1、章抗心绞痛药主要病理生理机制：主要病理生理机制：心肌氧供需失调心肌氧供需失调心心肌暂时性缺血缺氧肌暂时性缺血缺氧代谢产物代谢产物刺激心肌刺激心肌自主神经传入纤维末自主神经传入纤维末梢梢疼痛。疼痛。心绞痛持续发作心绞痛持续发作急急性心梗（性心梗（绞痛持续时间超绞痛持续时间超过过 15分）分）。心绞痛（心绞痛（angina pectoris）：）：劳累性心绞痛劳累性心绞痛 稳定型心绞痛（多在体力活动时发病）稳定型心绞痛（多在体力活动时发病）初发型心绞痛初发型心绞痛恶化型心绞痛恶化型心绞痛自发性心绞痛自发性心绞痛 多发生于安静状态多发生于安静状态卧位型（休息或熟睡时发生）卧位型（休息或熟睡时发生）变
2、异型（为冠脉痉挛所诱发）变异型（为冠脉痉挛所诱发）中间综合征和梗死后心绞痛中间综合征和梗死后心绞痛混合性心绞痛混合性心绞痛 临床常将初发型、恶化型及自发性心绞痛临床常将初发型、恶化型及自发性心绞痛称为不稳定型心绞痛称为不稳定型心绞痛心肌的氧供心肌的氧供取决于动、静脉的氧分压差及冠脉流量取决于动、静脉的氧分压差及冠脉流量正常心肌细胞摄取血液氧含量的正常心肌细胞摄取血液氧含量的6575，已接近于极限，故增加氧供主要依靠增加冠已接近于极限，故增加氧供主要依靠增加冠脉流量脉流量冠脉循环有很大的储备能力，冠脉循环有很大的储备能力，AS时冠脉循环时冠脉循环的储备能力下降，治疗心绞痛的另一主要措的储备能力下
3、降，治疗心绞痛的另一主要措施是降低心肌对氧的需求量施是降低心肌对氧的需求量决定决定心肌耗氧量的主要因素心肌耗氧量的主要因素 决定决定心心肌耗氧量的主要因素：肌耗氧量的主要因素：心室壁张力心室壁张力心率心率心室收缩力心室收缩力 粗略估计心肌耗氧量的指标粗略估计心肌耗氧量的指标:三项乘积：收缩压三项乘积：收缩压心率心率左心室左心室 射血时间射血时间二项乘积：收缩压二项乘积：收缩压心率心率 l降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量l扩张冠状动脉扩张冠状动脉l改善冠脉供血改善冠脉供血l用抗血小板药、抗血栓药用抗血小板药、抗血栓药因因AS斑块、斑块、BPC聚集和聚集和血栓形成可血栓形成可诱发不稳定诱发不稳定型心绞
4、痛型心绞痛一、硝酸酯类一、硝酸酯类:硝酸甘油硝酸甘油二、二、受体阻断药受体阻断药:普萘洛尔普萘洛尔三、钙拮抗药三、钙拮抗药:硝苯地平硝苯地平l硝酸甘油硝酸甘油l （硝化甘油（硝化甘油,三硝酸甘油酯三硝酸甘油酯,Nitroglycerine)l硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯(Isosorbide Dinitrate)l戊四硝酯戊四硝酯(Pentaerithrityl Tetranitrate)l单硝酸异山酯单硝酸异山酯(sorbide nitrate)l均为高脂溶性硝酸多元酯均为高脂溶性硝酸多元酯lONO2发挥疗效的关键部分发挥疗效的关键部分l是硝酸酯类的代表药，用于治疗是硝酸酯类的代表药，用于治疗l
