1、肾上腺素受体药物 内 容药物的构效关系及分类1 肾上腺素受体兴奋药2肾上腺素受体阻断药3传出神经系统的分类(递质)传出神经系统胆碱能神经NANCNA能神经多巴胺能神经全部交感节前、副交感、运动、少数交感节后纤维大多数交感节节后纤维少数交感节节后纤维:肾、肠系膜血管胃肠璧神经肾上腺素受体分类肾上腺素受体受体受体1受体2受体3受体1受体2受体心脏、肾小球:普萘洛尔骨骼肌、平滑肌、肝脏:普萘洛尔 脂肪细胞:多数不能阻断血管平滑肌、瞳孔开大肌、心肝 哌唑嗪阻断,去氧肾上腺素兴奋突触前膜负反馈:育亨宾123456CHCHNHHO-HO-第一节 构效关系和分类Section I Structure-eff
2、ect relationship and classification儿茶酚胺类(CA)(苯环的3、4位碳原子上带有羟基)去甲上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺非儿茶酚胺类 (其苯环3、4位上的羟基发生变化)间羟胺、麻黄碱、去氧肾上腺素(新福林)、甲氧明一、肾上腺素受体兴奋药(adrenoceptor agonists)-苯乙胺第一节 构效关系及分类苯环:儿茶酚胺的结构(苯环3,4位都有羟基)与药物作用 强度及作用时间有关。T:儿茶酚氧位甲基转移酶 MAO:单胺氧化酶儿茶酚胺药物:作用强(外周强,中枢弱),维持时间短(易被T灭活);非儿茶酚胺药物:作用弱(外周弱,中枢加强),维持时间长(不
3、易被T灭活)。口服不能产生吸收作用;不易通过血脑屏障 作用维持时间短,易被T灭活。儿茶酚胺药物123456CHCHNH第一节 构效关系及分类氨基:氨基上氢原子如被取代,则药物对、受体选择性 将发生变化。取代基团增大,对受体的作用逐渐减弱,受体作用却逐渐加强。(Adr,Isop)碳链:碳原子上的氢如被甲基取代,变为苯异丙胺类,可阻碍MAO的氧化,作用时间延长,易被神经末梢摄取,并促进递质释放,同时外周作用减弱,中枢作用加强,如间羟胺、麻黄碱。123456CHCHNH冰毒:甲基苯丙胺,又称去氧麻黄碱,可由麻黄碱改造而得。最早由日本人发明。其丸剂又有“大力丸”之称。外观似冰,故俗称冰毒。摇头丸:亚甲
4、基双氧甲基苯丙胺(MDMA),为甲基苯丙胺的衍生物。Classification of Adrenoceptor agonists1、-receptor agonists2、-receptor agonists3、-receptor agonistsNoradrenaline,MetaraminolAdrenaline,Ephedrine,DopamineIsoprenaline,Dobutamine,Salbutamol二、肾上腺素受体阻断药(adrenoceptor blockers)受体阻断药结构多样,无规律受体阻断药与Isop结构相似 基本结构为芳基乙醇胺和芳氧基丙醇胺类。结构与受体选
5、择性相关第一节 构效关系和分类Section I Structure-effect relationship and classificationa a受体阻断药 b b受体阻断药a a1 1、a a2 2受体阻断药:酚妥拉明(立其丁)、妥拉唑啉、酚苄明a a1 1受体阻断药:哌唑嗪(脉宁平)a a2 2受体阻断药:育亨宾1A(1、2):普萘洛尔(心得安)1B(1、2):吲哚洛尔(心得静)2A(1):阿替洛尔(氨酰心安,压平乐)2B(1):醋丁洛尔a a、b b受体阻断药拉贝洛尔(柳胺苄心定)Classification of Adrenoceptor Blockers第二节 肾上腺素受体兴奋
