1、 恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3305.4/10万人和万人和39.5248.7/10万人，万人，发病率逐年上升。发病率逐年上升。1、恶性肿瘤、恶性肿瘤（癌癌）抗肿瘤药专题知识10/31/20221 肺癌肺癌、乳腺癌乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。率的首位。据预测，到据预测，到2020年，中国将有年，中国将有550万新发癌症万新发癌症病例，其中死亡人数将达到病例，其中死亡人数将达到400万。万。抗肿瘤药专题知识10/31/20222恶性肿瘤的
2、治疗恶性肿瘤的治疗 手术治疗手术治疗 放射治疗放射治疗 化学治疗（药物治疗）化学治疗（药物治疗）抗肿瘤药专题知识10/31/20223缺陷缺陷 选择性低选择性低 毒副作用大毒副作用大 易产生耐药性易产生耐药性20032008年，抗肿瘤药的年均复合增长率年，抗肿瘤药的年均复合增长率亦达到亦达到42.7%，抗肿瘤药物已成为国内医院用，抗肿瘤药物已成为国内医院用药增速最快的类别药增速最快的类别。抗肿瘤药专题知识10/31/20224分子靶向药物分子靶向药物 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼 单克隆抗体药物单克隆
3、抗体药物 利妥昔单抗、曲妥珠单抗利妥昔单抗、曲妥珠单抗 近十余年内上市近十余年内上市抗肿瘤药专题知识10/31/202252、分类、分类 作用机制作用机制 直接作用于直接作用于DNA 烷化剂、博来霉素、丝裂霉素烷化剂、博来霉素、丝裂霉素 干扰干扰DNA和核酸的合成和核酸的合成 吉西他滨、甲氨蝶呤吉西他滨、甲氨蝶呤 抗有丝分裂抗有丝分裂 多西他赛、长春新碱多西他赛、长春新碱抗肿瘤药专题知识10/31/20226核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质蛋白质酶酶微管微管 巯嘌呤巯嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 羟基脲羟基脲吉西他滨吉西他滨烷化剂烷化剂,顺铂顺铂,丝裂霉素丝裂霉素
4、博莱霉素博莱霉素喜树碱喜树碱放线菌放线菌D D阿霉素阿霉素,柔红霉素柔红霉素三尖杉酯碱三尖杉酯碱L-L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶长春碱类长春碱类紫杉醇紫杉醇嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶抗肿瘤药专题知识10/31/20227 本章内容本章内容 作用原理和来源作用原理和来源1、生物烷化剂、生物烷化剂2、抗代谢物、抗代谢物3、抗肿瘤抗生素（自学）、抗肿瘤抗生素（自学）4、抗肿瘤植物有效成分及其衍生物（自学）、抗肿瘤植物有效成分及其衍生物（自学）抗肿瘤药专题知识10/31/20228第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂biological alkylating agent抗肿瘤药专题知识10/31/20229重点内容重
5、点内容 生物烷化剂按化学结构主要有哪几类？生物烷化剂按化学结构主要有哪几类？根据氮甲、奥沙利铂的结构写出通用名。根据氮甲、奥沙利铂的结构写出通用名。熟悉氮芥类药物的作用原理。熟悉氮芥类药物的作用原理。抗肿瘤药专题知识10/31/202210一、烷基化反应与生物烷化剂一、烷基化反应与生物烷化剂 向有机分子中的向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反原子上引入烃基的反应产物应产物烷基化反应烷基化反应。烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。1、C烷基化烷基化 CH CR 2、N烷基
6、化烷基化 NH NR 3、O烷基化烷基化 OH OR抗肿瘤药专题知识10/31/202211NH2+CH3OH2H2SO4210/3MPaN(CH3)2+2OH2抗肿瘤药专题知识10/31/202212生物烷化剂生物烷化剂 在体内能形成在体内能形成缺电子活泼中间体缺电子活泼中间体或其或其它具有它具有活泼的亲电性基团活泼的亲电性基团的化合物，的化合物，进而与进而与生物大分子（如生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行）进行亲电亲电反应和共价结合反应和共价结
7、合，使生物大分子丧失活性使生物大分子丧失活性或使或使DNA分子发生断裂。分子发生断裂。抗肿瘤药专题知识10/31/202213核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质蛋白质酶酶微管微管烷化剂烷化剂嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶铂类化合物铂类化合物抗肿瘤药专题知识10/31/202214N烷基化烷基化 NH NR抗肿瘤药专题知识10/31/202215二、分类及代表性药物二、分类及代表性药物 氮芥类氮芥类 乙撑亚胺类乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类亚硝基脲类 三氮烯咪唑类三氮烯咪唑类 肼类肼类抗肿瘤药专题知识10/31/202216、氮芥类：、氮芥类：盐酸氮芥盐酸氮芥NC
