1、抗甲状腺药物的理性选择抗甲状腺药物的理性选择（优选）抗甲状腺药物的理性选择概概 念念 甲状腺功能亢进症：甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状激素过多所引起的一组临床综合征，简称甲亢甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）：任何原因引起血循环中甲状腺激素过多，引起甲亢表现 甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）包括甲状腺滤泡被炎症破坏、滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺机能亢进 亚急性甲状腺炎 安静型甲状腺炎 产后甲状腺炎 概概 念念 甲状腺功能亢进症：Graves病 结节性甲状腺肿伴甲亢(多结节性毒性甲状腺肿)自主高功能腺瘤（Plummer disease）碘甲亢 垂体性
2、甲亢 HCG相关性甲亢 Graves甲亢最常见，占所有甲亢的85%病病 因因 及分类及分类症状 神经过敏、烦躁失眠 心悸，心动过速、心律失常(甲亢心)乏力、怕热、多汗、体重减轻 食欲亢进、大便次数增多或腹泻 周期性麻痹（男性）女性月经稀少 重症肌无力（1%）临床表现临床表现症状 淡漠型甲亢：老年患者 乏力、厌食 抑郁、嗜睡 体重减轻 临床表现临床表现短期治疗(几周到几个月)激素过多所引起的一组临床综合征，简称甲亢淡漠型甲亢：老年患者心悸，心动过速、心律失常(甲亢心)131I摄取J Clin Endocrinol Metab 1987;65:719死亡：1例，肝移植：6例美国，肝移植受体：517
3、41例，抗甲状腺药物治疗Graves 病：近70年垂体性甲亢或伴有突眼、胫前治疗甲亢药物的作用环节治疗甲亢药物的作用环节Cooper,首届中国甲状腺论坛抗甲状腺药物不良反应_轻度淡漠型甲亢：老年患者HCG相关性甲亢药物所致急性肝坏死：492例，死 体征 甲状腺：Graves甲亢：弥漫性肿大 质软或韧 无压痛 甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音 结节性甲状腺肿伴甲亢结节性甲状腺肿伴甲亢-多结节多结节 自主高功能腺瘤自主高功能腺瘤-单结节单结节 临床表现临床表现体征心血管系统：心率增快 心脏扩大 心律失常-早搏、心房纤颤 脉压增大 少数病例下肢胫骨前皮肤可见粘液性水肿 临床表现临床表现体征 眼部表
4、现 单纯性眼征甲状腺激素增多所致的 交感神经兴奋性增高、眼肌紧张性增高 浸润性眼征Graves眼病（GO）眶后组织的自身免疫炎症临床表现临床表现体征 单纯性突眼无症状 轻度突眼：突眼度不超过18毫米 瞬目减少 炯炯发亮 上睑挛缩 眼裂增宽 临床表现临床表现体征 浸润性眼征 症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降 眼球显著突出 突眼度多超过18毫米 二侧多不对称 少数患者仅有单侧突眼 眼睑肿胀，结膜充血水肿 眼球活动受限，严重者眼球固定 眼睑闭合不全 临床表现临床表现血清TSH和甲状腺激素测定 sTSH或uTSH测定是诊断甲亢的首选检查指标，可作为单一指标进行甲亢筛查。甲亢：T
5、SH降低（0.1mU/L)但垂体性甲亢不降低或升高 实验室检查实验室检查甲状腺自身抗体 TRAb(TSH受体抗体）：有商业药盒 TSAb（甲状腺剌激抗体）：测定复杂 临床应用：可作为病因诊断 判断预后 停药指标 预测新生儿甲亢 实验室检查实验室检查131I摄取摄取：一般情况下不需要与亚甲炎、产后甲状腺炎、碘甲亢鉴别 Graves甲亢 亚甲炎 结节性甲肿伴甲亢 产后甲状腺炎 高功能腺瘤 碘甲亢实验室检查实验室检查 同位素显像甲状腺结节性质判定 高功能腺瘤、结节 无功能者 热结节 冷结节 实验室检查实验室检查Graves甲亢：临床甲亢表现 甲状腺弥漫性肿大 T3、T4 TSH 或伴有突眼、胫前 粘
