1、2008-4-20中药物基因组学药物基因组学12008-4-20中概述概述药物相关基因的分类药物相关基因的分类药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法药物基因组学的应用药物基因组学的应用基因芯片技术在药物基因组学基因芯片技术在药物基因组学研究中的应用研究中的应用22008-4-20中概述 1.1.药物基因组学的定义药物基因组学的定义 Pharmacogenomics Pharmacogenomics 是研究基因是研究基因序列多态性序列多态性与与药物效应多药物效应多样性样性之间关系，即基因本身及其突变体与之间关系，即基因本身及其突变体与药物效应相互关系的一门科学。药物效应相互关系的一门科学。
2、32008-4-20中药效个体差异药效个体差异：个体对药物的反应在分子水：个体对药物的反应在分子水平存在的差异。平存在的差异。个体差异个体差异早就为人所知早就为人所知基因组学的开展与深入基因组学的开展与深入药物基因组学是基因功能学与分子药理学的有药物基因组学是基因功能学与分子药理学的有机结合机结合42008-4-20中 药物基因组学与一般意义上基因组学的药物基因组学与一般意义上基因组学的区别区别它不以发现人体基因组基因它不以发现人体基因组基因 为主要目的为主要目的相对简单地运用已知的基因理论改善病人相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗，的治疗，药物基因组学是以药物基因组学是以药物效应药物
3、效应及及安全性安全性为为目标，研究各种目标，研究各种基因变异基因变异与与药效药效及及安全安全性性的关系。的关系。52008-4-20中基因变异基因变异安全性安全性药效药效62008-4-20中 2.2.药物基因组学的诞生药物基因组学的诞生早在早在2020世纪世纪5050年代，人们就发现不同的遗传年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，而这些差异是背景会导致药物反应的差异，而这些差异是由由基因多态性基因多态性造成的造成的基因组中每基因组中每500-1000bp500-1000bp就有就有1 1个呈现变异，个呈现变异，但是直到但是直到2020世纪世纪8080年代这些差异才引入药物年代这
4、些差异才引入药物遗传学。遗传学。人们发现了许多具有人们发现了许多具有基因多态性的酶基因多态性的酶，在此，在此基础上建立了药物基因组学。基础上建立了药物基因组学。72008-4-20中研究影响药物研究影响药物吸收吸收、转运转运、代谢代谢、清除清除、效应效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。感性的全部基因的新学科。基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法并在此基础上研制新的药物或新的用药方法药物代谢药物代谢药物转运药物转运药物靶分子药物靶分子 82
5、008-4-20中3.3.国外药物基因组学的研究动态国外药物基因组学的研究动态 1997 1997年年6 6月月2828日日,金赛特（巴黎）可伯特金赛特（巴黎）可伯特实验室宣布成立世界上第一个独特的实验室宣布成立世界上第一个独特的基因与基因与制药制药公司研究药物基因组学，随后已有几十公司研究药物基因组学，随后已有几十家公司已涉及此领域。目前，药物基因组学家公司已涉及此领域。目前，药物基因组学已涉及的研究领域包括：已涉及的研究领域包括：92008-4-20中实验室和（或）公司实验室和（或）公司 研究领域研究领域 1.Aeiveos Sciences Group 年龄相关的基因及基因作用年龄相关的
6、基因及基因作用 (Seattle,WA)2.Avitech Diagostics 酶基因突变检测方法酶基因突变检测方法 (Malvern,PA)。3.Eurona Medical,AB 药物效应与遗传学关系药物效应与遗传学关系 (Upsala 瑞典瑞典)4.Gemini Research,Ltd 根据表型发现新的基因，孪生根据表型发现新的基因，孪生 (Cambridge,英国英国)子研究子研究 5.Genaissance 遗传多态性、发现相关同源遗传多态性、发现相关同源 Pharaceeuticals,Inc 基因、乳腺癌基因、血管损基因、乳腺癌基因、血管损 伤基因等伤基因等102008-4-