8、H3ClCl.HCl抗肿瘤药专题知识10/31/202217NClClOHONHOH又名又名N-甲酰溶肉瘤素。甲酰溶肉瘤素。氮甲氮甲 formylmerphalan抗肿瘤药专题知识10/31/202218化学名化学名NClClOHONHOH（）-N-甲酰基甲酰基-对对-双双(-氯乙基氯乙基)氨基氨基苯丙氨酸苯丙氨酸 抗肿瘤药专题知识10/31/202219氮芥类药物的基本结构氮芥类药物的基本结构NClClOHONHOHNClClR载体部分载体部分烷基化部分烷基化部分载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；烷基化部分：抗肿瘤活性部分。烷基化部分：抗肿瘤活性部分
9、。抗肿瘤药专题知识10/31/202220分类分类 载体部分载体部分 脂肪氮芥脂肪氮芥 芳香氮芥芳香氮芥 氨基酸及多肽氮芥氨基酸及多肽氮芥 杂环氮芥、甾体氮芥杂环氮芥、甾体氮芥 等等抗肿瘤药专题知识10/31/202221Mechanism 脂肪氮芥脂肪氮芥 氮原子碱性较强，在体内易和氮原子碱性较强，在体内易和-氯原子作用生氯原子作用生成高度活泼的成高度活泼的乙撑亚胺离子乙撑亚胺离子，与细胞成分的，与细胞成分的亲亲核中心核中心起烷化作用。起烷化作用。CH3NCH2CH2CH2CH2ClClCH3N+CH2CH2H2CCH2Cl Cl-+-：氮芥氮芥快快抗肿瘤药专题知识10/31/202222N
10、ClRClN+ClRCl-NClRXX-N+RXNYRXCl-Y-快快慢慢快快慢慢X-、Y-：DNA中亲核中心中亲核中心脂肪氮芥：双分子亲核取代反应（脂肪氮芥：双分子亲核取代反应（SN2）抗肿瘤药专题知识10/31/202223Mechanism 芳香氮芥芳香氮芥 氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原子碱性；子碱性；-氯原子可离去，生成高度活泼的氯原子可离去，生成高度活泼的碳正离碳正离子中间体子中间体，与细胞成分的，与细胞成分的亲核中心亲核中心起烷化作用。起烷化作用。NClArClNClArCH2+Cl-氮甲氮甲慢慢抗肿瘤药专题知识10/31
11、/202224NClArClNClArCH2+Cl-NClArXX-NCH2+ArXNYArXCl-Y-慢慢快快快快慢慢X-、Y-：DNA中亲核中心中亲核中心芳香氮芥：单分子亲核取代反应（芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1）抗肿瘤药专题知识10/31/202225氮甲与氮甲与DNA中鸟嘌呤交联中鸟嘌呤交联NHNN+NNNHN+NNDNADNANHOHOHOOONH2NH2抗肿瘤药专题知识10/31/202226【discovery】SClClNClClCH3NClClOHNHOOHNClClOHNH2O芥子气芥子气氮芥氮芥美法仑（溶肉瘤素）美法仑（溶肉瘤素）氮甲氮甲抗肿瘤药专题知识10/31
12、/202227NClClOHO苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥同类药物同类药物环磷酰胺环磷酰胺PNOONHClCl异环磷酰胺异环磷酰胺PNHOONClCl抗肿瘤药专题知识10/31/202228、乙撑亚胺类、乙撑亚胺类PONNNPSNNN替派替派塞替派塞替派P211抗肿瘤药专题知识10/31/202229、甲磺酸酯类及多元醇类、甲磺酸酯类及多元醇类 OSCH3OSCH3OOOO白消安白消安BrBrOHOHOHOHHHHH二溴甘露醇二溴甘露醇BrBrOHOHOHOHHHHH二溴卫矛醇二溴卫矛醇P208抗肿瘤药专题知识10/31/202230、亚硝基脲类、亚硝基脲类 NHClNClONO卡莫司汀卡莫司汀ClN
13、H3+P208抗肿瘤药专题知识10/31/202231 NHNClNOOCH3司莫司汀司莫司汀同类药物同类药物 P209抗肿瘤药专题知识10/31/202232同类药物同类药物OOHHHHOHHOHNHHOHNNOCH3O链佐星链佐星氯脲霉素氯脲霉素OOHHHHOHHOHNHHOHNONClOP210抗肿瘤药专题知识10/31/202233、三氮烯咪唑类三氮烯咪唑类NNHONH2NNNCH3CH3达卡巴嗪达卡巴嗪NCH3N+P211抗肿瘤药专题知识10/31/202234ONHCH3CH3N+N、肼类肼类ONHCH3CH3NHNHCH3丙卡巴肼丙卡巴肼NCH3N+P210R2NHNHR1肼肼抗
14、肿瘤药专题知识10/31/202235烷化剂分类烷化剂分类 结构结构 氮芥类：氮甲氮芥类：氮甲 乙撑亚胺类：塞替派乙撑亚胺类：塞替派 甲磺酸酯及多元醇类：白消安甲磺酸酯及多元醇类：白消安 亚硝基脲类：卡莫司汀亚硝基脲类：卡莫司汀 三氮烯咪唑类：达卡巴嗪三氮烯咪唑类：达卡巴嗪 肼类：丙卡巴肼肼类：丙卡巴肼抗肿瘤药专题知识10/31/202236金属铂类配合物金属铂类配合物符号：符号：Pt原子量：原子量：195 抗肿瘤药专题知识10/31/202237奥沙利铂奥沙利铂 乐沙定，乐沙定，19961996，赛诺菲安万特，赛诺菲安万特抗肿瘤药专题知识10/31/202238NNOOOPtO又名左旋反式二
