗体反应异常自身免疫抗体反应异常 v 导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性
49、脑病及肝导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变细胞癌变 肝胆辅助治疗药物肝胆辅助治疗药物97v 病毒性肝炎的发病率高，危害最大病毒性肝炎的发病率高，危害最大 v 治疗肝炎的药物的研究较为落后治疗肝炎的药物的研究较为落后 至今尚无理想的特效的至今尚无理想的特效的病因性病因性的治疗药的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生胞再生。肝胆辅助治疗药物肝胆辅助治疗药物98代表药物代表药物肝胆辅助治疗药物肝胆辅助治疗药物99肝胆辅助治疗药物肝胆辅助治疗药物发现发现用现代药学方法用现代药学方法研究中药五味子研究中药五味子得到的治疗肝炎的药物得到的治疗肝炎的药物
50、工程院士工程院士100肝胆辅助治疗药物肝胆辅助治疗药物五味子五味子101五味子的蜜丸和粉针五味子的蜜丸和粉针v 中医常用的滋补强壮药中医常用的滋补强壮药 v 在在20世纪世纪70年代初，发现年代初，发现五味子蜜丸和粉剂五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用）的作用能改善患者的症状能改善患者的症状 肝胆辅助治疗药物肝胆辅助治疗药物102“五仁醇五仁醇”v 水煎剂无效水煎剂无效 v 果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无效其他部分均无效 v“五仁醇五仁醇”片剂上市片剂上市 五味子仁的乙