7、20中实验室和（或）公司实验室和（或）公司 研究领域研究领域 6.6.Genome Therapeutics Genome Therapeutics 人类高分辨率基因多态性数据库人类高分辨率基因多态性数据库 Crop,Crop,(Waltham,MA)Waltham,MA)7.7.金赛特金赛特 高密度的等位基因图，高密度的等位基因图，6 6万个标识物万个标识物8.8.Variagenics,Inc Variagenics,Inc 根据杂合型缺失型设计的抗癌治疗，根据杂合型缺失型设计的抗癌治疗，(Gambrige,MA)(Gambrige,MA)抗癌药物基因组学抗癌药物基因组学 9.9.Lion
8、 Bioscience,AG Lion Bioscience,AG 以药物为目标的个人基因序列鉴定、以药物为目标的个人基因序列鉴定、(Aeidelberg,Aeidelberg,德国德国 ）分析软件、不同情况下的表达数据分析软件、不同情况下的表达数据 10.10.策内卡策内卡 人类基因多态性分析人类基因多态性分析11.11.SmithKine Beecham SmithKine Beecham 诊断与药物基因组学试剂盒、人类基因图谱诊断与药物基因组学试剂盒、人类基因图谱 112008-4-20中实验室和（或）公司实验室和（或）公司 研究领域研究领域12.GuraGen 整合基因与药物基因组学的
9、平台多样性分析 13.Epidauros Biotechnologie 目的基因多态性分析 14.Hexagen 单链核苷酸多态性分析15.Janssen Pharmaceutica 线粒体基因多样性分析 16.Millenium 预防医药公司 用于药物基因组学的单链核苷酸17.Nova Mollecular 中枢神经系统疾病图18.MitoKor 线粒体的基因分析 19.Rosetta Inpharmatics 基于核苷酸研究的试剂盒 20.Sequanna Therapeutics 高通量基因型 122008-4-20中药物相关基因的分类药物相关基因的分类复杂过程复杂过程药物进入人体内药物
10、进入人体内到发挥作用到发挥作用被清除。被清除。在这个过程中的任何一个环节出现问题都可能在这个过程中的任何一个环节出现问题都可能引起药物效应的各种异常。引起药物效应的各种异常。药物作用的差异是药物作用的差异是药物动力学药物动力学/药效学药效学差异。差异。132008-4-20中 药代动力学差异药代动力学差异：将药物转运至介导药：将药物转运至介导药物的效果和（或）毒性的关键分子部位或自物的效果和（或）毒性的关键分子部位或自该部位除去的差异。该部位除去的差异。涉及这些过程的分子涉及这些过程的分子药物代谢酶药物代谢酶：细胞色素：细胞色素P450P450酶超家族成员酶超家族成员药物转运分子：药物转运分子
11、：介导药物摄入和排出介导药物摄入和排出142008-4-20中 药效学差异药效学差异：等量药物转运到分：等量药物转运到分子作用部位但出现不同的药物疗效。子作用部位但出现不同的药物疗效。反映了药物取得疗效的反映了药物取得疗效的靶分子靶分子功能功能的差异，或是各种药物与分子靶位间的的差异，或是各种药物与分子靶位间的相互作用相互作用存在的广泛病理生理上的差异。存在的广泛病理生理上的差异。152008-4-20中 基于目前的认识，药物相关的基因大基于目前的认识，药物相关的基因大致可分为四类编码基因：致可分为四类编码基因：1 1）药物）药物代谢代谢相关的相关的酶酶 2 2）药物）药物结合结合相关的相关的
12、受体受体 3 3）药物）药物转运转运相关的相关的膜通道膜通道 4 4）信号传导信号传导相关的相关的蛋白质蛋白质162008-4-20中1.1.药物代谢酶相关基因药物代谢酶相关基因细胞色素细胞色素P450P450酶（酶（CYPCYP）-血红蛋白超级家族，血红蛋白超级家族，大大的酶系统，包含大量与药物代谢有关的酶，是药物的酶系统，包含大量与药物代谢有关的酶，是药物代谢的主要酶系代谢的主要酶系与一氧化碳结合和还原时，分光光度法测得的吸收与一氧化碳结合和还原时，分光光度法测得的吸收峰在峰在450nm附近附近普遍存在于细菌、真菌及动植物中普遍存在于细菌、真菌及动植物中 催化内源性和外源性化合物的代谢。催
13、化内源性和外源性化合物的代谢。参与外源性物质（如参与外源性物质（如药物药物、酒精、抗氧化剂、有机、酒精、抗氧化剂、有机溶剂、麻醉药、染料、环境污染物质、化学制品）溶剂、麻醉药、染料、环境污染物质、化学制品）的代谢，产生的代谢产物可能有毒性或致癌性的代谢，产生的代谢产物可能有毒性或致癌性 172008-4-20中Nehert在常见氨基酸序列的基础上提出了在常见氨基酸序列的基础上提出了通用的系统命名法，将同工酶及基因分通用的系统命名法，将同工酶及基因分为家族和亚家族，为家族和亚家族，CYP命名所有物种的细命名所有物种的细胞色素胞色素P450同工酶同工酶17家族：所有来源的细胞色素家族：所有来源的细
