1、9药物对免疫系统的毒性药物对免疫系统的毒性作用作用2022-10-31药物对免疫系统的毒性作用概述概述免疫（定义）指机体对感染有指机体对感染有抵抗能力，而不患抵抗能力，而不患疫病或传染病的生疫病或传染病的生理功能。理功能。药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用第一节 免疫反应生物学免疫系统免疫系统是指体内担负免疫功能的组织结构，是机体是指体内担负免疫功能的组织结构，是机体免疫应答的物质基础。免疫应答的物质基础。免疫组织和器官免疫组织和器官免疫细胞免疫细胞免疫活性分子免疫活性分子组组成成药物对免疫系统的毒性作用免免疫疫系系统统免疫器官免疫器官免疫细胞免疫细胞（发挥免疫（发挥免疫作用的细
2、胞）作用的细胞）免疫活性物质免疫活性物质（由免疫系统细胞或细胞产生的发挥免疫作用的物质）（由免疫系统细胞或细胞产生的发挥免疫作用的物质）药物对免疫系统的毒性作用免疫组织与器官免疫组织与器官中枢免疫器官中枢免疫器官（初级免疫器官（初级免疫器官,是免疫是免疫细胞发生、分化和细胞发生、分化和成熟的场所。成熟的场所。）骨髓骨髓胸腺胸腺腔上囊、类囊器官腔上囊、类囊器官脾脏脾脏淋巴结淋巴结其他淋巴组织其他淋巴组织 周围免疫器官周围免疫器官（次级免疫器官（次级免疫器官,是成熟是成熟T细胞和细胞和B细胞定居、增殖并细胞定居、增殖并产生免疫应答的场所产生免疫应答的场所）药物对免疫系统的毒性作用1.1 骨髓骨髓骨
3、髓骨髓：造血器官。各种血细胞产生、分：造血器官。各种血细胞产生、分 化、成熟的场所。化、成熟的场所。造血干细胞是血细胞造血干细胞是血细胞，淋巴干细淋巴干细胞的前体胞的前体 前前b细胞、不成熟细胞、不成熟b细胞在骨髓中细胞在骨髓中免疫组织与器官免疫组织与器官1.中枢免疫器官中枢免疫器官药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用T T淋巴细胞分化成熟的场所。淋巴细胞分化成熟的场所。免疫组织与器官免疫组织与器官 1.2 1.2 胸腺胸腺1.中枢免疫器官中枢免疫器官骨髓的淋巴干细骨髓的淋巴干细胞胞胸腺（胸腺生成胸腺（胸腺生成素和胸腺激素）素和胸腺激素）分化成熟分化成熟T淋巴细胞淋巴细胞具备免疫应
4、答能力具备免疫应答能力前前T淋巴细胞淋巴细胞药物对免疫系统的毒性作用免疫组织与器官免疫组织与器官2.周围免疫器官周围免疫器官 2.1 2.1 淋巴淋巴结结实实质质被被膜膜皮质皮质髓质髓质皮质深区，为皮质深区，为T细胞定居的部位。细胞定居的部位。皮质浅区，为皮质浅区，为B细胞定居的部位。细胞定居的部位。药物对免疫系统的毒性作用淋 巴 结 的 基 本 结 构HEV髓质淋巴窦髓质淋巴窦皮质淋巴窦皮质淋巴窦 毛细血管毛细血管 小梁小梁 输入淋巴管输入淋巴管 输出淋巴管输出淋巴管静脉静脉动脉动脉髓索髓索生发中心生发中心髓质髓质被膜被膜淋巴结淋巴结 淋巴结被膜外侧有数条输入淋巴管，门处有动、静脉神经和输出
5、淋巴管。实质分为皮质和髓质。靠近被膜的浅层皮质区有生发中心（受抗原刺激产生）（左）。右图显示生发中心的显微结构。药物对免疫系统的毒性作用淋巴结的功能淋巴结的功能滤过淋巴液滤过淋巴液 淋巴结对细菌的清除率可达99%进行免疫应答进行免疫应答淋巴细胞定居，增殖，再循环的主要场所淋巴细胞定居，增殖，再循环的主要场所免疫组织与器官免疫组织与器官2.周围免疫器官周围免疫器官药物对免疫系统的毒性作用2.2 脾脏脾脏脾脏：脾脏：是人体内最大的免疫器官，最大的外是人体内最大的免疫器官，最大的外 周淋巴器官。周淋巴器官。免疫组织与器官2.周围免疫器官周围免疫器官药物对免疫系统的毒性作用 1.1.脾脏结构和细胞组成
