1、药物化学抗肿瘤药物化学抗肿瘤 恶性肿瘤：恶性肿瘤：常见病和多发病；常见病和多发病；死亡率的第二位。死亡率的第二位。肿瘤组织生化特点：肿瘤组织生化特点：恶性肿瘤异常增生，生长快；恶性肿瘤异常增生，生长快；pH值低，组织中巯基化合物多；值低，组织中巯基化合物多；组织中富还原酶，缺氧化酶组织中富还原酶，缺氧化酶。肿瘤的治疗方法：肿瘤的治疗方法：手术治疗手术治疗 放射治疗放射治疗 药物治疗药物治疗 抗肿瘤药简介抗肿瘤药简介基础研究推动抗肿瘤药物的发展。基础研究推动抗肿瘤药物的发展。抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类-按靶点按靶点 以以DNA为作用为作用靶的药物靶的药物 如烷化剂和抗代谢物如烷化剂和抗代谢物 以有
2、丝分裂过程为作用靶的药物以有丝分裂过程为作用靶的药物 如某些天然抗肿瘤活性成分如某些天然抗肿瘤活性成分 抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类-作用原理和来源作用原理和来源 烷化剂烷化剂 抗代谢物抗代谢物 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物抗肿瘤金属化合物 其它类抗肿瘤药其它类抗肿瘤药 第一节生物烷化剂第一节生物烷化剂 Bioalkylating Agents 定义：能形成缺电子活泼中间体。定义：能形成缺电子活泼中间体。P221 毒副反应：毒副反应：对其它增生较快的正常对其它增生较快的正常细胞可产生抑制作用，会产生许多严重细胞可产生抑制作用，会产生许多严重毒
3、副反应。同时易产生耐药性。毒副反应。同时易产生耐药性。烷化剂分类烷化剂分类-化学结构化学结构 P222P222 氮芥类氮芥类 乙撑亚胺类乙撑亚胺类 亚硝基脲类亚硝基脲类 磺酸酯及多元醇类磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物金属铂类配合物 三嗪和肼类三嗪和肼类 本类药物占有重要地位，具有本类药物占有重要地位，具有高度活性，能以共价键与高度活性，能以共价键与DNA、RNA和某些酶分子的关键部位相结和某些酶分子的关键部位相结合合，使细胞的结构和功能发生变异使细胞的结构和功能发生变异，使细胞分裂受抑制而死亡使细胞分裂受抑制而死亡。大多数属细胞周期大多数属细胞周期非特异性药非特异性药物物。选择性低选择性低，
4、毒性大毒性大，又称又称细胞细胞毒类毒类。一、氮芥类一、氮芥类 为一类含有为一类含有双双-(-氯乙基氯乙基)氨基氨基即氮即氮芥基的化合物。芥基的化合物。通式通式:CH2CH2Cl R N CH2CH2Cl 载体部分载体部分 烷基化部分烷基化部分(抗肿瘤抗肿瘤)根据载体结构类型，氮芥类可分根据载体结构类型，氮芥类可分为为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、甾体氮芥氮芥、杂环氮芥、甾体氮芥。盐酸盐酸氮芥氮芥Chlormethine（脂肪氮芥）（脂肪氮芥）ClNClCH3 HCl 化学名化学名:N-甲基甲基-N-(2-氯乙基氯乙基)-2-氯乙氯乙胺盐酸盐胺盐酸盐（一）结
5、构和命名（一）结构和命名芥子气芥子气:第一次世界大战作为毒气。第一次世界大战作为毒气。SCICINCICIR芥子气载体部分烷基化部分（二）发现（二）发现结构改造结构改造:烷基化部分烷基化部分（双（双-氯乙胺基）氯乙胺基）抗肿瘤活性功能基。抗肿瘤活性功能基。载体部分载体部分（本品的载体为（本品的载体为甲基甲基)。体内的吸收、分布等药代动力学体内的吸收、分布等药代动力学性质。性质。ClNClCH3 HCl （三）（三）作用机理作用机理 本类药物在体内能形成本类药物在体内能形成缺缺e活泼活泼中间体或其它活泼亲电性基团中间体或其它活泼亲电性基团，再与再与生物大分子生物大分子(DNA、RNA或某些重要的
6、或某些重要的酶类酶类)中中含有丰富含有丰富e的基团的基团(-NH2，-SH，-OH，-COOH，-PO4)进行亲电反应共进行亲电反应共价结合价结合，使其丧失活性或使使其丧失活性或使DNA分子分子断裂断裂。氮芥类的烷基化历程氮芥类的烷基化历程(SN2):RNClClRNClXRNXRNYXRNCl慢Cl快X慢Cl快Y98654321HNNNNOH2NDNA链鸟嘌呤*7交叉连结交叉连结ClClB链HNNNNOH2NDNANRNNNODNANHNH2A链 缺点缺点:只对淋巴癌有效，只对淋巴癌有效，对造血器官毒性大！不能口服，对造血器官毒性大！不能口服，选择性差。选择性差。（四）稳定性（四）稳定性 盐
