1、抗凝治疗的合并症北京大学第一医院血液科 王文生1维生素K拮抗剂 香豆素类（华法林）凝血因子间接抑制剂 肝素类凝血因子直接抑制剂 234凝血、抗凝、纤溶系统的平衡5 华法林的优点与不足 优点 不足有效（当INR最佳时）初始一过性高凝无HIT风险 需进行抗凝效果监测 起效缓慢 药代动力学不明确 治疗窗狭窄 与食物药物相互作用多 出血并发症高 6维生素K依赖因子半衰期II 72 hVII 6 hIX 24 hX 48 hPC 12 hPS 24 h华法林高凝并发症 口服华法林需待循环中有功能的维生素K依赖性凝血因子被耗竭，药物才显效。开始起效：25h达峰时间：36-72h维持时间：45d7 华法林高
2、凝合并症抗凝蛋白（蛋白C和蛋白S）受抑制早于凝血因子凝血因子充分受抑制前，体内一过性高凝倾向8华法林高凝合并症坏疽：常累及皮肤、软组织及肌肉，偶有致死性坏疽。90病例为妇女，常发生在服药210天后。静脉血栓形成预防 应与其他抗凝剂（肝素类）重叠数日至INR达目 标值（至少57日）。9华法林皮肤坏死华法林皮肤坏死10 华法林出血合并症出血：最常见副作用。局部紫斑至内脏出血。原因大多为药物过量紫色趾甲综合征发生在华法林治疗38周后，趾甲发黑或浅紫色，边缘脱色，伴疼痛，但不引起坏疽。可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇微栓子，导致栓塞。11 华法林出血合并症预防监测与调控INR处理轻度出血：单纯停药
3、INR明显延长、严重出血：停药 补充凝血因子（PCC、FFP）中和华法林（VK）12对维生素K纠正华法林过量的评价仍需长期口服抗凝者尽量不用。给药剂量和途径：静脉给药：纠正较快，一般0.51mg已足够，且可避免恢复使用华法林时出现一过性耐药。口服：12.5 mg，一般不发生过度纠正，且无过敏和皮肤反应。皮下注射：效果相对较差，比静注更易发生过度纠正。13 华法林药代动力学特点：药代动力学个体间差异大：欧亚人种间基因差异治疗窗窄：略微剂量不足致血栓复发，剂量偏大致出血14 处理 增大剂量：每日9-12mg，甚至更高剂量 换用其他抗凝药：肝素类，或口服直接凝血因子抑制剂151617肿瘤、抗磷脂综合
4、征。肿瘤、抗磷脂综合征。18华法林不足：相互作用多 合并用药 食物 不同批号的药物19影响华法林代谢的药物与华法林竞争与白蛋白结合的药物 阿司匹林、保泰松、水合氯醛、磺胺等，游离华法林，抗凝促进华法林与受体结合的药物 甲状腺素、同化激素、苯乙双胍等，抗凝CYPP450酶诱导剂 利福平、青霉素、苯妥因那、苯巴比妥、酒精等，华法林代谢，抗凝CYPP450酶抑制剂 氯霉素、红霉素、唑类抗真菌药、CsA、他莫昔芬、别嘌醇、多种镇静和抗抑郁药等，华法林代谢，抗凝20影响华法林代谢的药物抑制华法林吸收 有些调脂药、肠内营养剂(蛋白成分与华法林结合，降低生物利用度)原因不明 硫唑嘌呤(华法林剂量需增加34倍
5、)、柳氮磺胺吡啶(增强华法林抗凝作用)每增减一种药物或改变现用药物的剂量均每增减一种药物或改变现用药物的剂量均需复核需复核INRINR21 配方奶粉：维生素K1一般在2050微克/100克奶粉；维生素营养药：善存(20微克/片)；维他利匹特(150微克/10毫升)；肠内营养：维生素K1含量一般在2050微克/100克干粉。一次补充维生素K 500微克以上可明显中和华法林的抗凝作用。每日小量给予也会影响华法林的抗凝作用，应注意追查INR。22妊娠服用华法林的并发症华法林胚胎病(胎儿华法林综合征)妊娠早期（612周）易发生，发生率可达6.4%。临床表现：胎儿畸形，特征性异常（鼻发育不良 和/或骨骺
6、点状钙化），可发生颅内出血。意外妊娠：立即停用华法林，改用治疗量的普通 肝素或LMWHs。计划妊娠：受孕前或确定妊娠后改用治疗量的普 通肝素或LMWHs。23维生素K拮抗剂 香豆素类（华法林）凝血因子间接抑制剂 肝素类凝血因子直接抑制剂 24Xa戊糖序列LMWHAT普通肝素AT戊糖序列IIaN Engl J Med 337:688-698,19972526 普通肝素的优点与不足优点：缺点：起效迅速 注射或输注价格低 个体差异大，治疗窗窄 有HIT风险 需要监测血小板 需要监测凝血2728 LMWH的优点与不足优点：不足：有效、安全 注射快速起效 有HIT风险可预期，治疗窗宽广 不同的给药剂量无
7、需监测凝血功能2930 磺达肝癸钠（磺达肝素）的优点与不足优点：=不足：无确切的HIT风险 注射起效迅速 可能增加大出血风险不需进行凝血功能监测3132局部皮下注射普通肝素导致的皮肤坏死33任何类型肝素，无论何种给药途径和剂量，都可诱发HITUFH（13%）LMWH（0.2%）磺达肝癸钠外科内科孕妇/新生儿女性男性与年龄无关34肝素诱导性血小板减少症（HIT）I型：非免疫机制导致的血小板体外聚集，较常见，通常发生于肝素使用后1-3d，PLT仅轻度下降，无出血及血栓等并发症，可自行恢复。II型：免疫机制导致，通常发生于肝素使用后的5-14d，PLT降低50%，常见血栓并发症。发生率1-3%353