5、 心绞痛已有心绞痛已有100100多年的历史多年的历史l优点优点l 起效快、疗效肯定起效快、疗效肯定l 使用方便、经济等使用方便、经济等l口服首关消除率高，口服首关消除率高，F.仅仅8；l舌下含化舌下含化易经口腔粘膜吸收，易经口腔粘膜吸收，F.80；l含服后含服后12min起效，起效，t1/2为为24min，持，持续续2030min；l其可经皮肤吸收，可用其可经皮肤吸收，可用2%软膏或贴膜剂；软膏或贴膜剂；l肝代谢，肾排泄。肝代谢，肾排泄。舌下含服：舌下含服：0.3mg或或0.6mg，3-4次次/d,极量极量2mg/d 药理作用药理作用扩张静脉回心血量 心室内压；预防避免大剂量给药和无间歇给药
6、高铁血红蛋白血症小剂量亚甲蓝诱发心绞痛血管舒张所致不良反应临床应用 1.两药协同降低心肌耗氧量含服硝酸甘油无效？（人民网、文化周刊 20060402 汪敏）决定心肌耗氧量的主要因素2、舒张冠状血管预防避免大剂量给药和无间歇给药血管舒张所致不良反应临床应用 1.可间歇给药，或减小剂量。注意事项：耐受性，可能与细胞内生成NO过程中需SH，使胞内SH氧化，致SH衰竭有关。增强缺血心肌的电稳定性，提高室颤阈，消除折返，改善房室传导5、促进血管内皮细胞产生及释放NO抗心绞痛机理1、降低心肌耗氧量阻断心肌 1R 2、改善心肌缺血区供血3、促进氧合血红蛋白的解离组织供氧4、改善心肌代谢抑制脂肪分解酶FFA
7、，心肌缺血区对糖的摄取和利用改善糖代谢耗氧5、抑制BPC聚集舌下含化易经口腔粘膜吸收，F.剂量大或反复应用易产生 非缺血区非缺血区缺血区缺血区对对 照照硝酸酯类的效应硝酸酯类的效应非缺血区非缺血区缺血区缺血区输送血输送血管管阻力血阻力血管管l扩张静脉扩张静脉回心血量回心血量 心室内压心室内压；l扩张动脉扩张动脉心室壁张力心室壁张力 心外膜向心心外膜向心内膜的有效灌注压内膜的有效灌注压 有利于血液从心外有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。膜流向心内膜缺血区。l释放释放NOl促促PGI2、降钙素基因相关肽、降钙素基因相关肽（CGRP）等生）等生成与释放成与释放l这些物质对心肌细胞均有直接保护作用这
8、些物质对心肌细胞均有直接保护作用l 减轻缺血损伤，缩小心梗范围，改善左减轻缺血损伤，缩小心梗范围，改善左室重构室重构l 增强缺血心肌的电稳定性，提高室颤阈，增强缺血心肌的电稳定性，提高室颤阈，消除折返，改善房室传导消除折返，改善房室传导一氧化氮（NO）GC活性中心的Fe2是NO的受体l其为其为NO供体供体(Nitric Oxide Donors)lNO与与Fe2+结合结合激活激活GC 细胞内细胞内cGMP 激活激活cGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶减少细胞内减少细胞内Ca释释放和细胞外放和细胞外Ca2+内流内流胞浆中胞浆中Ca2+浓度浓度 促促使肌球蛋白轻链去磷酸化使肌球蛋白轻链去磷酸化 扩
9、血管平滑肌扩血管平滑肌（图）（图）lNO还抑制还抑制BPC聚集和粘附，有利于急性心梗聚集和粘附，有利于急性心梗治疗治疗NO的受体的受体是是GC活性活性中心的中心的Fe2局局 部部全全 身身血管舒张所致血管舒张所致不良反应不良反应 面、颈皮肤潮红面、颈皮肤潮红BP反射性心悸反射性心悸 诱发心绞痛诱发心绞痛头晕、搏动性头痛头晕、搏动性头痛颅内压颅内压长期大剂量可致高铁血长期大剂量可致高铁血红蛋白血症红蛋白血症眼内压眼内压（？）（？）体位性体位性BP晕厥晕厥注意事项：注意事项：耐受性，可能与细胞内生成耐受性，可能与细胞内生成NO过程中过程中需需SH，使胞内，使胞内SH氧化，致氧化，致SH衰竭有关。可