6、药Section II Adrenoceptor agonists 定义:肾上腺素受体兴奋药是一类化学结构与药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相似的药物,与肾上腺素受体结合后可兴奋受体,产生肾上腺素样的作用,又称拟肾上腺素药。化学结构属胺类,又称为拟交感胺类。按对受体亚型选择性分:a a-R-R兴奋药 去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素等a a,b b-R-R受体兴奋药 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱b b-R-R兴奋药 异丙肾上腺素、多巴酚丁胺刺激交感神经,引起“心、平、眼、腺、其他”的变化,有利于习惯机体环境的急骤变化第二节 肾上腺素受体兴奋药Section II Adrenoceptor ago
7、nists一、受体兴奋药肾上腺素(adrenaline)肾上腺髓质:Ad 80%Ad 80%,NA20%NA20%髓质的嗜铬细胞分泌,NA NA 苯乙胺-N-N-甲基转移酶 ADAD 药用ADAD为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品。来源HOCH2CHNH2HOHOCHOHCH2NHCH3HOHOCHOHCH2NH2COOHHOCH2CHNH2COOHHOHOHOCH2CH2NH2TYROSINEDOPADOPAMINENOREPINEPHRINEEPINEPHRINEtyrosine hydroxylasearomatic L-amino acid decarboxylasedopamine b
8、 b-hydroxylasephenylethanolamine-N-methyltransferase多巴脱羧酶羟化酶苯乙胺-N-甲基转移酶酪氨酸羟化酶酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素的合成Synthesis of adrenaline一、受体兴奋药肾上腺素(adrenaline)体内过程u Adr性质不稳定,遇光易分解。u 口服后在碱性肠液及肠粘膜和肝内破坏,吸收少。u 皮下注射因能收缩血管,故吸收缓慢。u 肌内注射的吸收远较皮下注射为快。u 体内摄取和代谢途径与NA相似【药理作用】对a a和b b(b b1、b b2)受体均有强大的兴奋作用,具体作用及作用强度取决于靶器官肾上
9、腺素的血药浓度和受体亚型。主要作用针对以下三方面:心血管系统(心脏、血管、血压)平滑肌(支气管平滑肌等)代谢(血糖、脂肪)1 1、心脏 (b b1、b b2)l兴奋b b1-R(心肌、窦房结和传导系统的b1-R)心肌收缩力,传导,心率,心输出量l兴奋b b2 心率;冠状动脉舒张l剂量大或静脉注射过快时,可出现心律失常,甚至心室颤动。药理作用有利:增加每搏、分心输出量,起效迅速而强烈。不利:明显增加心肌耗氧量;易致心律失常 一、受体兴奋药肾上腺素兴奋a a1 1受体,皮肤和粘膜(强烈)、肠系膜、肾血管收缩(显著)兴奋b b2 2受体,骨骼肌、冠脉扩张。而对脑及肺血管收缩作用甚弱,有时因BP这些血
10、管反而表现为被动扩张。冠状血管扩张机制:b b2 2受体、腺苷作用、BPBP提高灌注压2、血管兴奋 1 1、2 2受体。主要作用于小动脉和毛细血管前括约肌,产生强大收缩作用,而对静脉和大动脉收缩作用较弱,这估计和血管上的受体分布差异有关。(受体占优势)(2受体占优势)小剂量:l收缩压:心脏兴奋,心输出量增加。l舒张压不变或:骨骼肌血管扩张,抵消或超过皮肤粘膜血管收缩脉压差变大。大剂量:l 1 1作用占优势收缩压、舒张压脉压差变小,这是因为皮肤粘膜-肠系膜肾脏血管收缩超过骨骼肌血管扩张。ADAD的升压作用翻转:先给于受体阻断药,AD,AD的升压作用被翻转为降压作用-双相反应、(受体被阻断后,仅表
