1、抗肿瘤靶向药物概论抗肿瘤靶向药物概论手术手术局部治疗切除已知肿瘤局部治疗切除已知肿瘤放疗放疗局部杀灭快速分化的肿瘤细胞局部杀灭快速分化的肿瘤细胞化疗细胞毒药物化疗细胞毒药物杀灭迅速分化的肿瘤细胞杀灭迅速分化的肿瘤细胞靶向治疗靶向治疗 特异性抑制肿瘤生长关键途径特异性抑制肿瘤生长关键途径免疫治疗免疫治疗 激发机体特异性免疫应答激发机体特异性免疫应答肿瘤的主要治疗方式传统化疗的缺点传统化疗的缺点n非特异性杀伤n耐药n疗效达到平台n某些肿瘤治疗困难n毒副反应明显靶向药物的优点靶向药物的优点n选择性杀伤n化疗药物协同n杀灭化疗不敏感或耐药的细胞n毒性相对低靶向药物的分类n细胞增殖细胞增殖：抑制CDK，
2、cyclin活性 HMK1275n细胞凋亡细胞凋亡：Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAIL G3139,Forminivirson/n信号转导通路信号转导通路：PKC：ISIS 3521,SCH66336,LY317615 Ras途径：EGFR，PDGFR等：ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab raf kinase：BAY 43-9006，ISIS 5132 MAPK：R115777,BAY 43-9006 n血管生成血管生成 VEGF,PDGF,FGF,TGF：Bevacizumab 血管生成抑制因子 Angiostatin,Endostatin n
3、肿瘤转移、侵袭肿瘤转移、侵袭：基质金属蛋白酶(MMP)Marimastat n肿瘤耐药肿瘤耐药：P-gp XR9576 MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等 n致病基因致病基因：抑制突变基因产物形成 反义寡核苷酸，SiRNA 修复、去除致病基因 同源重组、基因敲除 n其他其他：端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子 目前常用靶向药物目前常用靶向药物n小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼，厄洛替尼nEGFR单克隆抗体：cetuximab(Erbitux爱必妥)nHER-2单抗：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)nCD-20单抗：Rit
4、uximab(美罗华)n血管内皮生长因子单抗：Bevacizumab(Avastin)nBcr-abl酪氨酸激酶抑制剂：imatinib(Glivec，格列卫)n多靶点激酶抑制剂：索拉非尼，舒尼替尼小分子表皮生长因子（小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 n吉非替尼n厄洛替尼人类肿瘤的EGFR表达情况 肿瘤高肿瘤高EGFREGFR表达表达:n前列腺癌 40-70%n乳腺癌 14-90%n结直肠癌 45-80%n胃癌 30-60%n胰腺癌 30-50%n卵巢癌 35-60%n头颈癌 70 90%高表达通常与以下有关高表达通常与以下有关:n 浸润转移 n 疾病晚期n 预后
5、差n 对化疗放疗及内分泌治疗抗拒Iressa(ZD1839，Gefitinib)n口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂 n主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效 n常用剂量：250mg QDn主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹 31项研究，超过2000例患者一致表明：易瑞沙易瑞沙对亚洲患者的客观缓解率为在对亚洲患者的客观缓解率为在15%-55%15%-55%，疾病控制率，疾病控制率6060Goto and Park,2006易瑞沙主要的药物不良反应n大部分为大部分为CTC I-IICTC I-II级级,不需处理不需处理n与研究
6、药物相关或可能相关的与研究药物相关或可能相关的CTC III-IVCTC III-IV级不良事件共级不良事件共5 5例例n未见发生明确的肺间质病变的病例未见发生明确的肺间质病变的病例44.0%44.0%15.7%15.7%10.1%10.1%6.3%6.3%5.0%5.0%6.9%6.9%5.0%5.0%0%0%25%25%50%50%75%75%100%100%皮疹皮疹皮肤瘙痒皮肤瘙痒腹泻腹泻口腔溃疡口腔溃疡皮肤皲裂皮肤皲裂皮肤蜕皮皮肤蜕皮皮肤干燥皮肤干燥Guan et al,2005OSI-774（Tarceva,erlotinib）n2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的
7、晚期NSCLC的二线或三线治疗方案 n常用剂量：150mg QDn主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹BR.21研究设计研究设计随机分组特罗凯 150mg/d既往经治疗的 NSCLC按以下因素分层:研究中心一般状况评分(0/1 vs 2/3)既往化疗疗效 (CR/PR:SD:PD)既往接受化疗的方案数(1 vs 2)既往使用含铂类药物方案 (是 vs 否)安慰剂 150mg/d*2:1的比例分组CR=完全有效;PR=部分有效;SD=疾病稳定;PD=疾病进展 Shepherd FA,Jose Rodrigues Pereira,Tudor Ciuleanu,et al.N Engl J Med