14、胞色素P450蛋白蛋白的氨基酸若有的氨基酸若有40%以上的同源性，则归于以上的同源性，则归于同一家族，并以同一家族，并以阿拉伯数字阿拉伯数字来标示，来标示，CYP2 亚家族：氨基酸序列有亚家族：氨基酸序列有55以上同源性，以上同源性，以以大写字母大写字母标示，字母后面阿拉伯数字标示，字母后面阿拉伯数字表示不同的酶，表示不同的酶，CYP2C、CYP2D、CYP2E 182008-4-20中肝脏代谢肝脏代谢：细胞色素：细胞色素P450系统和肝脏代系统和肝脏代谢有关。谢有关。CYP1，2，3家族占总肝家族占总肝P450含含量的量的70%，负责大多数药物的代谢。，负责大多数药物的代谢。CYP3A占总肝
15、占总肝P450的的30%，CYP2约占约占20%，CYP1A2占占13%，CYP2E1占占7%，CYP2A6占占4%，CYP2D6占占2%。小肠、胰、脑、肺、肾上腺、肾、骨髓、小肠、胰、脑、肺、肾上腺、肾、骨髓、肥大细胞、皮肤、卵巢及睾丸均发现细肥大细胞、皮肤、卵巢及睾丸均发现细胞色素胞色素P450 192008-4-20中CYP2家族家族 亚家族：亚家族：2A、2B、2C、2D、2ECYP2C亚家族：使安定、三环类抗抑郁药亚家族：使安定、三环类抗抑郁药（阿米替林、丙米嗪）去甲基，氧化奥美拉（阿米替林、丙米嗪）去甲基，氧化奥美拉唑。唑。2C9的底物是苯妥英、甲苯磺丁脲的底物是苯妥英、甲苯磺丁脲
16、（tolbutamine）和双氯芬酸）和双氯芬酸(diclofenec)。2C10酶参与甲苯磺丁脲和环已巴比妥的羟化。酶参与甲苯磺丁脲和环已巴比妥的羟化。苯磺唑酮苯磺唑酮(sulfinpyrazone)和硫苯拉唑和硫苯拉唑(sulfaphenaxole)可抑制这两种酶。可抑制这两种酶。2C19参与环已巴比妥、安定和参与环已巴比妥、安定和S-美芬妥英美芬妥英(S-mephenytoin)的代谢。的代谢。202008-4-20中CYP2D6CYP2D6：异喹胍异喹胍(debrisoquine)羟化酶，研羟化酶，研究很多，参与大量药物的代谢，如异喹胍究很多，参与大量药物的代谢，如异喹胍（抗高血压抗高
17、血压）、三环类）、三环类抗抑郁药抗抑郁药、镇痛药镇痛药(可待因、右美沙芬可待因、右美沙芬)、抗心律失常药抗心律失常药。奎。奎尼丁和选择性尼丁和选择性5羟色胺羟色胺 为抑制剂抑制剂CYP2E1（二甲基亚硝胺、（二甲基亚硝胺、N去甲基酶）：去甲基酶）：负责许多负责许多挥发性麻醉药挥发性麻醉药（如七氟醚、安氟（如七氟醚、安氟醚、甲氧氟烷、异氟醚、乙醚、三氯乙烯醚、甲氧氟烷、异氟醚、乙醚、三氯乙烯和氯仿、乙醇及芳香类化合物，如苯、扑和氯仿、乙醇及芳香类化合物，如苯、扑热息痛及亚硝基二甲胺）的代谢热息痛及亚硝基二甲胺）的代谢 CYP3A4酶：参与酶：参与多种麻醉药物多种麻醉药物的代谢的代谢 212008
18、-4-20中CYP2D6 CYP2D6、CYP2C9CYP2C9和和CYP2C19CYP2C19对许对许多药物的效应非常重要。多药物的效应非常重要。对作用于神经系统或需要通过血脑对作用于神经系统或需要通过血脑屏障的亲脂性药物而言，肾脏排出屏障的亲脂性药物而言，肾脏排出的方式只有分泌，而且分泌量很小。的方式只有分泌，而且分泌量很小。细胞色素细胞色素P450P450的代谢作用就显得尤的代谢作用就显得尤其重要其重要222008-4-20中CYP2D6CYP2D6非功能性等位基因纯合子携带者不非功能性等位基因纯合子携带者不能代谢和分泌许多药物，如异喹呱、美能代谢和分泌许多药物，如异喹呱、美托洛尔、去甲
19、替林、普罗帕酮等。托洛尔、去甲替林、普罗帕酮等。病人对这些药物不能进行正常的代谢，故对这病人对这些药物不能进行正常的代谢，故对这类药物非常敏感。类药物非常敏感。这种基因型的这种基因型的发生率发生率在不同的种族中有很大的在不同的种族中有很大的差异，如日本人的发生率约为差异，如日本人的发生率约为1%1%，而尼日利，而尼日利亚人的发生率为亚人的发生率为5%5%。这就要求临床用药中要。这就要求临床用药中要特别注意药物的用量。特别注意药物的用量。232008-4-20中 CYP2C19CYP2C19基因缺陷的病人对于一些基因缺陷的病人对于一些药物如苯妥英、环已烯巴比妥等高度敏药物如苯妥英、环已烯巴比妥等