15、氨环己烷草酸铂又名左旋反式二氨环己烷草酸铂铂类络合物铂类络合物(1R,2R)-1,2-环己二胺环己二胺-N,N草酸草酸(2-)-O,O合铂合铂奥沙利铂奥沙利铂抗肿瘤药专题知识10/31/202239【Mechanism】NNOOOPtONNOH2PtOH2+NNOH2PtOOOO H+H+H+抗肿瘤药专题知识10/31/202240抗肿瘤药专题知识10/31/202241【clinical use】对多种对多种实体肿瘤实体肿瘤均有效，常用于睾丸肿均有效，常用于睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。抗肿瘤药专题知识10/31/202242同类药物同类药物NH3NH3P
16、tClClNH3NH3PtOOOO顺铂顺铂卡铂卡铂抗肿瘤药专题知识10/31/202243思考题：思考题：1、抗肿瘤药烷化剂按化学结构分为哪几类？、抗肿瘤药烷化剂按化学结构分为哪几类？2、写出化学名为、写出化学名为（1R,2R）-1,2-环己二胺环己二胺-N,N草酸（草酸（2-）-O,O合铂的药名。合铂的药名。抗肿瘤药专题知识10/31/202244第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物Antimetabolic Agents抗肿瘤药专题知识10/31/202245重点内容重点内容 根据吉西他滨的结构写出通用名。根据吉西他滨的结构写出通用名。抗肿瘤药专题知识10/31/202246抗代谢物抗代谢物
17、1、干扰、干扰DNA和核酸的正常合成。和核酸的正常合成。2、分类：、分类：嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物叶酸拮抗物抗肿瘤药专题知识10/31/202247核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质蛋白质酶酶微管微管 巯嘌呤巯嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶吉西他滨吉西他滨嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶抗肿瘤药专题知识10/31/202248结构特点结构特点一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的如将代谢物结构中的-H换为换为-F 或或-CH3；将；将-OH 换为换为-SH 或或-NH2。NHNHOOF氟尿嘧啶氟尿嘧
18、啶NHNHOO尿嘧啶尿嘧啶抗肿瘤药专题知识10/31/202249一、嘧啶拮抗物一、嘧啶拮抗物盐酸吉西他滨，健择，盐酸吉西他滨，健择，1996，礼来，礼来 抗肿瘤药专题知识10/31/202250盐酸吉西他滨盐酸吉西他滨 NNONH2OFOHFOHClH.2-脱氧脱氧-2,2-二氟二氟胞苷胞苷盐酸盐（盐酸盐（-异构体）异构体）抗肿瘤药专题知识10/31/202251【mechanism】NNONH2OFOHFOHNNONH2OOHOHOHNNONH2OOHOH吉西他滨吉西他滨胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷脱氧胞嘧啶核苷脱氧胞嘧啶核苷抗肿瘤药专题知识10/31/202252同类药物同类药物NNONHOOH
19、OHCH3FOCH3O卡培他滨卡培他滨NNONH2OOHOHOH阿糖胞苷阿糖胞苷P215抗肿瘤药专题知识10/31/202253同类药物同类药物NNNHOOHOOH安西他滨安西他滨NNNNH2OOHOHOHO氮杂胞苷氮杂胞苷P216抗肿瘤药专题知识10/31/202254二、嘌呤拮抗物二、嘌呤拮抗物巯嘌呤巯嘌呤NNHNNHONH2鸟嘌呤（鸟嘌呤（G）NNNNHSH抗肿瘤药专题知识10/31/202255NNNNNNHOOHNH2NH2CH3OHOONNNNNHNHOOHNH2OHOHOO三、叶酸拮抗剂三、叶酸拮抗剂甲氨蝶呤甲氨蝶呤叶酸叶酸抗肿瘤药专题知识10/31/202256第三节第三节 抗
20、肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素Anticancer Antibiotocs抗肿瘤药专题知识10/31/2022571 1、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。2 2、大多直接作用于、大多直接作用于DNADNA或嵌入或嵌入DNADNA，干扰模板功能。，干扰模板功能。3 3、为细胞周期非特异性药物。、为细胞周期非特异性药物。4 4、主要有多肽类和蒽醌类。、主要有多肽类和蒽醌类。抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗肿瘤药专题知识10/31/202258一一.多肽类多肽类 博莱霉素博莱霉素(Bleomycin)(Bleomycin)属于多肽类抗肿瘤抗属于多肽类抗肿瘤抗生