7、酸氮芥水溶液不稳定盐酸氮芥水溶液不稳定，在在pH7以上分解而失活以上分解而失活。所以注射所以注射剂剂pH须保持在须保持在3.05.0。（五）结构修饰（五）结构修饰1.减少减少N上上e云密度来降低氮芥的反应云密度来降低氮芥的反应性性，达到降低毒性的作用达到降低毒性的作用，也降低也降低了抗肿瘤的作用了抗肿瘤的作用。（。（如：如：氧氮芥氧氮芥 P224）2.将将N上的上的R基进行变换基进行变换，用芳香环用芳香环取代原结构中的脂肪烃甲基取代原结构中的脂肪烃甲基，得到得到芳香氮芥芳香氮芥。（。（如：如：苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 P225）溶肉瘤素溶肉瘤素 SarcolysinOHNClClNH2O （氨基酸
8、氮芥）（氨基酸氮芥）HOHNClClNOHO氮甲氮甲(甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素)Formylmerphalan中国中国NPONClClOH环磷酰胺环磷酰胺(癌得星癌得星)Cyclophosphamide 化学名化学名:P-N，N-双双(-氯乙基氯乙基)氨基氨基-1-氧氧-3-氮氮-2-磷杂环已烷磷杂环已烷-P-氧化物一水合氧化物一水合物物 H2O（一）结构（一）结构 结构特征结构特征:在氮芥的在氮芥的N上连有一个吸上连有一个吸e基团基团(环状环状磷酰胺内酯磷酰胺内酯)，可使可使N上上e云密度降低云密度降低，可降低可降低N亲核性及烷基化能力亲核性及烷基化能力。NPONClClOH H2O（二）作
9、用（二）作用 前药：前药：在肿瘤组织中，在肿瘤组织中，磷酰胺酶磷酰胺酶活性高于正活性高于正常组织，所以合成了一些含磷酰胺基的前体常组织，所以合成了一些含磷酰胺基的前体药物，此类药物可被磷酰胺酶催化裂解成具药物，此类药物可被磷酰胺酶催化裂解成具活性的去甲氮芥活性的去甲氮芥HN(CH2CH2Cl)2发挥作用发挥作用（增加了选择性、降低毒性）（增加了选择性、降低毒性）。NPONClClOH H2O （三）合成（三）合成:P227 结晶水结晶水:合成产物为合成产物为油状物油状物，在丙酮中和，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出。水反应生成水合物而结晶析出。油状物或粘稠物的处理油状物或粘稠物的处理 （四
10、）稳定性（四）稳定性 本品不稳定易水解，故制成粉本品不稳定易水解，故制成粉针剂，临用时新鲜配制。针剂，临用时新鲜配制。噻噻替派替派 Thiotepa（膀胱癌首选药）（膀胱癌首选药）二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类NPNNS 乙撑亚胺（活性）乙撑亚胺（活性）对酸不稳定（不能对酸不稳定（不能口服）口服）肝中被代谢成替派肝中被代谢成替派（前药）（前药）三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类特点：特点：抗瘤谱广抗瘤谱广 脂溶性大，易透过脂溶性大，易透过B-B-B 延迟性骨髓抑制作用延迟性骨髓抑制作用卡莫司汀卡莫司汀(卡氮芥卡氮芥)Carmustine(BCNU)HClNNClONORNNClONOHNClNOHRN
11、O蛋白质RNONHH异氰酸酯异氰酸酯发挥发挥氨甲酰化作用氨甲酰化作用乙烯正碳离子乙烯正碳离子发挥烷化作用发挥烷化作用洛莫司汀洛莫司汀LomustineHNNClONOHNNClONOCH3司莫司汀司莫司汀 SemustineHNNClONONNCH3NH2尼莫司汀尼莫司汀NimustineHClNNClONO卡莫司汀卡莫司汀 Carmustine白消安白消安(二甲磺酸丁酯二甲磺酸丁酯)Busulfan用于慢性粒细胞白血病用于慢性粒细胞白血病H3CSOOSCH3OOOO四、磺酸酯类四、磺酸酯类 五、金属铂类配合物五、金属铂类配合物 顺铂顺铂Cisplatin 结构：结构：化学名化学名:(Z)-二
12、氨二氯铂二氨二氯铂PtCICINH3NH3发现发现 1969.顺铂顺铂(顺氯铂氨顺氯铂氨)，开始了金属配合，开始了金属配合物抗肿瘤的研究。物抗肿瘤的研究。制备制备 原料原料:六氯铂酸二钾六氯铂酸二钾（P233）。）。稳定性稳定性-室温室温 反式体反式体 本品加热至本品加热至170转为转为反式反式，溶解度降低，溶解度降低，颜色变化。颜色变化。继续加热至继续加热至270熔融，分解出铂。熔融，分解出铂。对光和空气不敏感，室温下可长期贮存。对光和空气不敏感，室温下可长期贮存。稳定性稳定性-水溶液水溶液 水溶液不稳定水溶液不稳定，水解转化为水解转化为反式反式、生成水合物、低聚物。生成水合物、低聚物。制剂