8、2005;353(2):123-132BR.21:总生存期、无进展生存期及总生存期、无进展生存期及1年生存率年生存率*已据分层因素及EGFR情况校正(除研究中心外)Shepherd FA,Jose Rodrigues Pereira,Tudor Ciuleanu,et al.N Engl J Med 2005;353(2):123-132 Tarceva(n=488)Placebo(n=243)Median survival(months)6.7 4.7 1-year survival(%)31 21 *HR and p(log-rank test)adjusted for stratific
9、ationfactors at randomisation and EGFR statusBR21:Improvement in overallsurvival with TarcevaHazard ratio(HR)=0.73,p0.001*Shepherd F,et al.N Engl J Med 2005;353:12332Survival distribution functionSurvival time(months)1.000.750.500.250051015202530TarcevaPlaceboTarceva与二线化疗相近与二线化疗相近1Shepherd F,et al.N
10、 Engl J Med 2005;353:12332;2OSI and Roche data on file3Shepherd F,et al.J Clin Oncol 2000;18:2095103;4Fossella F,et al.J Clin Oncol 2000;18:235462;5Hanna N,et al.J Clin Oncol 2004;22:158997*Results cannot be compared directly because of different patient populationsEGFR单克隆抗体单克隆抗体cetuximab(Erbitux爱必妥
11、爱必妥)cetuximab(Erbitux爱必妥爱必妥)n人-鼠嵌合型 IgG1 抗体抗体 n应用：头颈部肿瘤、结直肠癌以及肺癌和乳腺癌等肿瘤的治疗n与化疗联合应用作用机制作用机制n直接抗肿瘤作用：包括诱导凋亡、抑制受体的生物功能、提高其他药物的细胞毒作用和抑制肿瘤细胞生长和存活的重要蛋白质的表达。n间接作用：包括补体介导的细胞杀伤(CDC)和抗体依赖的细胞杀伤(ADCC)效应。n抑制肿瘤血管生产发挥抗肿瘤作用 常见不良反应皮疹n常见的表现：包括干燥病（皮肤干燥）、瘙痒、脱屑、指甲/甲周改变（通常为甲沟炎）、毛发生长异常（通常表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛）以及毛细血管扩张（通常表现为小血管的
12、膨胀以及色素沉着），而丘疹脓疱型病变（即粉刺或痤疮样皮疹）是最常见的皮肤不良反应，发生率60%-80%。其它不良反应发生多在10%左右，不超过40%。常见不良反应皮疹n皮疹主要位于皮脂腺分布的部位即颜面部、躯干上部，中位出现时间为12周，常在第3-4周达到顶峰。n应避免抓挠,勿用碱性肥皂和粗毛巾擦洗，局部禁涂刺激性药物 n穿舒适、柔软的衣服，避免强烈阳光刺激皮肤,保持皮肤卫生n局部按医嘱给予止痒药膏痤疮样皮疹痤疮样皮疹皮肤附属器官损害皮肤附属器官损害常见不良反应腹泻n多为大便变稀和次数增多,多在服药后1周到1个月出现n遵医嘱口服止泻药物n患者腹泻后，体力较差，应卧床休息，减少体力损耗n多吃清淡
13、流质或半流质食物，像米汤等n家属帮助患者保持内裤、床单和肛门清洁干燥HER-2单抗单抗Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀，贺赛汀)HER-2nHER2（c-erbB-2）受体是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。n约20%30%的晚期乳腺癌的癌组织中有HER2受体基因的过度表达。nHER2阳性乳腺癌患者无病生存率和总生存率下降，同时，预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐药。Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀，贺赛汀)n曲妥珠单抗（Trastuzumab）是将人IgG1的稳定区和针对HER2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体n作用机制：与HE
14、R2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。n适应症：适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。n赫赛汀单用有效率为11.6%21%，与PDD、CTX及泰索帝等联合化疗，有协同作用，与紫杉醇、阿霉素有相加作用。Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀，贺赛汀)n初次负荷剂量：建议初次负荷量为4 mg/kg，90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状。
15、停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。n维持剂量：建议每周用量为2 mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。n请勿静推或静脉冲入。Herceptin常见毒性常见毒性n输液相关症状：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。n其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。n心脏毒性：临床实验中观察到本药治疗的患者中有心功能不全的表现。n腹泻：单独使用本药治疗的患者中