11、现受体兴奋的效应)3、血压受剂量的影响2对低剂量AD更为敏感 治疗剂量或低浓度 兴奋心脏 冠状A A,骨骼肌血管扩 张作用皮肤、粘膜、内脏、血管收缩作用 心输出量 收缩压 舒张压不变或 脉压大剂量 外周血管强烈收缩 脉压4、平滑肌:主要取决于器官组织上肾上腺素受体的类型。兴奋 2 2受体,使 2 2受体占优势的支气管、胃肠道、膀胱和子宫平滑肌舒张;支气管:兴奋2 2受体,支气管平滑肌松弛,特别当支气管平滑肌处于痉挛状态时,发挥强大的解痉作用;尚可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质;兴奋1 1受体,使支气管粘膜血管收缩,减轻充血水肿。兴奋眼睛瞳孔开大肌上的1 1受体,使平滑肌收缩,瞳孔散大5、代
12、谢:增强代谢,a a b b受体,促进糖原分解和糖异生;降低外周组织对葡萄糖的摄取;抑制胰岛释放。此外,尚能激活甘油三酯酶,使脂质代谢加强,血中游离脂肪酸含量升高,组织耗氧量明显增加;脂肪分解加速。6、CNS:不易通过血脑屏障,大剂量兴奋CNSCNS1、抢救心跳骤停(首选)用于溺水、麻醉和手术过程中的意外,药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停。1阿托品（断）n心室内注射(三联针:NA+AD+ISO)(新三联针:AD阿托品利多卡因)临床应用2、抢救过敏性休克(首选)过敏性休克:全身小血管扩张,毛细血管通透性增加,引起血压下降;支气管平滑肌痉挛,支气管粘膜水肿,引起呼吸困难。缩血管、降低
13、毛细血管通透性(a a受体);强心、缓解支气管痉挛(b b受体);减少过敏介质释放。临床应用l3 3、支气管哮喘:控制急性发作。l4 4、局麻药佐剂:减少局麻药吸收,延长作用时间,幸免局麻药中毒。按1 1:2525万比例。肢体远端禁用。l5 5、局部止血:0 0、1%AD1%AD的纱布或棉球,治疗鼻粘膜和齿龈出血。l6 6、血管神经性水肿l7 7、青光眼临床应用l主要为心悸、头痛、血压升高、烦燥。l严重者出现脑溢血、心律失常。应严格控制剂量。l禁忌症:高血压、动脉粥样硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢。不良反应 药理作用:兴奋a a、b b、DADA受体,促进神经末梢释放NANA。1 1、心血管
14、作用(治疗量)l兴奋心脏b b1 1-R -R 心输出量 收缩压l兴奋皮肤、粘膜、内脏血管a a-R -R 舒张压 脉压l兴奋肠系膜、肾脏血管的DA-R DA-R 注:大剂量时脉压舒张压一、受体兴奋药多巴胺(dopamine)2 2、对肾脏作用l扩张肾动脉 肾血流量 原尿形成 l抑制肾小管对钠、水重吸收 尿量一、受体兴奋药多巴胺(dopamine)临床应用l1 1、抗休克 a a、升高血压,脉压,改善微循环。b b、纠正休克时少尿。l2 2、急性肾功能不全 与利尿药合用有协同作用。不良反应l剂量过大或滴速过快,可见心动过速、心律失常、肾功能下降。一、受体兴奋药多巴胺(dopamine)麻黄碱(
15、ephedrine)是从中药麻黄中提得的生物碱。药用 麻黄碱为人工合成的盐酸盐。l麻黄碱化学性质稳定,在消化道中不易破坏,口服易吸收,药理作用较持久。药理作用及机制l1、直截了当兴奋a a1 1、a a2 2、b b1 1、b b2 2受体。l2 2、间接促进神经末梢释放NANA。一、受体兴奋药麻黄碱(ephedrine)1、对心血管和支气管的作用与AD相似,但起效慢,作用弱而持久、2、对中枢神经系统的兴奋作用较AD强、临床应用不良反应和禁忌症 1 1、中枢兴奋作用,可引起病人焦虑、失眠和精神不安。晚间服用可加服镇静催眠药预防之。2、短期内反复应用麻黄碱,药理作用渐减,引起快速耐受性。3、高血