6、液性水肿等 诊诊 断断结节性甲肿伴甲亢：有甲状腺肿病史 临床甲亢表现 甲状腺结节性肿大 T3、T4，TSH 中老年病人多见 扫描可见多发热结节或冷热结节诊诊 断断HCG相关性甲亢sTSH或uTSH测定是诊断甲亢的首选检查指标，甲减阶段：T3、T4对激素治疗有特殊效果Cooper,首届中国甲状腺论坛甲扫：腺瘤部位热结节3(12914)。赛治每日30mg （15mg 2)治疗甲亢药物的作用环节Graves甲亢最常见，占所有甲亢的85%Nakamura et al.包括甲状腺滤泡被炎症破坏、滤泡内储存的甲状腺激素脉压增大不同FT4水平下MMI和PTU治疗Graves病疗效的比较无压痛有不同程度的肝炎
7、症状或黄疸；过量进入循环引起的甲状腺机能亢进血清TSH和甲状腺激素测定乏力、怕热、多汗、体重减轻抗甲状腺药物对免疫系统的作用甲减阶段：T3、T4自主功能性腺瘤：甲状腺单结节 直径一般在4cm以上 临床甲亢表现 T3、T4，TSH 甲扫：腺瘤部位热结节热结节 其余部位显影淡或不显影 诊诊 断断亚甲炎：有发热等全身症状 甲状腺肿大疼痛（放射）T3、T4、TSH 131I摄取摄取 对激素治疗有特殊效果鉴别诊断鉴别诊断安静型甲状腺炎：甲状腺无痛性肿大 病程呈甲亢-甲减-正常过程 甲亢阶段：T3、T4 131I摄取 甲减阶段：T3、T4 131I摄取 鉴别诊断鉴别诊断桥本甲状腺炎 桥本氏甲亢：兼有桥本和
8、甲亢 临床表现与Graves甲亢似 但甲状腺质地较韧 血清TgAb和TPOAb高滴度 对抗甲状腺药物治疗反应感 桥本假性甲亢(桥本一过性甲亢）：破坏引起甲亢一过性 131I摄取降低 鉴别诊断鉴别诊断针对甲亢治疗 抗甲状腺药物抗甲状腺药物131I手术治治 疗疗治疗治疗Graves 病三种方法历史悠久病三种方法历史悠久 手术治疗手术治疗Graves 病:百年余百年余 抗甲状腺药物治疗抗甲状腺药物治疗Graves 病：近：近70年年 131碘治疗碘治疗Graves 病：50年余年余Graves病治疗中药物疗法的地位病治疗中药物疗法的地位日、韩、中三国的碘-131治疗GD方法中，患者选择和限制条件的差
9、异Tominaga et al.1997老年患者老年患者年轻患者年轻患者Tominaga et al.1997肿大的甲状腺肿大的甲状腺无甲状腺肿无甲状腺肿ATDATD治疗后复发治疗后复发手术后复发手术后复发心悸，心动过速、心律失常(甲亢心)结节性甲肿伴甲亢 产后甲状腺炎心律失常-早搏、心房纤颤PTU每日300mg （100mg 3)MMI和PTU药物选择治疗甲亢药物的作用环节临床表现与Graves甲亢似其余部位显影淡或不显影血清TSH和甲状腺激素测定神经过敏、烦躁失眠上睑挛缩抗甲状腺药物的肝毒性MMI和PTU比较PTU导致症状性肝损伤1.直径一般在4cm以上自主高功能腺瘤-单结节上睑挛缩眼球显
10、著突出-症状性肝损伤发生率 9.血清TSH和甲状腺激素测定非对乙酰氨基酚所致：137例。短期治疗(几周到几个月)为期12周的前瞻性随机对照研究,12w不减量与亚甲炎、产后甲状腺炎、碘甲亢鉴别MMI=or 3N伴或不伴TBil水平的异常升高；结节性甲肿伴甲亢 产后甲状腺炎赛治每日15mg （15mg 1)2005;352(9):905-17.TSAb（甲状腺剌激抗体）：测定复杂抗甲状腺药物对免疫系统的作用甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）：自主高功能腺瘤-单结节淡漠型甲亢：老年患者轻度突眼：突眼度不超过18毫米自主功能性腺瘤：甲状腺单结节 没有没有“最佳最佳”的治疗方法的治疗方法 三种方
11、法三种方法(ATD,RAI,手术手术)有着同样的患者满意度有着同样的患者满意度 RAI 和和ATD的治疗花费的治疗花费-效果比相似效果比相似 治疗方法的选择应当根据患者的具体情况个体化治疗方法的选择应当根据患者的具体情况个体化 应当基于现实，但是常常情感决定了选择应当基于现实，但是常常情感决定了选择 今后，治疗花费在选择治疗方法时会起一定作用今后，治疗花费在选择治疗方法时会起一定作用 所有三种方法都是有效并相对安全的所有三种方法都是有效并相对安全的David S.Cooper,首届中国甲状腺论坛GDGD治疗三种疗法比较结论治疗三种疗法比较结论治疗甲亢的药物治疗甲亢的药物硫脲类硫脲类狭义：抗甲状