6、脾脏结构和细胞组成 被膜被膜 脾实质脾实质 白髓白髓 B B细胞（胸腺非依赖区）细胞（胸腺非依赖区）红髓红髓 T T细胞细胞 巨噬细胞巨噬细胞 血细胞血细胞 边缘区（移行区）：红髓和白髓交界处，边缘区（移行区）：红髓和白髓交界处，T T 细胞、细胞、B B细胞、巨噬细胞细胞、巨噬细胞免疫组织与器官药物对免疫系统的毒性作用免疫组织与器官免疫组织与器官机体产生免疫应答的场所机体产生免疫应答的场所 血液中的病原体经血液循环至脾脏，首先血液中的病原体经血液循环至脾脏，首先被巨噬细胞过滤清除，或被降解成抗原分被巨噬细胞过滤清除，或被降解成抗原分子，活化子，活化T T，B B细胞，细胞，进行特异免疫应答进
7、行特异免疫应答。滤过清除病原微生物等有害物质滤过清除病原微生物等有害物质储存血液和清除衰老细胞储存血液和清除衰老细胞2.2.脾脏的功能脾脏的功能药物对免疫系统的毒性作用淋巴细胞的再循环淋巴细胞的再循环 指淋巴细胞通过血液指淋巴细胞通过血液和淋巴液的循环在免和淋巴液的循环在免疫器官之间有规律的疫器官之间有规律的迁移。迁移。主要作用：主要作用：（1 1）增加和抗原接）增加和抗原接触的触的 几率，产生效几率，产生效应细胞参与免疫应答；应细胞参与免疫应答；（2 2）使）使B B，T T细胞和细胞和记忆细胞能快速分布记忆细胞能快速分布到各组织器官。到各组织器官。药物对免疫系统的毒性作用免疫细胞免疫细胞免
8、疫细胞：免疫细胞：所有参与免疫应答和与免疫应所有参与免疫应答和与免疫应答有关的细胞，统称为免疫细胞。答有关的细胞，统称为免疫细胞。分类：分类：1 1、淋巴细胞：、淋巴细胞：T T细胞、细胞、B B细胞、细胞、K K细胞、细胞、NKNK细胞。细胞。2 2、辅助细胞：单核细胞和巨噬细胞、辅助细胞：单核细胞和巨噬细胞 3 3、其他细胞：粒细胞。、其他细胞：粒细胞。药物对免疫系统的毒性作用造血干细胞（骨髓）胸腺T淋巴细胞B淋巴细胞转移到淋巴器官中随血液流动发育发育转移到淋巴器官中在抗原刺激下，不断增殖和分化效应T淋巴细胞效应B细胞（浆细胞）骨髓骨髓药物对免疫系统的毒性作用T T淋巴细胞淋巴细胞 T T
9、淋巴细胞是在胸腺中分化成熟的淋巴细胞，故淋巴细胞是在胸腺中分化成熟的淋巴细胞，故称胸腺依赖性淋巴细胞，称胸腺依赖性淋巴细胞，是淋巴细胞中数量最多，是淋巴细胞中数量最多，功能最复杂的一类细胞功能最复杂的一类细胞 效应效应T T淋巴细胞：淋巴细胞：在抗原刺激下，在抗原刺激下，T T细胞经过多次细胞经过多次分裂增殖，形成效应性分裂增殖，形成效应性T T细胞细胞 效应性效应性T T细胞的细胞的存活期短存活期短，具有杀伤靶细胞的能，具有杀伤靶细胞的能力，但必须与靶细胞结合才能产生免疫效应。力，但必须与靶细胞结合才能产生免疫效应。药物对免疫系统的毒性作用T T淋巴细胞淋巴细胞细胞毒性细胞毒性T细胞细胞抑制
10、性细胞抑制性细胞辅助性细胞辅助性细胞药物对免疫系统的毒性作用T T淋巴细胞淋巴细胞细胞毒性细胞毒性T细胞（细胞（cytotoxic T cell,Tc 细胞）细胞）占细胞总数的占细胞总数的2030，在抗原刺激下，可增殖产生大量效应性在抗原刺激下，可增殖产生大量效应性Tc细胞，细胞，Tc效应细胞与靶细胞结合，释放穿孔蛋白效应细胞与靶细胞结合，释放穿孔蛋白（perferin）导致靶细胞膜损伤，杀伤靶细胞；）导致靶细胞膜损伤，杀伤靶细胞；Tc细胞是细胞免疫的主要细胞细胞是细胞免疫的主要细胞，特别是抗病，特别是抗病毒感染及抗肿瘤的主要效应细胞。在器官移植中，毒感染及抗肿瘤的主要效应细胞。在器官移植中，
11、则有排斥导体移植的作用。则有排斥导体移植的作用。药物对免疫系统的毒性作用T T淋巴细胞淋巴细胞 抑制性细胞（抑制性细胞（suppressor T cell,Ts细胞）细胞）占细胞总数的占细胞总数的10左右，数量较少，左右，数量较少，Ts细胞常在免疫应答后期增多；它能识别可溶性抗原，细胞常在免疫应答后期增多；它能识别可溶性抗原，分泌抑制因子，减弱或抑制（分泌抑制因子，减弱或抑制（supression）免疫血答。）免疫血答。辅助性细胞（辅助性细胞（helper cell,Th 细胞）细胞）占细胞总数的占细胞总数的65左右，左右，Th细胞能识别抗原，分泌多种淋巴因子，既能辅助细细胞能识别抗原，分泌多