16、压病、动脉硬化症、甲状腺机能亢进及冠心病病人均应慎用或禁用。二、受体兴奋药去甲肾上腺素(Noradrenaline,NA)l来源:l 内源性:去甲肾上腺素能神经末梢释放。l 肾上腺髓质少量l 药用:为人工合成品。体内过程特点l1 1、口服无效(被碱性肠液分解破坏)。l2 2、肌肉及皮下注射因血管剧烈收缩可导 致局部组织坏死,不宜采纳。l3 3、一般采纳静脉滴注方式给药。兴奋a a受体,对1 1受体作用较弱,2 2受体几无作用。1 1、收缩血管:兴奋皮肤、粘膜、内脏血管a a受体 血管收缩(冠状A A舒张)。2 2、兴奋心脏:兴奋心脏1 1-R HR -R HR ,收缩力,传导(整体情况下HR
17、HR)3 3、升高血压:小剂量(10g/min)10g/min)脉压 ;大 剂量 脉压4 4、其它:大剂量可出现血糖升高;无明显中枢作用。药理作用l1 1、抗休克:限用于各种休克早期血压骤降或药物中毒性低血压。目的:保证心、脑、肾器官血液供应。系暂时措施,不宜长期应用,出血性休克禁用。l2 2、上消化道出血;1 13mg3mg稀释后口服,治疗食道、胃出血。机理:收缩胃粘膜下血管,血管破裂处血流 ,压力 ,出血 ,并利于血栓形成而止血。临床应用l1 1、局部组织缺血坏死:浓度过高,药液外漏所致。处理:热敷;普鲁卡因、a a-R-R阻断药浸润注射。l2 2、急性肾功衰:肾血管收缩 少尿,无尿,肾功
18、衰。尿量25ml/h25ml/h,停用。l3 3、停药后血压下降:逐渐减量l禁忌症:高血压、动脉硬化、器质性心脏病、少尿、无尿、孕妇。不良反应 作用机制:直截了当:兴奋受体,对1较弱 间接:置换促进神经末梢释放NE作为NA的代用品,用于抗休克快速耐受性与NE比较,优点:1、不易被MAO分解,作用时间较长 2、对肾血管收缩较弱,较少引起尿少、尿闭 3、对心脏兴奋较弱,特别少引起心律失常弱而持久二、受体兴奋药间羟胺(metaraminol)三、受体兴奋药异丙肾上腺素(isoprenaline,Isop)体内过程:口服无效,常用给药方式为气雾吸入、舌下含化、静脉滴注。药理作用:兴奋b b1 1 b
19、b 2-R 2-R ,对a a-R-R无作用。1 1、兴奋心脏:兴奋心脏b b1 1-R HR -R HR 传导 收缩力 2 2、扩张血管:兴奋冠状动脉、骨骼肌血管 b b2 2-R -R 血管扩张。3 3、升高脉压:收缩压 ,舒张压 脉压4 4、扩张支气管:兴奋支气管平滑肌b b2 2-R-R 支气管平滑肌松弛 支气管扩张。5 5、其他:血游离脂肪酸 、血糖 (较ADAD弱)。三、受体兴奋药异丙肾上腺素(isoprenaline,Isop)l1 1、抢救心跳骤停:兴奋起搏点,加快传导 促心脏复跳(作用较ADAD弱)。l2 2、房室传导阻滞:治疗IIII、IIIIII度房室传导阻滞。采纳舌下含
20、化或静脉滴注。l3 3、支气管哮喘:控制急性发作。采纳气雾吸入或舌下含化。l4 4、感染性休克:解决低排高阻问题。临床应用l常见心悸、头痛。剂量过大易起心律失常。l禁用于冠心病、心肌炎和甲亢。不良反应 三、1受体兴奋药多巴酚丁胺(dobutamine)a a1 1受体,兴奋b b受体。兴奋a a1 1受体,对 b b受体兴奋作用弱。l作用:选择性兴奋心脏b b1 1-R -R 心肌收缩力 、传导 、心输出量 。l注:正性肌力作用正性频率作用。l应用:1 1、心脏手术后或心梗并发的心力衰竭。2 2、抗休克。疗效优于异丙肾上腺素。三、1受体兴奋药多巴酚丁胺(isoprenaline,Isop)三、