20、高度敏感。感。其第外显子上单个碱基的突变其第外显子上单个碱基的突变（AGAG）就可以导致功能的丧失。就可以导致功能的丧失。目前已被制成相应的生物芯片，目前已被制成相应的生物芯片，即将投入临床应用。即将投入临床应用。242008-4-20中 CYP2C9CYP2C9：介导介导S-S-华法林消除华法林消除 临床用华法林（临床用华法林（5 5mg/mg/日）治疗日）治疗深静脉血栓深静脉血栓患者患者 一例：治疗一周后，发生颅内出血。一例：治疗一周后，发生颅内出血。患者使用的华法林为消旋体，它的活性对患者使用的华法林为消旋体，它的活性对映体映体S-S-华法林的消除依赖于华法林的消除依赖于CYP2C9CY
21、P2C9，几乎只限几乎只限于于CYP2C9CYP2C9的氧化作用。的氧化作用。CYP2C9 CYP2C9的变异的变异削弱其催化能力，仅极少数削弱其催化能力，仅极少数变异体的纯合子个体表现为变异体的纯合子个体表现为S-S-华法林血浓度的华法林血浓度的明显升高，因此，在标准剂量下明显升高，因此，在标准剂量下 CYP2C9CYP2C9变异变异的个体，通常表现为的个体，通常表现为华法林抗凝作用华法林抗凝作用的显著增的显著增强。强。252008-4-20中“高风险药物动力学高风险药物动力学”：有效浓度有效浓度和和中中毒浓度毒浓度相近的药物经相近的药物经单一单一途径消除时，途径消除时，这条途径的遗传变异将
22、导致药物清除、这条途径的遗传变异将导致药物清除、血药浓度和效应的较大（有时大几个数血药浓度和效应的较大（有时大几个数量级）改变。量级）改变。高风险药物动力学也成为高风险药物动力学也成为药物相互药物相互作用作用致药效大幅度变化的基础，如奎尼致药效大幅度变化的基础，如奎尼丁加地高辛或特非那丁加酮康唑。丁加地高辛或特非那丁加酮康唑。262008-4-20中奎尼丁和地高辛：奎尼丁和地高辛：经常合用，成功治愈了多经常合用，成功治愈了多种心脏疾患。地高辛的半衰期无明显变动种心脏疾患。地高辛的半衰期无明显变动特非那丁：特非那丁：季节性、常年性过敏性鼻炎、急季节性、常年性过敏性鼻炎、急慢性荨麻疹、过敏性花粉症
23、慢性荨麻疹、过敏性花粉症 酮康唑酮康唑：治疗浅表和深部真菌病，如皮肤和治疗浅表和深部真菌病，如皮肤和指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠真菌感指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠真菌感染染 特非那丁加酮康唑：特非那丁加酮康唑：头晕加重，头晕加重，头痛，继头痛，继而意识丧失，摔倒撞伤头部，四肢抽搐，而意识丧失，摔倒撞伤头部，四肢抽搐，小便失禁小便失禁 272008-4-20中 CYP2C19CYP2C19基因多态性影响临床疗效的另一基因多态性影响临床疗效的另一实例是实例是质子泵抑制剂质子泵抑制剂。奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑等质子泵奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑等质子泵抑制剂（抑制剂（抗酸及抗溃疡药抗酸及抗溃
24、疡药）由）由P450P450酶代谢，酶代谢，主要由主要由S-S-美芬妥英羟化酶美芬妥英羟化酶（S-mephenytoin S-mephenytoin 4 4-hydroxylase,CYP2C19-hydroxylase,CYP2C19）,部分由部分由CYP3A4CYP3A4代谢。代谢。CYP2C19 CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。临床效果。282008-4-20中 CYP2C19CYP2C19分分弱代谢型弱代谢型（poor metabolisher,poor meta
25、bolisher,PMPM）和和强代谢型强代谢型(extensive metabolisher,extensive metabolisher,EMEM)。白种人、美国黑人白种人、美国黑人PMPM基因型约占基因型约占3%3%5%5%，亚，亚洲人为洲人为12%12%100%100%，其中中国人为，其中中国人为15%15%，日本人，日本人19%19%23%23%，朝鲜人，朝鲜人13%13%，均远高于白种人。，均远高于白种人。最基本的最基本的PMPM基因型是在基因型是在CYP2C19CYP2C19外显子外显子5 5的的1 1个单碱基突变个单碱基突变（CYP2C19m1CYP2C19m1），），另一种在