12、种淋巴因子，既能辅助细胞活化，产生抗体增强体液免疫应答，又能辅助细胞胞活化，产生抗体增强体液免疫应答，又能辅助细胞产生细胞免疫应答；从多方面引起和增强免疫能力。产生细胞免疫应答；从多方面引起和增强免疫能力。药物对免疫系统的毒性作用细胞免疫（细胞免疫（cell-mediated innunity）效应性效应性T细胞的存活期短，具有杀伤靶细胞的能力，细胞的存活期短，具有杀伤靶细胞的能力，但必须但必须与靶细胞结合与靶细胞结合才能产生免疫效应。这种以细胞才能产生免疫效应。这种以细胞直接作用的免疫形式称为直接作用的免疫形式称为细胞免疫细胞免疫。效应形式主要有两种：效应形式主要有两种：（）与靶细胞特异性结
13、合（）与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；杀伤靶细胞；（）释放淋巴因子（）释放淋巴因子，淋巴因子多为肽类物质，现已知有淋巴因子多为肽类物质，现已知有20多种，如淋多种，如淋巴毒素、淋巴细胞生长因子、巨噬细胞活化因子、巴毒素、淋巴细胞生长因子、巨噬细胞活化因子、-干扰素等，不同的淋巴因子作用不同，最终使免疫效干扰素等，不同的淋巴因子作用不同，最终使免疫效应扩大和增强。应扩大和增强。药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用nB B细胞细胞 抗体 化学本质：蛋白质形态：Y型特点：只能与一种抗原匹配产生及分布：效应B细胞主要在血清中药物
14、对免疫系统的毒性作用B B淋巴细胞淋巴细胞B细胞是在鸟类的法氏囊、哺乳类和人类的骨髓内分化发育成熟的。免疫细胞B B淋巴细胞淋巴细胞效应效应B B淋巴细胞淋巴细胞分泌抗体分泌抗体药物对免疫系统的毒性作用抗体作用方式抗体作用方式药物对免疫系统的毒性作用免疫辅佐细胞免疫辅佐细胞吞噬作用：吞噬各种微生物、肿瘤细胞、体内衰吞噬作用：吞噬各种微生物、肿瘤细胞、体内衰亡细胞等。亡细胞等。处理抗原，递呈抗原信息，激活处理抗原，递呈抗原信息，激活T T、B B细胞。诱导细胞。诱导免疫应答。免疫应答。分泌多种生物活性物质；白细胞介素分泌多种生物活性物质；白细胞介素-1-1（IL-1IL-1）；）；干扰素等。参与
15、免疫应答。干扰素等。参与免疫应答。巨噬细胞巨噬细胞药物对免疫系统的毒性作用肺部巨噬细胞吞噬大肠杆菌肺部巨噬细胞吞噬大肠杆菌药物对免疫系统的毒性作用来源：来源：骨髓骨髓干细胞干细胞。分布：分布：占外周血液淋巴细胞总数的占外周血液淋巴细胞总数的5-7%5-7%。生物学特性：生物学特性：和靶细胞接触后释放和靶细胞接触后释放穿孔素穿孔素，即，即引起靶细胞的溶解。无需抗体参与和抗原致敏，引起靶细胞的溶解。无需抗体参与和抗原致敏，干扰素可增强干扰素可增强NKNK细胞的活性。细胞的活性。靶细胞：靶细胞：肿瘤细胞、微生物或寄生虫感染的细肿瘤细胞、微生物或寄生虫感染的细胞，移植的同种异体组织细胞。胞，移植的同种
16、异体组织细胞。自然杀伤细胞自然杀伤细胞(NK)药物对免疫系统的毒性作用自然杀伤细胞自然杀伤细胞(NK),(NK),吞噬细胞的免疫特点吞噬细胞的免疫特点吞噬细胞及吞噬细胞及NKNK细胞能识别多种病原体的共有成分，细胞能识别多种病原体的共有成分，如如脂多糖或多糖脂多糖或多糖，识别后识别后迅速反应迅速反应，在数分钟，至数小时内，执行，在数分钟，至数小时内，执行效应功能，吞噬杀伤病原体或病原体感染的细胞；效应功能，吞噬杀伤病原体或病原体感染的细胞；巨噬细胞及巨噬细胞及NKNK细胞的这种功能，在遇病原体以前细胞的这种功能，在遇病原体以前已经存在，但在执行功能后，已经存在，但在执行功能后，不产生免疫记忆不
17、产生免疫记忆，再遇病原体后，吞噬杀伤功能并不增强。再遇病原体后，吞噬杀伤功能并不增强。药物对免疫系统的毒性作用免疫记忆细胞免疫记忆细胞(memory cells)在在T T及及B B细胞进行克隆扩增后，有一部分细胞分细胞进行克隆扩增后，有一部分细胞分化为记忆细胞，它们不直接执行效应功能；化为记忆细胞，它们不直接执行效应功能；再次遇相同抗原后，其能迅速活化、增殖、分再次遇相同抗原后，其能迅速活化、增殖、分化为效应细胞，执行高效而持久的特异免疫功能。化为效应细胞，执行高效而持久的特异免疫功能。药物对免疫系统的毒性作用免疫应答免疫应答免疫细胞选择性识别抗原分子，并对相应抗原产免疫细胞选择性识别抗原分