16、27%发生腹泻 CD-20单抗单抗Rituximab(美罗华美罗华)Rituximab(美罗华美罗华)n是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，n近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展 经中国食品药品监督管理局（SFDA）批准，美罗华可用于：联合CHOP*方案8个疗程治疗侵袭性（弥漫大B细胞）淋巴瘤 联合CVP*方案8个疗程一线治疗惰性（滤泡性）淋巴瘤 治疗复发或化疗耐药的惰性B细胞性非霍奇金淋巴瘤 Rituximab(美罗华美罗华)n用法用量 成年病人的单一治疗药，推荐剂量为每平方米体表面积375 mg，静脉给入，每周1次，共4次。滴注本药60分钟前可给予止痛药(如醋胺酚)和抗过敏药(苯海拉明)。
17、n推荐首次滴入速度为50 mg/hr，随后可每30分钟增加50 mg/hr，最大可达400 mg/hr。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。随后的输入速度开始可为100 mg/hr，每30分钟增加100 mg/hr，最大可达到400 mg/hr。配置好的输注液不应静脉推注或快速滴注。Rituximab(美罗华美罗华)常见毒性常见毒性n滴注相关症候首先表现为发热和寒颤，主要发生在第一次滴注时，通常在2个小时内。n其他随后的症状包括恶心，荨麻疹/皮疹，疲劳，头痛，瘙痒，支气管痉挛/呼吸困难，舌或喉头水肿（血管神经性水肿），鼻炎，呕吐，
18、暂时性低血压，潮红，心律失常，肿瘤性疼痛。n其次常见的是原有的心脏病，如心绞痛和充血性心力衰竭加重。用药的不良反应随着滴注的继续而减轻。58%45%0 1 2 3 4 5年年59%47%62%70%51%57%83%68%020406080100(%)Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10R-CHOPCHOPGELA98.5-OS血管内皮生长因子单抗血管内皮生长因子单抗Bevacizumab(Avastin)Bevacizumab(Avastin)n第一个FDA批准通过抑制血管生成抗
19、癌新药。n正进行非小细胞肺癌，乳腺癌，结直肠癌III期临床实验和其它实体肿瘤的II期临床实验研究。nAvastin可延长进展性和复发性NSCLC的疾病进展时间TTP，提高缓解率。n在III期实验中，Avastin结合希罗达（capecitabine）治疗乳腺癌有很好的反应率，但是不能延长TTP。nAvastin可显著延长转移性肾癌的疾病进展时间，也不能延长生存时间。n细胞毒性药物化疗联合Avastin治疗AML可以提高CR率和缓解时间。Bevacizumab(Avastin)【用法】Avastin 需用100ml 0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。Avastin不能静脉推注，第一次静脉
20、滴注应在化疗后，滴注时间应超过90分钟。第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过60分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过30分钟即可。Bevacizumab(Avastin)【不良反应】l 最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。l最常见的严重不良反应(NCI-CTC 3-4级)为：无力、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少。l 最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。BSC25 monthsSingle-agent platinum68 months
21、Platinum-based doublets810 monthsMedian survival(months)Schiller,et al.NEJM 2002Sandler,et al.NEJM 2006024681012142000s1990s1980s1970s Platinum-based doublet+Avastin12.3 months Avastin使非小细胞肺癌（非鳞癌）生存期延长使非小细胞肺癌（非鳞癌）生存期延长BSC=best supportive careAvastin联合化疗两组临床试验联合化疗两组临床试验PDPDPD*AvastinPlacebo+CG x 6(n=
22、347)Avastin(15mg/kg)every 3 weeks+CG x 6(n=351)Avastin(7.5mg/kg)every 3 weeks+CG x 6(n=345)Previously untreated,stage IIIB,IV or recurrent non-squamous NSCLC(n=1,043)AvastinCP x 6(n=444)Avastin(15mg/kg)every 3 weeks+CP x 6(n=434)PD*PDAvastinE4599 trial design1AVAiL trial design2*No crossover permitt