10、衰竭有关。可间歇给药，或减小剂量。间歇给药，或减小剂量。大剂量大剂量直立性低血压及晕厥直立性低血压及晕厥BPBP过度过度冠脉灌注压冠脉灌注压反射性心率反射性心率、心缩力、心缩力 耗氧量耗氧量高铁血红蛋白血症小剂量亚甲蓝高铁血红蛋白血症小剂量亚甲蓝连续应用连续应用2W.2W.左右可致耐受性左右可致耐受性剂量大或反复应用易产生剂量大或反复应用易产生硝酸酯类之间存在交叉耐受性硝酸酯类之间存在交叉耐受性停药停药1 12W.2W.后可消失后可消失l1.“血管耐受血管耐受”是血管平滑肌细胞使硝酸是血管平滑肌细胞使硝酸甘油转化为甘油转化为NO发生障碍发生障碍l2.“伪耐受伪耐受”为非血管机制，为非血管机制，
11、BP下降引起下降引起代偿代偿交感神经活性交感神经活性NA释放释放，激活，激活RAAS等等l预防避免大剂量给药和无间歇给药预防避免大剂量给药和无间歇给药l 可通过补充可通过补充SH供体供体l 合理调配膳食合理调配膳食如补充含巯基的药如补充含巯基的药物（卡托普利、甲物（卡托普利、甲硫氨酸等）硫氨酸等）l长期来，国内外医学界一直认为，硝酸甘油对部分病长期来，国内外医学界一直认为，硝酸甘油对部分病人疗效不佳，是因其个体人疗效不佳，是因其个体“耐药性耐药性”所致。上海专家所致。上海专家经过近经过近5年的研究，证实并非如此。年的研究，证实并非如此。l由上海交大医学院附属瑞金医院心脏内科副主任医师由上海交大
12、医学院附属瑞金医院心脏内科副主任医师金玮博士和复旦大学李一峰博士等研究发现金玮博士和复旦大学李一峰博士等研究发现l部分中国人服用硝酸甘油无效的原因为基因突变，我部分中国人服用硝酸甘油无效的原因为基因突变，我国有超过国有超过25的人含服硝酸甘油无效。的人含服硝酸甘油无效。l 研究发现，人体内的研究发现，人体内的“线粒体乙醛脱氢酶线粒体乙醛脱氢酶2”是硝酸是硝酸甘油的有效代谢物一氧化氮形成的关键，如果病人甘油的有效代谢物一氧化氮形成的关键，如果病人“线粒体乙醛脱氢酶线粒体乙醛脱氢酶”基因中携带有基因中携带有“Lys504”的的基因突变，就无法代谢硝酸甘油，从而无法产生一氧基因突变，就无法代谢硝酸甘
13、油，从而无法产生一氧化氮，药物也就不能发挥作用。化氮，药物也就不能发挥作用。为钾通道开放剂,主要适用于变异性心绞痛决定心肌耗氧量的主要因素临床应用 1.硝酸酯类之间存在交叉耐受性舌下含化易经口腔粘膜吸收，F.扩张动脉心室壁张力 心外膜向心内膜的有效灌注压 有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。用抗血小板药、抗血栓药提高疗效和减少副作用(合用时各用量减少)因AS斑块、BPC聚集和血栓形成可诱发不稳定型心绞痛急性心梗 3.阻断、1、2 受体由上海交大医学院附属瑞金医院心脏内科副主任医师金玮博士和复旦大学李一峰博士等研究发现舌下含化易经口腔粘膜吸收，F.NO与Fe2+结合激活GC 细胞内cGMP 激活