18、子，并对相应抗原产生一系列反应的过程，进而活化、增殖、分化（或生一系列反应的过程，进而活化、增殖、分化（或失去活化潜能），将抗原破坏、清除的过程。失去活化潜能），将抗原破坏、清除的过程。免疫应答是免疫功能的基本形式。免疫应答是免疫功能的基本形式。药物对免疫系统的毒性作用免疫应答过程免疫应答过程从抗原激活淋巴细胞到清除抗原的全过程即为免从抗原激活淋巴细胞到清除抗原的全过程即为免疫应答。疫应答。感应阶段、增值分化阶段和效应阶段感应阶段、增值分化阶段和效应阶段。()感应阶段感应阶段主要是处理和识别抗原的过程，多在淋巴器主要是处理和识别抗原的过程，多在淋巴器官内进行；官内进行；(2)(2)增殖分化阶段
19、增殖分化阶段被抗原激活的被抗原激活的T T细胞和细胞和B B细胞转化为淋巴母细胞，细胞转化为淋巴母细胞，继而发生一系列的分裂增殖和分化，结果产生继而发生一系列的分裂增殖和分化，结果产生两两类细胞类细胞药物对免疫系统的毒性作用免疫应答过程免疫应答过程增殖分化阶段产生增殖分化阶段产生两类细胞两类细胞：一类是效应细胞，它是失去分裂能力的终一类是效应细胞，它是失去分裂能力的终未细胞（未细胞（end cellend cell），快速清除抗原的能力；），快速清除抗原的能力；一类是记忆细胞，接种预防疫苗可使体内产一类是记忆细胞，接种预防疫苗可使体内产生大量记忆细胞生大量记忆细胞 。（）效应阶段（）效应阶段效
20、应细胞或抗体经淋巴管道或血液循环流至效应细胞或抗体经淋巴管道或血液循环流至全身各部位，至病灶附近清除抗原。全身各部位，至病灶附近清除抗原。药物对免疫系统的毒性作用免疫应答应答固有性免疫应答固有性免疫应答（物理阻挡，抗菌肽等化学作用，（物理阻挡，抗菌肽等化学作用，NK)适应性免疫应答适应性免疫应答（T淋巴细胞，淋巴细胞，B淋巴细胞）淋巴细胞）分类分类药物对免疫系统的毒性作用第二节第二节 药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用n免疫抑制免疫抑制n过敏（超敏）反应过敏（超敏）反应n自身免疫应答自身免疫应答药物对免疫系统的毒性作用1.免疫抑制免疫抑制不同的药物可直接损伤免疫细胞的形态和功能，
21、不同的药物可直接损伤免疫细胞的形态和功能，或通过干扰神经内分泌网络等，使机体或通过干扰神经内分泌网络等，使机体免疫功能低免疫功能低下下，导致个体易受感染因素或肿瘤的攻击。，导致个体易受感染因素或肿瘤的攻击。（1 1）药物抑制免疫细胞的增殖）药物抑制免疫细胞的增殖（2 2）药物抑制免疫细胞的分化）药物抑制免疫细胞的分化（3 3）药物抑制）药物抑制T T细胞的活化细胞的活化药物对免疫系统的毒性作用1.1.免疫抑制免疫抑制(1)抑制免疫细胞的增殖抑制免疫细胞的增殖 造血干细胞、激活的造血干细胞、激活的T T细胞、细胞、B B细胞会进一步细胞会进一步地生长增殖，这些细胞对抑制细胞增殖的药物十地生长增殖
22、，这些细胞对抑制细胞增殖的药物十分敏感，药物通过抑制上述细胞的增殖抑制机体分敏感，药物通过抑制上述细胞的增殖抑制机体的免疫功能。的免疫功能。如，具有细胞毒性的抗肿瘤药物。如，具有细胞毒性的抗肿瘤药物。药物对免疫系统的毒性作用1.1.免疫抑制免疫抑制（2）抑制免疫细胞的分化）抑制免疫细胞的分化免疫毒性化学物可作用于骨髓、胸腺和周围淋巴器免疫毒性化学物可作用于骨髓、胸腺和周围淋巴器官中各个阶段的官中各个阶段的T T淋巴细胞的成熟与分化过程。淋巴细胞的成熟与分化过程。药物对免疫系统的毒性作用1.1.免疫抑制免疫抑制T T细胞的活化过程包括细胞的活化过程包括T T细胞受体细胞受体-抗原抗原-MHC-M