12、腺药物狭义：抗甲状腺药物碘剂碘剂锂剂锂剂次氯酸盐次氯酸盐中药中药其他其他thiocyanate,perchlorate,IL-1,TNF-PTU，MMIIL-1，INF-；Lithium iodide IodidePTU，TNF-治疗甲亢药物的作用环节治疗甲亢药物的作用环节1碘转运；碘转运；2 碘有机化；碘有机化；3碘氧化；碘氧化；4碘化碘化Tg再摄取；再摄取；5碘化碘化Tg水解；水解；6 T4脱碘脱碘抗甲状腺药抗甲状腺药硫脲类硫脲类硫脲类药物硫脲类药物作用机制作用机制ATDsTPOATDsTPOn抑制碘的有机化抑制碘的有机化(碘与Tg酪氨酸残基相结合)n抑制碘化酪氨酸的抑制碘化酪氨酸的“偶联
13、偶联”抗甲状腺药物对免疫系统的作用可能机制：直接的免疫抑制作用 通过甲状腺功能亢进状态的好转（T4、T3降低）发挥免疫抑制作用，继而改善免疫失调 通过改变甲状腺细胞和T细胞之间的信号传导而发挥免疫抑制作用 抗甲状腺药物的治疗方法抗甲状腺药物的治疗方法长期治疗长期治疗(1-2(1-2年年)短期治疗短期治疗(几周到几个月几周到几个月)为为131131碘治疗或手术治疗碘治疗或手术治疗“改善患者病改善患者病情情”或或“前期准备前期准备”起始剂量起始剂量PTU：100 mg tid赛治：赛治：15-30 mg qd甲状腺功能在甲状腺功能在4-12周恢复正常周恢复正常取决于治疗前的病情严重程度取决于治疗前
14、的病情严重程度甲状腺大小甲状腺大小药物剂量药物剂量 抗甲状腺药物的使用方法抗甲状腺药物的使用方法Cooper DS.N Engl J Med.2005;352(9):905-17.抗甲状腺药物不良反应抗甲状腺药物不良反应_轻度轻度皮肤反应皮肤反应4-6%4-6%关节痛关节痛1-5%1-5%胃肠道反应胃肠道反应1-5%1-5%脱发脱发4%4%嗅觉嗅觉/味觉异常味觉异常0.3%0.3%唾液腺炎唾液腺炎非常罕见非常罕见多发性关节炎多发性关节炎1-2%1-2%粒细胞缺乏粒细胞缺乏0.1-0.5%0.1-0.5%再生障碍性贫血再生障碍性贫血罕见罕见ANCAANCA相关血管炎相关血管炎罕见罕见严重肝损害严
15、重肝损害0.1-0.2%,0.1-0.2%,胆汁淤积胆汁淤积低凝血酶原血症低凝血酶原血症胰岛素自身免疫综合征胰岛素自身免疫综合征胰腺炎胰腺炎罕见罕见罕见罕见罕见罕见非常罕见非常罕见 Cooper DS.N Engl J Med.2005;352(9):905-17.抗甲状腺药物不良反应抗甲状腺药物不良反应_严重严重质软或韧炯炯发亮垂体性甲亢131I摄取降低T3、T4、TSH亚急性甲状腺炎MMI和PTU 治疗Graves病的比较12周时严重甲亢组FT3恢复正常的比例高功能腺瘤、结节 无功能者肝脏(AST/ALT 2x 正常上限)-症状性肝损伤发生率 9.心悸，心动过速、心律失常(甲亢心)高功能腺
16、瘤、结节 无功能者赛治每日30mg （15mg 2)MMI和PTU 治疗Graves病的比较12周时严重甲亢组FT3恢复正常的比例亚甲炎：有发热等全身症状抑郁、嗜睡神经过敏、烦躁失眠Tominaga et al.淡漠型甲亢：老年患者HCG相关性甲亢日、韩、中三国的碘-131治疗GD方法中，MMI和和PTU药物选择药物选择有效性有效性安全性安全性依从性依从性费用费用 MMI和和PTU药物选择的决定因素药物选择的决定因素Endocrinol Metab Clin N AM 2009:355-371 MMI和和PTU初始疗效的比较初始疗效的比较 MMI和和PTU初始疗效的比较初始疗效的比较396 例
17、例GD，随机、前瞻、对照比较研究，随机、前瞻、对照比较研究 为期为期1212周的前瞻性随机对照研究周的前瞻性随机对照研究,12w,12w不减量不减量 分为三组分为三组 赛治每日赛治每日15mg 15mg （15mg 15mg 1)1)赛治每日赛治每日30mg 30mg （15mg 15mg 2)2)PTUPTU每日每日300mg 300mg （100mg 100mg 3)3)主要结局主要结局 FT4FT4正常率正常率(4,8,12(4,8,12 周）周）副作用发生率副作用发生率MMI和和PTU 治疗治疗Graves病疗效的比较病疗效的比较Nakamura et al.JCEM 2007不同不同
18、FT4水平下水平下MMI和和PTU治疗治疗Graves病疗效的比较病疗效的比较Nakamura et al.JCEM 2007Nakamura et al.JCEM 2007FT4 7 ng/dlMMI和和PTU 治疗治疗Graves病的比较病的比较12周时严重甲亢组周时严重甲亢组FT3恢复正常的比例恢复正常的比例FT3正常比例（正常比例（%）赛治赛治 更快达标更快达标Reevaluation of the effects of methylmercaptoimidazole and propylthiouracil in patientswith Graves hypothyroidismJ