14、cGMP依赖性蛋白激酶减少细胞内Ca释放和细胞外Ca2+内流胞浆中Ca2+浓度 促使肌球蛋白轻链去磷酸化 扩血管平滑肌（图）血管舒张所致不良反应2、舒张冠状血管3、降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性起效快、疗效肯定阻断、1、2 受体含服硝酸甘油无效？（人民网、文化周刊 20060402 汪敏）一、硝酸酯类:硝酸甘油l抗心绞痛机理抗心绞痛机理1、降低心肌耗氧量阻断心肌、降低心肌耗氧量阻断心肌 1R 2、改善心肌缺血区供血、改善心肌缺血区供血3、促进氧合血红蛋白的解离、促进氧合血红蛋白的解离组织供氧组织供氧4、改善心肌代谢抑制脂肪分解酶、改善心肌代谢抑制脂肪分解酶FFA ，心肌缺心肌缺
15、血区对糖的摄取和利用血区对糖的摄取和利用改善糖代谢改善糖代谢耗氧耗氧5、抑制、抑制BPC聚集聚集l主用于稳定型心绞痛，对兼有高血压和心主用于稳定型心绞痛，对兼有高血压和心律失常的心绞痛尤为适用律失常的心绞痛尤为适用l不稳定型心绞痛慎用不稳定型心绞痛慎用l变异型心绞痛忌用变异型心绞痛忌用l 禁忌症禁忌症 l房室传导阻滞房室传导阻滞l支气管哮喘支气管哮喘l硝苯地平（硝苯地平（nifedipine,心痛定）心痛定）l维拉帕米（维拉帕米（verapamil,异搏定异搏定,isoptin）l地尔硫卓（地尔硫卓（diltiazem)等等1、降低心肌耗氧量、降低心肌耗氧量2、舒张冠状血管、舒张冠状血管 3、
16、保护缺血心肌细胞、保护缺血心肌细胞4、抑制、抑制BPC聚集聚集5、促进血管内皮细胞产生及释放、促进血管内皮细胞产生及释放NOl卡维地洛卡维地洛(carvedilol,卡维洛尔，达利全）卡维洛尔，达利全）1.阻断阻断、1、2 受体受体2.抗氧化作用抗氧化作用3.用于心绞痛、心功能不全和高血压用于心绞痛、心功能不全和高血压l尼可地尔（尼可地尔（nicorandil）为钾通道开放剂为钾通道开放剂,主要适用于变异性心绞痛主要适用于变异性心绞痛l吗多明（吗多明（molsidomine）临床应用 1.ONO2发挥疗效的关键部分NO与Fe2+结合激活GC 细胞内cGMP 激活cGMP依赖性蛋白激酶减少细胞内
17、Ca释放和细胞外Ca2+内流胞浆中Ca2+浓度 促使肌球蛋白轻链去磷酸化 扩血管平滑肌（图）可通过补充SH供体心绞痛（angina pectoris）：使用方便、经济等用抗血小板药、抗血栓药地尔硫卓（diltiazem)等血管舒张所致不良反应急性心梗 3.抗心绞痛机理1、降低心肌耗氧量阻断心肌 1R 2、改善心肌缺血区供血3、促进氧合血红蛋白的解离组织供氧4、改善心肌代谢抑制脂肪分解酶FFA ，心肌缺血区对糖的摄取和利用改善糖代谢耗氧5、抑制BPC聚集长期来，国内外医学界一直认为，硝酸甘油对部分病人疗效不佳，是因其个体“耐药性”所致。“血管耐受”是血管平滑肌细胞使硝酸甘油转化为NO发生障碍难治
18、性心衰 4.用抗血小板药、抗血栓药其为NO供体(Nitric Oxide Donors)主用于稳定型心绞痛，对兼有高血压和心律失常的心绞痛尤为适用这些物质对心肌细胞均有直接保护作用a.a.两药协同降低心肌耗氧量两药协同降低心肌耗氧量b.b.提高疗效和减少副作用提高疗效和减少副作用(合用时各用量减少合用时各用量减少)c.c.两药合用可互相取长补短两药合用可互相取长补短:受体阻断药受体阻断药可对抗硝酸酯类引起的反射可对抗硝酸酯类引起的反射性心率加快和心缩力增强性心率加快和心缩力增强 硝酸酯类可缩小硝酸酯类可缩小受体阻断药受体阻断药引起的心室引起的心室容积增大和心室射血时间延长容积增大和心室射血时间延长1.1.受体阻断药受体阻断药与硝酸酯类与硝酸酯类联合应用的临床意义联合应用的临床意义