23、HC的相的相互作用外，还需要共刺激受体、黏附分子、细胞互作用外，还需要共刺激受体、黏附分子、细胞因子和胞内信号转导分子等。因子和胞内信号转导分子等。作用于器官移植抗免疫排斥反应的药物，作用于器官移植抗免疫排斥反应的药物，环孢素、环孢素、雷帕霉素、莫罗单抗雷帕霉素、莫罗单抗-CD3-CD3均可抑制均可抑制T T细胞的活化。细胞的活化。（3 3）药物抑制）药物抑制T T细胞的活化细胞的活化药物对免疫系统的毒性作用2.药物引起过敏反应药物引起过敏反应 过敏（超敏）反应过敏（超敏）反应(hypersensitivicy)，也称变态，也称变态反应反应(allergy)，是一种异常的免疫增强。，是一种异常
24、的免疫增强。指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同的指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同的抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的织细胞损伤为主的特异性免疫应答特异性免疫应答。变应原变应原：引起超敏反应的抗原引起超敏反应的抗原 药物对免疫系统的毒性作用 型超敏反应型超敏反应 速发型过敏反应速发型过敏反应 型超敏反应型超敏反应 细胞溶解型或细胞毒型细胞溶解型或细胞毒型 型超敏反应型超敏反应 免疫复合物型或血管炎型免疫复合物型或血管炎型 型超敏反应型超敏反应 迟发型超敏反应迟发型超敏反应 超敏反应超敏反应（依发生机制和临床特点）
25、（依发生机制和临床特点）药物对免疫系统的毒性作用型超敏反应型超敏反应 特点特点 由由IgEIgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与；介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与；发生快，恢复快，一般无组织损伤；发生快，恢复快，一般无组织损伤；有明显的个体差异和遗传背景。有明显的个体差异和遗传背景。n参与参与型超敏反应的抗原成分型超敏反应的抗原成分肌肉、静脉肌肉、静脉-化学药物化学药物及异种动物血清等。及异种动物血清等。消化道消化道-鱼、虾、肉、蛋、牛奶等；鱼、虾、肉、蛋、牛奶等；皮肤皮肤-昆虫的毒素、化学物质等；昆虫的毒素、化学物质等；呼吸道呼吸道-花粉花粉、尘螨、霉菌等；、尘螨、霉菌等；药物对免疫系统的毒
26、性作用药物对免疫系统的毒性作用型超敏反应的常见疾病型超敏反应的常见疾病（一）过敏性休克（一）过敏性休克 1.1.药物过敏性休克药物过敏性休克 药物：药物：青霉素青霉素(最常见最常见)、磺胺、普鲁卡因、利多卡因、磺胺、普鲁卡因、利多卡因、链霉素、有机碘等。链霉素、有机碘等。机制：机制：青霉素青霉素 机体机体 青霉噻唑醛酸和青霉青霉噻唑醛酸和青霉 烯酸烯酸 与人体组织蛋白结合与人体组织蛋白结合（完全抗完全抗 原）原）产生特异性产生特异性IgE IgE 过敏性休克。过敏性休克。2.2.血清过敏性休克血清过敏性休克 动物血清：动物血清：抗毒素血清，如破伤抗毒素血清和白抗毒素血清，如破伤抗毒素血清和白
27、喉抗毒素血清喉抗毒素血清 药物对免疫系统的毒性作用（二）呼吸道过敏反应（二）呼吸道过敏反应 过敏原：尘土、过敏原：尘土、花粉、霉菌花粉、霉菌、动物皮屑或呼、动物皮屑或呼 吸道感染等。吸道感染等。常见病：过敏性鼻炎和过敏性哮喘。常见病：过敏性鼻炎和过敏性哮喘。（三）消化道过敏反应（三）消化道过敏反应 过敏原：鱼、虾、蛋、奶及一些药物。过敏原：鱼、虾、蛋、奶及一些药物。常见病：过敏性胃肠炎。常见病：过敏性胃肠炎。（四）皮肤过敏反应（四）皮肤过敏反应 过敏原：多种抗原，或冷热刺激、日光照过敏原：多种抗原，或冷热刺激、日光照 射、肠内寄生虫感染等。射、肠内寄生虫感染等。常见病：荨麻疹、湿疹、皮炎、神经