26、外显子另一种在外显子4 4的的突变突变（CYP2C19m2CYP2C19m2）可能只在亚洲人中出现。可能只在亚洲人中出现。292008-4-20中PMPM3 3种基因型：种基因型：m1/m1m1/m1，m2/m2m2/m2或或m1/m2m1/m2。EMEM2 2种基因型：纯合子种基因型：纯合子wt/wtwt/wt和杂合子型和杂合子型wt/m1wt/m1或或wt/m2wt/m2。对健康自愿者的研究表明，对健康自愿者的研究表明，CYP2C19CYP2C19是奥美是奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和雷贝拉唑拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和雷贝拉唑（rabeprazolerabeprazole）的代谢酶的代谢酶
27、其基因多态性对它们影响的程度为：奥美其基因多态性对它们影响的程度为：奥美拉唑拉唑 潘托拉唑潘托拉唑 兰索拉唑兰索拉唑 雷贝拉唑。在低雷贝拉唑。在低剂量给药时，剂量给药时，PMPM型患者质子泵抑制剂的效型患者质子泵抑制剂的效果要优于果要优于EMEM型。型。302008-4-20中腺嘌呤甲基转移酶腺嘌呤甲基转移酶TPMT ：嘌呤类抗肿瘤药物嘌呤类抗肿瘤药物体内体内代谢关键酶。减少嘌呤类药物在代谢中生成的巯代谢关键酶。减少嘌呤类药物在代谢中生成的巯基鸟嘌呤磷酸盐基鸟嘌呤磷酸盐(导致造血系统毒性导致造血系统毒性)。TPMT活性活性降低或缺失的患者，在接受标准剂量的嘌呤类药降低或缺失的患者，在接受标准剂
28、量的嘌呤类药物治疗时物治疗时,极易造成极易造成骨髓抑制骨髓抑制。对于治疗白血病药物巯嘌呤来说，多数人可以通过对于治疗白血病药物巯嘌呤来说，多数人可以通过药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶（药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶（PTMTPTMT）的作用很快的作用很快将其代谢，常需要使用较高剂量。将其代谢，常需要使用较高剂量。某些病人对这种药物的代谢较慢，其用药量就要相某些病人对这种药物的代谢较慢，其用药量就要相对减少，以降低其毒性作用。对减少，以降低其毒性作用。另一些病人对这种药物的代谢率非常低，即使用很另一些病人对这种药物的代谢率非常低，即使用很小剂量治疗类风湿关节炎或白血病也会引起致死性小剂量治疗类风湿关节炎
29、或白血病也会引起致死性粒细胞缺乏粒细胞缺乏。312008-4-20中TPMTTPMT至少存在四种等位基因的变异，从至少存在四种等位基因的变异，从而导致药物代谢的多态性。而导致药物代谢的多态性。在治疗前进行药物代谢类型检测，对确在治疗前进行药物代谢类型检测，对确定用药剂量无疑有重要意义。定用药剂量无疑有重要意义。322008-4-20中药物代谢酶相关基因多态性与药物反应药物代谢酶相关基因多态性与药物反应 药物药物 基因基因 相关的报道相关的报道1.华法林 CYP2C9 使抗凝作用增强 2.氯沙坦、厄贝沙坦 CYP2C9 使降压作用增强 3.美托洛尔、噻吗咯尔 CYP2D6 弱代谢者表现为 普罗帕
30、酮 较弱的阻断作用 4.奥美拉唑等质子泵 CYP2C19 代谢加速，多差抑制剂 异，疗效变化 332008-4-20中药物代谢酶相关基因多态性与药物反应药物代谢酶相关基因多态性与药物反应药物药物 基因基因 相关的报道相关的报道5.巯嘌呤（6MP）二氧嘧啶脱氢酶 毒性增加 6.巯嘌呤（6MP）胸腺嘧啶甲基转移酶 骨髓毒 性，肝脏损伤7.降脂药物 肝脏脂酶 降脂作用不同 8.普鲁卡因胺 NAT2 慢性乙酰化者药 源性，狼疮的风险更大 342008-4-20中 2 2药物受体相关的基因药物受体相关的基因 药物药物受体受体变异与药物作用之间有着密变异与药物作用之间有着密切的关系。切的关系。鸦片类药物的
31、主要作用位点鸦片类药物的主要作用位点 鸦片受鸦片受体，已研究显示鸦片受体基因的体，已研究显示鸦片受体基因的118118位点具位点具有多态性，其变异的发生率约为有多态性，其变异的发生率约为1010，在，在不同的种族中这种多态性有很大差别。不同的种族中这种多态性有很大差别。突变后的鸦片受体蛋白对突变后的鸦片受体蛋白对-内啡肽内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大的结合能力比天然受体的亲和力大3 3倍。倍。352008-4-20中 受体基因突变、受体基因调节部位的多态性受体基因突变、受体基因调节部位的多态性 对于对于应激应激、疼痛疼痛的耐受以及对药物的的耐受以及对药物的成瘾成瘾性性等方面均具有重要作用