13、制剂 含有甘露醇和含有甘露醇和NaCl的冷冻干燥粉针剂的冷冻干燥粉针剂临床作用临床作用 治疗睾丸癌、卵巢瘤一线药物。治疗睾丸癌、卵巢瘤一线药物。研究方向研究方向 寻找高效低毒药物；寻找高效低毒药物；研究构效关系；研究构效关系；探索铂配合物分子水平抗癌作用机制。探索铂配合物分子水平抗癌作用机制。卡铂、奥沙利铂卡铂、奥沙利铂 P234铂类配合物的构效关系铂类配合物的构效关系 P234 平面正方形或八面体构型平面正方形或八面体构型 配位体须适当的水解率配位体须适当的水解率 烷基铂胺或环烷基铂胺取代烷基铂胺或环烷基铂胺取代PtCICINH3NH3 第二节抗代谢药物第二节抗代谢药物 Antimetabo
14、lic Agents作用作用抑制抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，抑制肿瘤嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，抑制肿瘤细胞生存与复制所必需的代谢途径，导细胞生存与复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物抗代谢药物 vs 烷化剂烷化剂 抗代谢药物抗瘤抗代谢药物抗瘤谱较烷化剂窄，交叉耐药性相对少。谱较烷化剂窄，交叉耐药性相对少。抗代谢药物简介抗代谢药物简介 嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、叶酸拮抗剂。叶酸拮抗剂。临床应用临床应用 治疗白血病、绒毛上皮瘤及实体瘤。治疗白血病、绒毛上皮瘤及实体瘤。抗代谢物的结构特点抗代谢
15、物的结构特点 与代谢物很相似，是将代谢物结构作细与代谢物很相似，是将代谢物结构作细微的改变而得。微的改变而得。Ex:利用生物利用生物e等排原理等排原理，以以F或或CH3代替代替H，S；CH2代替代替O、NH2；SH代替代替OH等。等。一、嘧啶拮抗剂一、嘧啶拮抗剂 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 Fluorouracil（一）结构（一）结构 化学名化学名:5-氟氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮嘧啶二酮HNNHOFO156432 结构特点：结构特点：尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物 电子等排概念电子等排概念HNNHOOHHNNHOOF 尿嘧啶尿嘧啶U 氟尿嘧啶氟尿嘧啶5-FU（二）合成（二）合成合成路线合成路线:P2
16、37HNNHOFO（三）作用机理（三）作用机理HNNHOOHHNNOOHOOHHHHHHOPOOHHO1515dUMP脱氧尿苷酸脱氧尿苷酸U尿嘧啶尿嘧啶NuEnZHNNOOHRdpHNNOOHRdpNuEnZ辅酶5,10-次甲基四氢叶酸（胸苷酸合成酶)HNNOOCH3Rdp脱氧胸苷酸脱氧尿苷酸5氟脱氧尿苷酸氟脱氧尿苷酸5氟尿嘧啶氟尿嘧啶5151HNNOOFOOHHHHHHOPOOHHOHNNHOOFNuEnZHNNOOFRdpHNNOOFRdpNuEnZ辅酶5,10-次甲基四氢叶酸（胸苷酸合成酶)HNNOOCH3Rdp脱氧胸苷酸脱氧尿苷酸C-F键稳定键稳定氟不能脱去形成氟不能脱去形成CH3（四
17、）应用（四）应用 抗瘤谱抗瘤谱:较广，治疗实体瘤首选药。较广，治疗实体瘤首选药。不良反应不良反应:严重的消化道反应和骨髓抑制。严重的消化道反应和骨髓抑制。（五）结构改造五）结构改造 P238 1、3位位N上取代，成为上取代，成为Fluorouracil的前的前药。如：药。如：替加氟替加氟(Tegafur)，在体内转为在体内转为5-FU，毒性低毒性低。HNNHOFO盐酸盐酸阿糖胞苷阿糖胞苷Cytarabine HydrochlorideOOHHONNNH2OHOHHHH抑制抑制DNA多聚酶多聚酶易脱氨基失活易脱氨基失活 HCl 作用机理作用机理:在体内转化为活性的三在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞
18、苷，磷酸阿糖胞苷通过抑磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通过抑制制DNA多聚酶及少量掺入多聚酶及少量掺入DNA，阻止阻止DNA合成合成，抑制细胞生长抑制细胞生长。应用应用:急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病。（一）结构（一）结构 化学名化学名:6-6-嘌呤硫醇一水合物嘌呤硫醇一水合物巯嘌呤巯嘌呤(6-巯基嘌呤巯基嘌呤)Mercaptopurine(6-MP)NNNNHSH.H2ONNNNHOH51OOHHOHHHHOPOOHHONNNNOH次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)IMP（一）作用机理（一）作用机理NNNNOHR5PNNNNNH2R5PNNNNORH2N5PHIMPAMPGMP次黄嘌呤
19、核苷酸次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸鸟苷酸鸟苷酸6-巯基嘌呤核苷酸巯基嘌呤核苷酸NNNNSHOOHHOHHHHOPOOHHO15NNNNHSH6-巯基嘌呤巯基嘌呤巯嘌呤巯嘌呤NNNNNH2R5PNNNNORH2N5PHAMPGMPP5NNNNSHR6-巯基嘌呤巯基嘌呤核苷酸核苷酸。磺巯嘌呤钠磺巯嘌呤钠(溶癌呤溶癌呤)Sulfomercaprine SodiumNNNNSSO3NaNa中国中国（三）应用（三）应用 各种急性白血病。各种急性白血病。（四）结构改造（四）结构改造NNNNHSHNNNNSSO3NaNa 磺嘌呤钠水溶性遇酸和巯基化合物磺嘌呤钠水溶性遇酸和巯基化合物
20、均易分成均易分成巯嘌呤巯嘌呤(6-MP)。肿瘤组织肿瘤组织pH低、巯基化合物含量高。低、巯基化合物含量高。三、三、叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂 叶酸在体内先还原为四氢叶酸，叶酸在体内先还原为四氢叶酸，作为辅酶参与核酸生物合成。叶酸缺乏，作为辅酶参与核酸生物合成。叶酸缺乏，白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓解解急性白血病急性白血病。NNNNH2NOHONHCOOHCOOHNH2-氨基氨基-4-羟羟基基-6-甲基喋呤甲基喋呤对氨基对氨基苯甲酸苯甲酸谷氨酸谷氨酸蝶呤酸蝶呤酸氨蝶呤氨蝶呤(白血宁白血宁)AminopterinNNNNNNHCOOHH2NNH2OCOOHH叶酸中
21、蝶啶基中叶酸中蝶啶基中-OH被被-NH2取代后的叶酸衍生物取代后的叶酸衍生物。NNNNH2NOHONHCOOHCOOHNH叶酸叶酸甲氨蝶呤甲氨蝶呤Methotrexate(MTX)NNNNNNHCOOHH2NNH2OCOOHCH3 叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂:与二氢叶酸还原酶亲和与二氢叶酸还原酶亲和力比二氢叶酸强力比二氢叶酸强1000倍，可阻断二氢叶酸倍，可阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸。转变为四氢叶酸。NNNNNHNHCOOHH2NOHOCOOHNNNNRH2NOHHHHNNNNRH2NOHHHHHH二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶甲氨蝶呤甲氨蝶呤（二（二氢叶酸还氢叶酸还原酶抑制剂）原酶抑制剂）叶酸叶
22、酸 稳定性稳定性:在强酸性水溶液中不稳定，在强酸性水溶液中不稳定，酰胺基水解，生成酰胺基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而谷氨酸及蝶呤酸而失活。失活。应用：急性白血病。应用：急性白血病。抗代谢药物：抗代谢药物：改变代谢底物改变代谢底物(Parametabolite)的结构的结构得得到抗代谢物到抗代谢物(Antimetabolite)。竞争性地竞争性地抑制靶酶抑制靶酶的正常功能。的正常功能。掺入掺入DNA或或RNA中：中：形成伪生物大分子，导致形成伪生物大分子，导致致死合成致死合成(Lethal Synthesis)。小小 结结 掌握掌握抗肿瘤药的类别。掌握盐酸氮抗肿瘤药的类别。掌握盐酸氮芥、环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、芥、环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、的结构、化学名称、理化性质及作的结构、化学名称、理化性质及作用机理。用机理。熟悉熟悉卡莫司汀、白消安、顺铂、盐卡莫司汀、白消安、顺铂、盐酸阿糖胞苷、甲氨蝶呤的结构、性酸阿糖胞苷、甲氨蝶呤的结构、性质。质。