21、素，直接作用于肿瘤细胞的生素，直接作用于肿瘤细胞的DNADNA，使，使DNADNA链断链断裂最终导致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线裂最终导致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线菌素，又称更生霉素，分子中有吩噁嗪结构菌素，又称更生霉素，分子中有吩噁嗪结构和两个多肽链。和两个多肽链。抗肿瘤药专题知识10/31/202259二二.蒽环类蒽环类多柔比星多柔比星（Adriamycin，阿霉素阿霉素）与柔红霉素）与柔红霉素（Daunorubicin）是蒽醌类抗生素，）是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水。是酸碱两性化合物。醌环与糖基，易溶于水。是酸碱两性化合物。抗肿瘤药专题知识10/31
22、/202260机制：机制：均为蒽环类抗生素，与均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对结合，破碱基对结合，破坏坏DNA模板功能，阻止转录。模板功能，阻止转录。应用：应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤。阿霉素还用于实体瘤。柔红霉素和多柔比星柔红霉素和多柔比星O OO OO OC CH H3 3O OH HO OH HO OO OO OH HC CO OC CH H3 3C CH H3 3N NH H2 2O OH H柔红霉素柔红霉素多柔比星多柔比星抗肿瘤药专题知识10/31/202261第四节第四节 抗肿瘤的植物有效成分及其衍生物抗肿瘤的
23、植物有效成分及其衍生物Anticancer Compounds from Plants and DerivativesAnticancer Compounds from Plants and Derivatives抗肿瘤药专题知识10/31/2022621、天然药物、天然药物2、结构修饰、结构修饰半合成半合成分类分类抗肿瘤药专题知识10/31/202263一、一、紫杉醇紫杉醇 从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。卵巢癌和乳腺癌的治疗。抗肿瘤药专题知识10/31/
24、202264主要问题：主要问题：(1)水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低；水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低；(2)植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有 限，合成路线复杂，成本昂贵。限，合成路线复杂，成本昂贵。解决：解决：(1)半合成半合成(2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产(3)结构改造结构改造抗肿瘤药专题知识10/31/2022651234567891011121314151617181920123ONROHC6H5OOOOOHHAcOHOHOHR1OC6H5O紫杉醇（紫杉醇（Taxo
25、l）多西他赛（多西他赛（Docetaxel）R=Ph R1=COCH3R=(CH3)3CO R1=H 半合成衍生物：多西他赛半合成衍生物：多西他赛抗肿瘤药专题知识10/31/202266紫杉醇的全合成紫杉醇的全合成全球已报道全球已报道6条条以上的不同全合成以上的不同全合成路线，其中最短途路线，其中最短途径需要径需要37步。步。抗肿瘤药专题知识10/31/202267二、长春碱二、长春碱(Vinblastine,VLB)长春碱用于治疗各种实体瘤；长春碱用于治疗各种实体瘤；长春新碱用于急性及慢性白血病等。长春新碱用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，对长春碱进行结构改造，合成了长春地辛和长
26、春瑞滨。合成了长春地辛和长春瑞滨。抗肿瘤药专题知识10/31/202268三、三、鬼臼毒及其衍生物鬼臼毒及其衍生物 鬼臼毒是一种生物碱，具有抗癌活性，由于鬼臼毒是一种生物碱，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于临床，它的半合成衍生物依托毒性大不能用于临床，它的半合成衍生物依托泊苷、替尼泊苷用于临床。泊苷、替尼泊苷用于临床。抗肿瘤药专题知识10/31/202269四、喜树碱（四、喜树碱（CamptothecinCamptothecin）和羟基喜树碱）和羟基喜树碱(Hydroxy Camptothecin)(Hydroxy Camptothecin)是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱，近年来发现作用于种生物碱，近年来发现作用于DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶I I，对，对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。NNOOHOOOHCH3抗肿瘤药专题知识10/31/202270