32、。等方面均具有重要作用。362008-4-20中种族背景与医学治疗方案选择种族背景与医学治疗方案选择血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂ACEIACEI类药物：临床治疗类药物：临床治疗高血压高血压 非裔美国人高血压患者不象白人那样对非裔美国人高血压患者不象白人那样对ACEIACEI有效有效 46 46岁非裔美国男性，血压岁非裔美国男性，血压170170mmHg/120mmHgmmHg/120mmHg，赖诺普列治疗赖诺普列治疗1 1周后，血压没有变化，说明周后，血压没有变化，说明血管血管紧张素转化酶抑制剂紧张素转化酶抑制剂ACEIACEI类药物对非裔美国人类药物对非裔美国人高血压患者不适
33、合作为首选药物。高血压患者不适合作为首选药物。372008-4-20中 种族因素种族因素是否可能或必须用于现代是否可能或必须用于现代基因组学基因组学研究已成为争论的焦点。深入研究已成为争论的焦点。深入了解决定高血压发病机理及其对药物治了解决定高血压发病机理及其对药物治疗反应的遗传因素，似乎能解决这个问疗反应的遗传因素，似乎能解决这个问题。人们可以根据题。人们可以根据种族间特异多态性种族间特异多态性频频度的差异来选择治疗方法，而不仅仅按度的差异来选择治疗方法，而不仅仅按种族划分。种族划分。382008-4-20中 病人病人ACEACE基因的第基因的第1616位内含子出现一种删除位内含子出现一种删
34、除突变后，其突变后，其转化活性转化活性明显加强。明显加强。病人携带插入突变的病人携带插入突变的ACEACE等位基因，对等位基因，对6 6个月个月疗程的依那普利治疗有较好疗效疗程的依那普利治疗有较好疗效 杂合子删除突变的等位基因，则对该药几乎杂合子删除突变的等位基因，则对该药几乎不起反应不起反应。392008-4-20中 哮喘哮喘是由多种因素引起的。临床上通是由多种因素引起的。临床上通过过5-5-脂氧酶脂氧酶（ALOX-5ALOX-5）途径进行治疗途径进行治疗,其实就是依据病人对其实就是依据病人对ALOX-5ALOX-5的反应来判的反应来判断其所患哮喘是否为断其所患哮喘是否为白三烯依赖性白三烯依
35、赖性的。的。ALOX-5 ALOX-5基因的启动子区发现多态性基因的启动子区发现多态性402008-4-20中 这些序列的变异可以引起基因转录减这些序列的变异可以引起基因转录减慢，慢，ALOX-5ALOX-5基因表达产物减少，以致病人基因表达产物减少，以致病人对相应治疗不敏感。对相应治疗不敏感。受体基因的受体基因的启动子启动子与药物的与药物的治疗治疗反应之反应之间同样有着重要的关系。间同样有着重要的关系。412008-4-20中 3.3.药物转运基因药物转运基因 药物进入体内方式：药物进入体内方式：被动扩散被动扩散和和主动转运。主动转运。某些药物通过细胞必须经过某些药物通过细胞必须经过膜载体膜
36、载体的转运。的转运。肠道吸收、进一步转运，如重新分泌至肠道、肠道吸收、进一步转运，如重新分泌至肠道、胆汁或尿液，进入脑内和睾丸，分布到靶组织胆汁或尿液，进入脑内和睾丸，分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤细胞及感染微生物组如心血管系统组织、肿瘤细胞及感染微生物组织中，与主动转运有着密切的关系。织中，与主动转运有着密切的关系。422008-4-20中盐敏感性盐敏感性高血压高血压大鼠的发病与多种基大鼠的发病与多种基因有关因有关一个基因是编码骨架蛋白的一个基因是编码骨架蛋白的ADD1ADD1基因基因，其表达出的蛋白质异源二聚体存在于肾其表达出的蛋白质异源二聚体存在于肾小管中，可以调节离子转运。小管中，
37、可以调节离子转运。ADD1ADD1基因的突变增强细胞对离子转运能基因的突变增强细胞对离子转运能力，进而导致高血压力，进而导致高血压人类中存在此类高血压人类中存在此类高血压432008-4-20中ADD1ADD1基因基因突变体所引起盐敏感性高血压，突变体所引起盐敏感性高血压，因而对因而对利尿剂治疗利尿剂治疗敏感。基因突变导致离子敏感。基因突变导致离子的转运增强的转运增强启示启示：将某个转运基因进行人工突变，利用：将某个转运基因进行人工突变，利用这种突变后对这种突变后对某种药物转运能力增强某种药物转运能力增强而将某而将某种药物定向地集中到某一组织，如肿瘤组织、种药物定向地集中到某一组织，如肿瘤组织
38、、微生物感染组织及受伤的组织，以微生物感染组织及受伤的组织，以加强加强药物药物疗效，同时疗效，同时降低药物用量降低药物用量，减少发生，减少发生药物毒药物毒性性的可能。的可能。442008-4-20中4 4疾病通路基因疾病通路基因 除药物代谢过程中出现的基因突变外，导除药物代谢过程中出现的基因突变外，导致疾病的致病基因本身发生突变，也同样导致致疾病的致病基因本身发生突变，也同样导致机体对药物的反应发生变化。机体对药物的反应发生变化。载脂蛋白载脂蛋白E(Apolipo protein E，APOE)的基因多态的基因多态性性如在如在Alzheimers病（病（AD）时，病人的基因表型时，病人的基因表