8、6患者人群患者人群HIT发生率（发生率（%）术后患者术后患者 预防剂量普通肝素15 治疗剂量普通肝素15 肝素冲管0.11 LMWH（预防或治疗剂量）0.11 心脏术后患者1-3内科患者内科患者 肿瘤1 预防或治疗剂量普通肝素0.11 预防或治疗剂量LMWH0.6 ICU患者0.4 肝素冲管0.1 产科患者50%或PLT最低值20109/L30%-50%或PLT最低值1019109/L30%或PLT最低值14d；或1d（近30-100d内有肝素应用史）4d且无近期肝素应用史血栓形成或其它后遗血栓形成或其它后遗症症新 发 血 栓 形 成（确诊）；肝素注射部位皮肤坏死；静脉肝素注射后出现急性全身反
9、应进展性或复发性血栓形成；非坏死性皮肤损害（红斑）；可疑血栓形成（未证实）无血栓形成其他原因所致的血小其他原因所致的血小板减少板减少无明显原因有可能的原因有明确的原因临床可能性评分：高可能性（68分）；中可能性（45分）；低可能性（03分）39功能检测:血小板活化试验抗原检测：免疫学方法酶联免疫吸附试验（EIA）；液相EIA；微粒免疫凝胶法；血清素释放试验（SRA，洗涤血小板）；肝素诱导的血小板聚集试验（HIPA，洗涤血小板）；血小板聚集试验（PAT，枸橼酸钠抗凝的富血小板血浆）；血小板微颗粒（流式细胞仪）HIT诊断：实验室检测40如何诊断HIT？HIT诊断诊断临床可能性评估（4Ts评分）可能
10、性大（4分）可能性小（1%的患者，推荐在肝素使用后的d4d14内每23d进行PLT计数的监测（或直至肝素停用）HIT发生风险1%的患者，不推荐常规进行PLT计数的监测4243采自协和医院资料444546采自北京协和医院资料4748 HIT的预防避免滥用肝素避免使用牛UFH尽量使用LMWH/戊糖肝素减少肝素累积使用量需长期抗凝者宜适时过渡到华法林49采自北京协和医院资料50香豆素类：华法林凝血因子间接抑制剂 肝素类 依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用 大多有诱发HIT的风险 非口服给药 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强凝血因子直接抑制剂51香豆素类：华法林凝血因子间接抑制剂 肝素类
11、 凝血因子直接抑制剂 与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比 不依赖体内的抗凝血酶不依赖体内的抗凝血酶 无诱发无诱发HITHIT的风险的风险 单一因子靶向性抗凝活性单一因子靶向性抗凝活性 凝血酶直接抑制剂凝血酶直接抑制剂 因子因子XaXa直接抑制剂直接抑制剂5253达比加群-直接IIa抑制剂达比加群达比加群XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原54利伐沙班（Rivaroxaban)直接Xa因子抑制剂：不依赖AT利伐沙班利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白
12、原第一个直接第一个直接FXaFXa抑制剂抑制剂抑制游离的和与纤维蛋白抑制游离的和与纤维蛋白 结合的结合的FXaFXa口服，一日一次口服，一日一次快速起效（快速起效（2 24h4h达峰）达峰）固定剂量固定剂量无需监测无需监测不受食物影响不受食物影响55口服给药口服给药便于长期使用，患者依从性好便于长期使用，患者依从性好与食物和药物间与食物和药物间 无相互作用无相互作用提高安全性，降低监测必要性或频度提高安全性，降低监测必要性或频度固定剂量固定剂量增宽适用人群，降低药物过量风险增宽适用人群，降低药物过量风险作用机制明确作用机制明确 可预期疗效可预期疗效单靶点、同时抑制游离和结合的凝血单靶点、同时抑
13、制游离和结合的凝血因子为佳，对初级止血影响小因子为佳，对初级止血影响小治疗窗宽治疗窗宽提高安全性，降低出血等并发症风险提高安全性，降低出血等并发症风险无需监测无需监测节约时间和治疗费用节约时间和治疗费用无意料外的毒副作用无意料外的毒副作用避免避免HITHIT等不良反应等不良反应有拮抗其作用的药物有拮抗其作用的药物药物过量时可快速纠正药物过量时可快速纠正价格合理价格合理病人能够支付医疗费用病人能够支付医疗费用理想抗凝药物应具备的特点理想抗凝药物应具备的特点56不同类型抗凝药物的优点比较口服口服给药给药初级初级止血止血影响影响不大不大可预期可预期疗效疗效剂量剂量固定固定无需无需常规常规监测监测拮抗剂拮抗剂食物食物/药物药物相互作用相互作用不大不大不诱发不诱发HIT华法林华法林 维生素维生素K 普通肝素普通肝素 鱼精蛋白鱼精蛋白 LMWH 鱼精蛋白？鱼精蛋白？磺达肝素磺达肝素 /？抗抗IIa /？抗抗Xa 57 谢 谢！58