21、2 2受体兴奋药沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)克伦特罗(clenbuterol)l概念:肾上腺素受体阻断药与肾上腺素受体结合后,本身并不兴奋或特别少兴奋肾上腺素受体,却能阻断兴奋药与受体的结合,从而拮抗递质和兴奋药的作用。l特点:与机体交感张力水平有关;除阻断受体外还有多种其它作用,如拟交感、组胺,抗5-HT、抑制摄取等;具有不同受体选择性。l依照药物对a a和b b受体的不同选择,本类药物可分为a a受体阻断药、b b受体阻断药和a a、b b受体阻断药。第三节 肾上腺素受体阻断药Section III Adrenoceptor blockers阻断药直
22、截了当阻断药间接阻断药1,2阻断药1阻断药2阻断药抑制NA再摄取酚妥拉明哌唑嗪 育亨宾利血平1,2阻断药1阻断药2阻断药普萘洛尔 阿替洛尔布他沙明阻断药 拉贝洛尔肾上腺素受体阻断药分类 一、受体阻断药l受体阻断药与肾上腺素合用时,将肾上腺素的升压作用翻转为降压,这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”(adrenaline reversal)。l机制:肾上腺素兴奋受体作用被阻断,只表现兴奋受体作用,因此兴奋受体血管收缩作用被取消,而兴奋受体血管舒张作用得以充分地表现出来,将肾上腺素对血管的升压作用翻转为降压。肾上腺素作用的翻转(adrenaline reversal)100140180220mmHg
23、60100140180mmHgAdrPhentoAdr(翻转升压为降压)Alpha 受体阻断剂对于Adr血压作用的影响肾上腺素作用的翻转(adrenaline reversal)肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素200 26.6100 13.3 0 0200 26.6100 13.3 0 0200 26.6100 13.3 0 0mmHg kPa【分类】l非选择性受体阻断药短效类:酚妥拉明、妥拉唑林 长效类:酚苄明l选择性1受体阻断药 特拉唑嗪 哌唑嗪 l选择性2受体阻断药 育亨宾 一、受体阻断药 短效类l以氢键、离子键与受体结合,易解离;l作用温和,维持时间短;(口服:3-6h;肌注:30-4
24、5min)l属于竞争性a a受体阻断药。非选择性受体阻断药-酚妥拉明(phentolamine)【药理作用】竞争性阻断 受体l血管和血压:血管扩张,血压下降。阻断11受体。直截了当扩张血管。l心脏:兴奋。血管扩张,血压下降,反射性交感神经兴奋。阻断神经末梢突触前膜22受体,取消负反馈,促进NANA释放,兴奋心脏11受体。l抗勃起功能障碍l其他作用拟胆碱作用:胃肠平滑肌兴奋。组胺样作用:胃液分泌增加,皮肤潮红。l外周血管痉挛性疾病lNA滴注外漏引起的局部组织缺血坏死l肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断、l高血压:Adr,突然停用可乐定l抗休克l勃起功能障碍l治疗心力衰竭:急性心肌梗死及充血性心脏病【临床应用
25、】【不良反应】l低血压l恶心,呕吐,腹痛,腹泻等(拟胆碱作用)。l诱发溃疡病(组胺样作用)。l静脉给药可引起心率加快、心律失常、心绞痛等心血管功能紊乱。l消化性溃疡病禁用,冠心病慎用。l非竞争性受体阻断药,作用强大。l长效类:一次用药可维持3-4天。l主要作用为舒张血管。l用于外周血管痉挛性疾病、休克、嗜铬细胞瘤及良性前列腺增生的治疗。非选择性受体阻断药-酚苄明(phenoxybenzamine)l选择性阻断1受体l对突触前膜2受体作用弱,不促进NA释放l降压时加快心率副作用轻l现为一类新型抗高血压药物选择性1受体阻断药-特拉唑嗪(terazosin)l口服生物利用度高90%,不受食物影响、首