39、型为为ApoE4等位基因，出现这种基因通常预示着等位基因，出现这种基因通常预示着可能患可能患AD，且预后很差。且预后很差。452008-4-20中 美国进行的一项研究表明，美国进行的一项研究表明，ApoE4ApoE4基因基因也与机体对他可林（也与机体对他可林（tacrinetacrine）的治疗反应的治疗反应相关，相关，携带携带ApoE4ApoE4基因的患者，经过他可林治基因的患者，经过他可林治疗后疗后8080的病人的病情会得到改善。的病人的病情会得到改善。不携带该基因的患者，经过他可林治疗不携带该基因的患者，经过他可林治疗后有后有6060的病人病情出现恶化的病人病情出现恶化 目前为止其具体机
40、制尚不清楚。目前为止其具体机制尚不清楚。462008-4-20中APOE的基因多态性，影响绝经后妇女用的基因多态性，影响绝经后妇女用雌雌激素替代疗法激素替代疗法(Estrogenre placement therapy，ERT)时的血脂和脂蛋白浓度。时的血脂和脂蛋白浓度。人群中的人群中的APOE有有3个等位基因：个等位基因：E2、E3、E4，ERT能使具有能使具有E2型基因的妇女血中总胆固醇含量型基因的妇女血中总胆固醇含量大大高于大大高于E3和和E4型。型。事先检测患者的事先检测患者的APOE基因，可提示医生对具有基因，可提示医生对具有E2型基因的患者在型基因的患者在ERT治疗过程中需密切监测
41、甘治疗过程中需密切监测甘油三脂浓度油三脂浓度E4型基因是型基因是ERT的靶点，具有的靶点，具有E4型基因的妇女可型基因的妇女可能更适合此疗法。能更适合此疗法。APOE的基因型能影响降血脂药苯扎贝特的降脂的基因型能影响降血脂药苯扎贝特的降脂作用，作用，E4基因型患者用苯扎贝特治疗时，降胆基因型患者用苯扎贝特治疗时，降胆固醇和低密度脂蛋白的作用明显小于固醇和低密度脂蛋白的作用明显小于E2和和E3基基因型因型 472008-4-20中机体对可以降低血中胆固醇的药物普伐他汀机体对可以降低血中胆固醇的药物普伐他汀的反应与体内的胆固醇酯酶转移蛋白（的反应与体内的胆固醇酯酶转移蛋白（CETPCETP）相关。
42、相关。B1B1等位基因与高等位基因与高CETPCETP浓度相关联，脂肪沉积浓度相关联，脂肪沉积性动脉硬化形成的速度很快的病人，对普伐性动脉硬化形成的速度很快的病人，对普伐他汀的治疗也很敏感。他汀的治疗也很敏感。482008-4-20中 在对携带在对携带B1B2B1B2表型的病人进行同样的表型的病人进行同样的治疗时发现，尽管血液中的胆固醇水平下治疗时发现，尽管血液中的胆固醇水平下降的程度与降的程度与B1B1等位基因等位基因携带者类似，但是携带者类似，但是其其硬化血管的平均直径硬化血管的平均直径却没有明显的增加。却没有明显的增加。目前人们认为目前人们认为B1B2B1B2基因表型基因表型可能只是病人
43、可能只是病人对该药物反应的一种对该药物反应的一种中间类型中间类型。492008-4-20中药物基因组学的研究方法 1 1药物基因组学的研究大致分为三个阶段。药物基因组学的研究大致分为三个阶段。第一，对一些相关基因进行研究以期发现第一，对一些相关基因进行研究以期发现它们是否存在一些它们是否存在一些有害的等位基因有害的等位基因，并对其可，并对其可能造成的结果进行预防。能造成的结果进行预防。第二，应用各种现代技术对一些不是很清第二，应用各种现代技术对一些不是很清楚的楚的相关基因相关基因进行研究。进行研究。第三，对整个基因组范围内相关第三，对整个基因组范围内相关基因的关基因的关系系进行研究。进行研究。
44、502008-4-20中 药物基因组学的重点并不是疾药物基因组学的重点并不是疾病发生的内在分子机理，而是病发生的内在分子机理，而是个体个体遗传差异遗传差异对药物反应的不同作用，对药物反应的不同作用，因此，药物基因组学着重于遗传差因此，药物基因组学着重于遗传差异（即异（即基因多态性基因多态性）的快速测定。）的快速测定。512008-4-20中 2 2药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法 第一，构建全基因组第一，构建全基因组基因多态性图谱基因多态性图谱；第二，发现各种疾病和各种药物反应表现第二，发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与基因多态性的型差异与基因多态性的统计关联统计关联；第三，根