28、血管性常见病：荨麻疹、湿疹、皮炎、神经血管性 水肿。水肿。药物对免疫系统的毒性作用皮肤过敏皮肤过敏症症眼睑水眼睑水肿肿荨麻疹荨麻疹药物对免疫系统的毒性作用型超敏反应型超敏反应由由IgGIgG或或IgMIgM类抗体与细胞表面的抗原结合，在类抗体与细胞表面的抗原结合，在补体、吞噬细胞及补体、吞噬细胞及NKNK细胞等参与下，引起的以细胞等参与下，引起的以细胞裂解死亡细胞裂解死亡为主的病理损伤。为主的病理损伤。（细胞毒型或细胞溶解型）（细胞毒型或细胞溶解型）1.主要参与抗体是主要参与抗体是IgG、IgM2.变应原为：细胞表面的抗原变应原为：细胞表面的抗原3.补体、巨噬细胞、补体、巨噬细胞、NK细胞参与
29、细胞参与 特点特点定义定义药物对免疫系统的毒性作用型超敏反应发生机制型超敏反应发生机制药物对免疫系统的毒性作用 型超敏反应型超敏反应血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体（IgG、IgM类）结合形成可溶性的类）结合形成可溶性的免疫复合物免疫复合物，在一定条件下在一定条件下沉积于组织沉积于组织，通过激活补体并在血，通过激活补体并在血小板、中性粒细胞等其它细胞的参与下，引起组小板、中性粒细胞等其它细胞的参与下，引起组织损伤的过程。织损伤的过程。1.主要参与抗体是主要参与抗体是IgG、IgM2.变应原：抗原在体内持续存在变应原：抗原在体内持续存在 3.补体、血小板、中性
30、粒细胞参与补体、血小板、中性粒细胞参与特点特点定义定义药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用类风湿性关节炎 体内变性体内变性IgGIgG刺刺激机体产生抗体激机体产生抗体(称为称为类风湿因子，类风湿因子，IgM IgM类类)，形成形成ICIC，沉积于全身，沉积于全身小关节滑膜处，引起小关节滑膜处，引起 小关节红肿、变形僵小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。直、失去运动功能。药物对免疫系统的毒性作用型超敏反应型超敏反应由致敏由致敏T细胞再次接触相同抗原细胞再次接触相同抗原24-72小时后发小时后发生的，形成以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特生的，形成以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的
31、炎症反应。征的炎症反应。定义定义特点特点1.没有抗体和补体参与没有抗体和补体参与 2.由致敏由致敏T细胞受抗原再次刺激造成细胞受抗原再次刺激造成3.单核细胞浸润为主单核细胞浸润为主4.反应慢，反应慢，12-18小时后出现小时后出现5.一般没有个体差异一般没有个体差异药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用表91 各型超敏反应的生物学特点类型作用类别反应性T细胞相关Ig常见实例作用部位和表现 速发型TH2IgE使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症胃肠变态反应；寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克 细胞毒型TH2IgM IgG药物或化学物诱导贫血
32、、血小板减少症和粒细胞减少症溶血性贫血；输血反应；血小板减少症和粒细胞减少症 免疫复合物型TH2IgM IgG血清疾病综合征红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关节炎 迟发型TH1 TD使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎接触性皮炎；抑制排斥反应药物对免疫系统的毒性作用3 3、自身免疫应答、自身免疫应答机体对自身组织成分或细胞抗原失去免疫耐受性，机体对自身组织成分或细胞抗原失去免疫耐受性，导致自身免疫效应细胞产生自身抗体导致自身免疫效应细胞产生自身抗体，对自身组，对自身组织进行病理性免疫应答，引起组织结构的损伤。织进行病理性免疫应答，引起组织结构的损伤。（1）干扰中枢免疫器官的负性筛选）干扰