23、ed;CP=carboplatin/paclitaxelCG=cisplatin/gemcitabine;PD=progression of disease1.Sandler,et al.NEJM 20062.Manegold,et al.JCO 2007Previously untreatedstage IIIB/IV non-squamous NSCLC(n=878)Avastin联合组缓解率明显提高联合组缓解率明显提高Overall response rate(%)E45991Avastin 15mg/kg+CP(n=381)CP(n=392)p0.00140302010015%35%A
24、vastin 7.5mg/kg+CG(n=323)Avastin 15mg/kg+CG(n=332)Placebo+CG(n=324)AVAiL2p=0.0023p0.000140302010020%30%34%Overall response rate(%)CP=carboplatin/paclitaxel;CG=cisplatin/gemcitabine1.Sandler,et al.NEJM 20062.Manegold,et al.JCO 2007延长无进展生存时间延长无进展生存时间Time(months)06121824304.56.21.00.80.60.40.20Probabil
25、ity of PFSAvastin 15mg/kg+CPHR=0.66(0.570.77);p0.001CP1.00.80.60.40.20Time(months)0369121518Avastin 15mg/kg+CGHR=0.82(0.680.98);p=0.0301Avastin 7.5mg/kg+CGHR=0.75(0.620.91);p=0.0026Placebo+CGE45991AVAiL2Probability of PFS1.Sandler,et al.NEJM 20062.Manegold,et al.JCO 2007CP=carboplatin/paclitaxelCG=c
26、isplatin/gemcitabine;HR=hazard ratio6.16.76.5Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 imatinib(Glivec，格列卫，格列卫)imatinib(Glivec，格列卫，格列卫)【适应症】n用于治疗慢性髓性白血病(CML)急变期、加速期或-干扰素治疗失败后的慢性期患者。n用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。imatinib(Glivec，格列卫，格列卫)【用法用量】n应口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水。通常成人每日一次。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。nCML病人的治疗剂量成人对慢性
27、期患者的推荐剂量为400毫克日，对急变期和加速期患者为600毫克日。只要有效，就应持续服用。n对不能切除和/或转移的恶性GIST患者,本品推荐剂量为400毫克/日。在治疗后未能获得满意的反应，如果没有药物不良反应，剂量可考虑从400毫克日增加到600毫克日。治疗时间：本品应持续治疗，除非病情进展。不良反应不良反应n在CML和GIST病人中，最常见报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心（5060），呕吐，腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑，这些不良事件均容易处理。主要终点主要终点:PFS次要终点次要终点:ORR,OS,患者报告的结果患者报告的结果,安全性安全性(N=750)(n=375)(n
28、=375)舒尼替尼舒尼替尼50 mg/d，口服口服 4/2方案方案IFN-第一周第一周 3 MU sc tiw,第二周第二周 6 MU sc tiw,自第三周起自第三周起 9 MU sc tiw纳入标准纳入标准 mRCC 组织学分型为透明细胞癌组织学分型为透明细胞癌 以前未接受过全身治疗以前未接受过全身治疗 RECIST标准评价疗效标准评价疗效 ECOG PS 为为 0 或或 1 器官功能尚可器官功能尚可Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2007;356:115124 MU=百万单位百万单位;sc=皮下注射皮下注射,tiw=每周每周3 次次 随机化分组随机化分组患者百分
29、比（患者百分比（%）145未评价未评价/失访失访IFN-a a(n=346)独立中心分析独立中心分析2916PD4840SD631部分缓解率部分缓解率00完全缓解率完全缓解率6(612)缓解率缓解率(RECIST)客观缓解率客观缓解率*(95%CI)31(3444)舒尼替尼舒尼替尼(n=365)*舒尼替尼与舒尼替尼与 IFN-a a相比相比:P0.000001Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2007;356:115124Motzer RJ,et al.ASCO 2007Motzer RJ,et al.ASCO 2007 0 5 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20.0时间时间(月月)PFS 率率Hazard ratio=0.53895%CI(0.4390.658)P0.000001舒尼替尼舒尼替尼中位中位PFS:11.0 个月个月(95%CI:10.713.4)IFN-中位中位PFS:5.1 个月个月(95%CI:3.95.6)索坦目前是索坦目前是NCCN指南推荐进展期指南推荐进展期RCC一线治疗（一线治疗（I类证据类证据）n 皮肤粘膜毒性皮肤粘膜毒性n 心血管毒性心血管毒性n 胃肠道毒性胃肠道毒性n 血液毒性血液毒性n 全身和代谢毒性全身和代谢毒性