45、据基因多态性对人群或患者进行第三，根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类，并开发这种疾病易感性和药物反应分类，并开发这种诊断诊断试剂盒试剂盒；第四，在临床上，针对易感人群进行疾病第四，在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针对不同药物反应的患者进行防治，针对不同药物反应的患者进行个性化治个性化治疗疗。522008-4-20中3 3药物基因组学研究手段药物基因组学研究手段 “候选基因候选基因”策略策略基因组范围内基因组范围内遗传标志遗传标志物和药物反应物和药物反应表型表型之间之间的关联研究。的关联研究。532008-4-20中“候选基因候选基因”策略策略给定某一药物的条件下，比较有
46、反应给定某一药物的条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态性出现的频者及无反应者靶基因多态性出现的频率。率。局限性：明了给定药物的作用机制、局限性：明了给定药物的作用机制、所治疗疾病的病理生理学为所治疗疾病的病理生理学为不能鉴定那些根据药物作用或疾病生不能鉴定那些根据药物作用或疾病生物学难以预测的新基因物学难以预测的新基因542008-4-20中基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间关基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间关联研究：联研究：单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNPSNP）是基因组关联研究是基因组关联研究最常用的标志之一。最常用的标志之一。SNPSNP可作为涵盖整个基因组的有用
47、标志物可作为涵盖整个基因组的有用标志物 用于发现那些与药物反应相关的全新基因用于发现那些与药物反应相关的全新基因552008-4-20中药物基因组学的应用药物基因组学的应用合理用药合理用药新药开发新药开发药物基因组学产品的预测药物基因组学产品的预测562008-4-20中一）在合理用药中的应用一）在合理用药中的应用合 理 用 药 的 核 心合 理 用 药 的 核 心-个 体 化 给 药个 体 化 给 药（personalized medicinepersonalized medicine），而非统一模式，而非统一模式给药。给药。主要方法：测定主要方法：测定血药浓度血药浓度，以药代动力学原，以药
48、代动力学原理计算药代动力学参数，设计个体化给药方理计算药代动力学参数，设计个体化给药方案。案。前提：前提：血液血液浓度与药效浓度与药效相统一相统一？：对于血药浓度与药效不一致的药物如：对于血药浓度与药效不一致的药物如何达到个体化给药何达到个体化给药572008-4-20中临床上经常出现的现象：患者诊断相同、临床上经常出现的现象：患者诊断相同、一般症状相同、同一药物治疗、血药浓一般症状相同、同一药物治疗、血药浓度相同，但疗效却大相径庭。度相同，但疗效却大相径庭。传统的药代动力学原理无法解释传统的药代动力学原理无法解释与药物作用相关的位点（如与药物作用相关的位点（如受体受体等）是等）是否发生了变异
49、？是什么水平的变异？否发生了变异？是什么水平的变异？基因基因水平水平，相对容易鉴定，相对容易鉴定转录水平转录水平翻译水平翻译水平582008-4-20中基因变异与药物效应的差异具有相关基因变异与药物效应的差异具有相关性性药物基因组学：研究基因变异与药学药物基因组学：研究基因变异与药学关系，正是适应了这一要求关系，正是适应了这一要求应用前景应用前景弥补了只根据弥补了只根据血药浓度进行个体化给药血药浓度进行个体化给药的不足的不足为以前无法解释的药效学为以前无法解释的药效学现象找到了答案现象找到了答案为临床个体化给药开辟了一个为临床个体化给药开辟了一个新途径新途径 592008-4-20中根据药物基
50、因组学的原理，为特定人群设根据药物基因组学的原理，为特定人群设计最为有效的药物，计最为有效的药物，“价廉物美价廉物美”提高疗效提高疗效缩短病程缩短病程减少毒副反应减少毒副反应降低治疗成本降低治疗成本602008-4-20中 “基因身份证基因身份证”：详细记录了你所有的遗传：详细记录了你所有的遗传信息和基因缺陷，预测将来可能会患上哪信息和基因缺陷，预测将来可能会患上哪些疾些疾病以及如何进行防治。病以及如何进行防治。一二十年？一二十年？每个人都将拥有一张每个人都将拥有一张就诊时，就诊时，经过系列检查，确诊后，只要把经过系列检查，确诊后，只要把“基基因身份证因身份证”插入电脑，同时输入疾病和检查的插