33、中枢免疫器官的负性筛选（2）药物毒性损伤诱发共刺激信号）药物毒性损伤诱发共刺激信号（3）暴露和提呈自身抗原）暴露和提呈自身抗原药物对免疫系统的毒性作用 细胞核物质细胞核物质(如如DNADNA、RNARNA、核、核内可溶性蛋白内可溶性蛋白)刺刺激机体产生抗核抗激机体产生抗核抗体，形成体，形成ICIC，沉积，沉积于周身毛细血管、于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身膜等处，引起全身性损伤。性损伤。药物对免疫系统的毒性作用药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征不同点：不同点：抗核抗体的类型略
34、有不同；p 特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主。p 在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。药物对免疫系统的毒性作用药物诱发过敏反应的机制1.药物形成半抗原药物形成半抗原-载体复合物载体复合物 药物可作为一种半抗原，在体内与大分子物质结合形成半抗原-载体复合物作为抗原物质被抗原提呈细胞处理由T细胞诱发免疫反应。药物的肝外代谢是半抗原形成的主要原因。2.药物直接作为抗原物质药物直接作为抗原物质 异源性的蛋白质、酶类或肽类大分子量药物。某些小分子药物：利多卡因、塞来昔布、复方磺胺甲恶唑。药物对免疫系统的毒性作用3.药物毒性损伤诱发共刺激信号药物毒性损伤诱发共刺
35、激信号 仅靠抗原提呈细胞提呈抗原对T细胞的激活作用有限，共刺激信号可更易激活T细胞。4.药物干扰药物干扰TH细胞的分化与功能细胞的分化与功能 TH细胞的分化可调控不同的免疫反应，药物对相关细胞因子表达的影响可诱发TH细胞的分化。药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用四、实验动物检测免疫毒性的试验目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。（表92）药物对免疫系统的毒性作用表4-2 免疫毒性第一层和第二层评价内容试验层次 检测指标第一层
36、血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结体液免疫，测试IgM斑块形成细胞反应细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 淋巴细胞的反应性非特异性免疫，测定NK细胞活性第二层血和脾中T细胞和B细胞群定量体液免疫，测试IgM斑块形成细胞反应细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力药物对免疫系统的毒性作用l免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型l用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞：表9-3药物对免疫系统的毒性作用表9-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体病原体类型名称典型的接触途径病毒巨细胞病毒型单纯疱疹病毒感冒病毒腹腔或气管腹腔、静脉或阴道鼻内细菌小棒状杆菌单核细胞增多性李斯特杆菌铜绿假单胞菌肺炎链球菌静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射寄生虫疟原虫旋毛形线虫静脉或腹腔内注射感染血胃内肿瘤细胞B16-F10黑色素瘤PYB6纤维肉瘤静脉内注射细胞皮下注射细胞药物对免疫系统的毒性作用2022-10-31药物对免疫系统的毒性作用