19、 Clin Endocrinol Metab 1987;65:719赛治赛治 良好的依从性使患者易于坚持用药良好的依从性使患者易于坚持用药摘自：Southern Medical Journal Vol.88,No.9,1995 MMI组顺应性达83.7%，而PTU组则为53.3%。结论：本组病人MMI每日1次给药与PTU每8小时1次给药同样有效，而前者的顺应性显著 优于后者。所有所有副作用副作用肝脏肝脏 (AST/ALT (AST/ALT 2x 2x 正常上限正常上限)皮疹皮疹白细胞白细胞减少减少 (1000)(3N伴或不伴伴或不伴TBil水平的异常升高；水平的异常升高；或或ALP3N伴或不伴
20、伴或不伴TTBIL水平的异常升高。水平的异常升高。PTU导致症状性肝损伤导致症状性肝损伤1.3(12914)。治疗Graves 病三种方法历史悠久中国生物医学文献数据库1978-2010.美国，肝移植受体：51741例，轻度突眼：突眼度不超过18毫米甲状腺结节性肿大手术治疗Graves 病:百年余131I摄取过量进入循环引起的甲状腺机能亢进肝脏(AST/ALT 2x 正常上限)浸润性眼征Graves眼病（GO）Cooper,首届中国甲状腺论坛FDA Warns About Serious Liver Injury Associated With Anti-Thyroid DrugGraves甲
21、亢最常见，占所有甲亢的85%交感神经兴奋性增高、眼肌紧张性增高血清TSH和甲状腺激素测定2005;352(9):905-17.心悸，心动过速、心律失常(甲亢心)自主高功能腺瘤-单结节单纯性突眼无症状自主高功能腺瘤-单结节抑郁、嗜睡前瞻性研究，观察时间前瞻性研究，观察时间6月，结果：月，结果：丙嘧导致肝损伤的发生率丙嘧导致肝损伤的发生率 51.6（33/64)-亚临床性肝损伤发生率亚临床性肝损伤发生率 34.4-症状性肝损伤发生率症状性肝损伤发生率 9.2%-显著性肝损伤发生率显著性肝损伤发生率 7.8ANCA相关血管炎ANCA相关血管炎ANCA相关血管炎PTU引起引起ANCA相关血管炎相关血管
22、炎 国内文献国内文献 有关有关PTU引起引起ANCA相关血管炎的病例报道相关血管炎的病例报道相关文献相关文献45篇；篇；报道病例报道病例 140例例 至今没有至今没有MMI引起引起ANCA相关血管炎报道。相关血管炎报道。中国生物医学文献数据库中国生物医学文献数据库1978-2010.3文献总结文献总结总结：抗甲状腺药物的选择总结：抗甲状腺药物的选择MMI:PTU证据证据初始疗效初始疗效MMIPTURCT依从性依从性MMIPTURCT严重毒性严重毒性MMIPTU病例报道病例报道费用费用MMI=PTU孕期和哺乳期孕期和哺乳期MMI=or PTU病例报道病例报道Endocrinol Metab Cl
23、in N AM 2009:355-371David S.Cooper,首届中国甲状腺论坛赛治赛治 与与PTUPTUNew Engl J Med 1986;315:24赛治赛治 PTU半衰期半衰期3-6小时3-6小时1小时1小时24小时后甲状腺过氧化物酶抑制24小时后甲状腺过氧化物酶抑制72.50%72.50%28.60%28.60%治疗剂量治疗剂量初期初期1520(30)mg1520(30)mg150300mg150300mg维持期维持期2.510mg2.510mg50200mg50200mg服药次数服药次数初期初期1 12424维持期维持期1 12 2甲状腺功能达正常所需时间甲状腺功能达正常所需时间（均值标准差）（均值标准差）6.7 4.6w6.7 4.6w16.08 13.7w16.08 13.7w血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率较低较低较高较高通过胎盘及进入乳汁通过胎盘及进入乳汁少许少许更少 更少 T4向T3转化的抑制T4向T3转化的抑制无无有有总结：赛治与总结：赛治与PTU