26、过效应小l主要分布在消化道、肝、肾、膀胱等部位l容易通过胎盘屏障l主要在肝脏代谢l经尿、胆汁和粪便排泄。选择性1受体阻断药-特拉唑嗪(terazosin)【药动学】l长效选择性1受体阻断剂,有首剂现象。l对2受体作用甚微,对心率几乎无影响l临床用于高血压、顽固性心功能不全、良性前列腺增生选择性1受体阻断药-特拉唑嗪(terazosin)【药理作用与临床应用】二、受体阻断药依照对受体的选择性分为3类 非选择性受体阻断药 普萘洛尔、噻不洛尔、吲哚咯尔选择性1受体阻断药美托洛尔、醋丁洛尔,受体阻断药拉贝洛尔【药理作用】共性1、b b受体阻断作用 2、膜稳定作用3、内在拟交感活性 【药理作用】1、受体
27、阻断作用 心血管系统心脏:阻断心脏的1受体,抑制心脏。血管:阻断血管上2受体,加上心脏功能被抑制,可反射性兴奋交感神经,引起血管收缩和外周阻力增加,血流量减少。支气管平滑肌:可阻断支气管平滑肌2受体,收缩支气管平滑肌,增加呼吸道阻力。l代谢:脂肪代谢 升高血脂糖代谢拮抗肾上腺素的升高血糖反应。延缓用胰岛素后血糖水平的恢复,且往往会掩盖低血糖症状,从而延误了低血糖的及时察觉。甲状腺激素:抑制T4转变为T3。肾素:阻断肾小球旁器细胞1受体,抑制肾素分泌。1、受体阻断作用 2、内在拟交感活性(ISA)有些受体阻断药与受体结合后,除了能阻断受体外,可受体尚有部分兴奋作用,这种现象称内在拟交感活性。如吲
28、哚洛尔和醋丁洛尔。具有ISA的受体阻断药,其抑制心脏和收缩支气管平滑肌作用较不具有ISA的药物为弱。3、膜稳定作用 具有降低细胞膜对离子通透性作用,称膜稳定作用,由于在高浓度时才有作用,与治疗关系不大。4、其他 降低眼内压 机制:减少房水的形成 普萘洛尔有抗血小板聚集作用【临床应用】心律失常心绞痛和心肌梗死高血压 充血性心力衰竭 其他:甲亢;青光眼;偏头痛等【不良反应】心血管反应 过量可致心力衰竭,心动过缓,房室传导阻滞,心脏停博等。诱发支气管哮喘。反跳现象:长期应用突然停药,使原来病情加重,故在病情控制后应逐渐减小剂量直至停药。机制:与受体上调有关。【禁忌证】严重左室心功能不全窦性心动过缓重
29、度房室传导阻滞支气管哮喘【药理作用及临床应用】具有较强的受体阻断作用,对1和2受体选择性特别低。用于:心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺机能亢进等。可诱发支气管哮喘。普萘洛尔(propranolol,心得安)l特点:1 1、口服吸收快而完全,吸收率大于90%90%,13h13h血浓达高峰,t t1/21/2为25h25h。2 2、首关消除强,6070%6070%;生物利用度低,仅为30%30%。3 3、蛋白结合率大于90%90%。易通过血脑屏障和胎盘。4 4、无内在拟交感活性,膜稳定作用较强。5 5、典型b b受体阻断药,对b b1 1 ,b b2 2受体无选择性。临床常用于心律失常、心绞痛、高
30、血压、甲亢等。噻不洛尔(timolol,噻不心安)特点:1、已知作用最强的b b受体阻断药。2、无膜稳定作用及内在拟交感活性。3、减少房水的生成,降低眼内压,常用于治疗青光眼。吲哚洛尔(pindolol,心得静)特点:1、b b受体阻断作用比普萘洛尔强615倍。2、有较强的内在拟交感活性,主要兴奋血管平滑肌b b2受体,血管扩张,有利于高血压病的治疗。阿替洛尔(atenolol)美托洛尔(metoprolol)l特点:1、为选择性b b1受体阻断药,对b b2受体阻断作用较弱。2、降压效果比较好,维持时间比较长,每天给药一次。3、无内在拟交感活性。拉贝洛尔(labetalol)l特点:1、对a a1受体和b b受体均有竞争性阻断作用,b b受体阻断作用比a a1受体强510倍。2、可减慢心率,减少心排出量。3、习惯于各型高血压病的治疗。感谢您的聆听！感谢您的聆听！
