1、支气管哮喘治疗及临床研究进展支气管哮喘治疗及临床研究进展（基于（基于GINA2010）南通大学附属医院呼吸科南通大学附属医院呼吸科2022-11-1LIU Hua Nantong University2v目前治疗的现状目前治疗的现状vGINA2010GINA2010新观点新观点v临床研究和治疗进展临床研究和治疗进展2022-11-1LIU Hua Nantong University3炎炎 症症危险因素(哮喘的发生)气道高反应性危险因素(哮喘的发作)症状气道阻塞环境因素使易感的个体发生哮喘，或诱发症状，或使症状加重/持续宿主因素使个体易于或免于发生哮喘的因素哮喘发病机制炎症是哮喘发病的核心哮喘
2、发病机制炎症是哮喘发病的核心2022-11-1LIU Hua Nantong University4哮喘的炎症及其后果急性急性炎症炎症慢性慢性炎症炎症气道气道重塑重塑2022-11-1LIU Hua Nantong University52022-11-1LIU Hua Nantong University62022-11-1LIU Hua Nantong University72022-11-1LIU Hua Nantong University82022-11-1LIU Hua Nantong University9v对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者
3、可选择第2 2级治疗方案。级治疗方案。v哮喘患者症状明显，应直接选择第哮喘患者症状明显，应直接选择第3 3级治疗方案。级治疗方案。v从第从第2 2级到第级到第5 5级的治疗方案中都有不同的哮喘控制药物可供级的治疗方案中都有不同的哮喘控制药物可供选择。而在每一级中都应按需使用缓解药物，以迅速缓解哮选择。而在每一级中都应按需使用缓解药物，以迅速缓解哮喘症状。喘症状。v如果使用含有福莫特罗和布地奈德单一吸入装置进行联合治如果使用含有福莫特罗和布地奈德单一吸入装置进行联合治疗时，可作为控制和缓解药物应用。疗时，可作为控制和缓解药物应用。2022-11-1LIU Hua Nantong Universi
4、ty10v单独使用中至高剂量吸入激素的患者，将吸入激素剂量减少单独使用中至高剂量吸入激素的患者，将吸入激素剂量减少50%50%。v单独使用低剂量激素的患者，可改为每日单独使用低剂量激素的患者，可改为每日1 1次用药。次用药。v联合吸入激素和联合吸入激素和LABALABA的患者，将吸入激素剂量减少约的患者，将吸入激素剂量减少约50%50%，仍继续使用仍继续使用LABALABA联合治疗。当达到低剂量联合治疗时，可选联合治疗。当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每日择改为每日1 1次联合用药或停用次联合用药或停用LABALABA，单用吸入激素治疗。，单用吸入激素治疗。若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘
5、控制若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1 1年，并且哮喘年，并且哮喘症状不再发作，可考虑停用药物治疗。症状不再发作，可考虑停用药物治疗。2022-11-1LIU Hua Nantong University11v目前治疗的现状目前治疗的现状vGINA2010GINA2010新观点新观点v临床研究和治疗进展临床研究和治疗进展2022-11-1LIU Hua Nantong University12Issued in 1995Revised in 2002 and 2006Initiated in 19932022-11-1LIU Hua Nantong University132022-11
6、-1LIU Hua Nantong University142022-11-1LIU Hua Nantong University152022-11-1LIU Hua Nantong University162022-11-1LIU Hua Nantong University172022-11-1LIU Hua Nantong University182022-11-1LIU Hua Nantong University192022-11-1LIU Hua Nantong University202022-11-1LIU Hua Nantong University212022-11-1LI
7、U Hua Nantong University222022-11-1LIU Hua Nantong University232022-11-1LIU Hua Nantong University242022-11-1LIU Hua Nantong University252022-11-1LIU Hua Nantong University26v目前治疗的现状目前治疗的现状vGINA2010GINA2010新观点新观点v临床研究和治疗进展临床研究和治疗进展2022-11-1LIU Hua Nantong University272022-11-1LIU Hua Nantong Univers
8、ity28新型新型ICS+LABAICS+LABA复方制剂：糠酸莫米松复方制剂：糠酸莫米松(mometasone(mometasone)是目前抗是目前抗炎活性最强的炎活性最强的ICSICS之一，其抗炎活性超过布地奈德，与丙酸之一，其抗炎活性超过布地奈德，与丙酸氟替卡松氟替卡松(FP)(FP)大致相等。茚达特罗大致相等。茚达特罗(indaeaterol(indaeaterol)是目前正是目前正在开发的新型在开发的新型LABALABA，其作用时间可以长达，其作用时间可以长达24 h24 h，被称为，被称为“超超长效长效beta-2Rbeta-2R激动剂激动剂(ultra LABA)(ultra L
9、ABA)。2022-11-1LIU Hua Nantong University29环索奈德环索奈德(ciclesonide(ciclesonide)是一种所谓的前体药是一种所谓的前体药(prodrug(prodrug)，被，被吸入肺内后，在酯酶作用下才转化为活性形式的环索奈德。吸入肺内后，在酯酶作用下才转化为活性形式的环索奈德。前体药的口咽部局部不良反应和全身性作用都更少。环索奈前体药的口咽部局部不良反应和全身性作用都更少。环索奈德是目前在肺内沉积率最高的德是目前在肺内沉积率最高的ICSICS之一，达到之一，达到5050以上。不以上。不仅如此，环索奈德与血浆蛋白高度结合，游离态仅如此，环索奈
10、德与血浆蛋白高度结合，游离态11，远低，远低于目前的于目前的ICSICS，血浆半衰期仅为，血浆半衰期仅为3 35 h5 h。2022-11-1LIU Hua Nantong University30糠酸氟替卡松糠酸氟替卡松(fluficasone furoate(fluficasone furoate，FF)FF)是在是在FPFP的基础上的基础上用糠酸基团取代丙酸基团而开发出的新型局部激素。目前用糠酸基团取代丙酸基团而开发出的新型局部激素。目前已被美国药品和食品监督管理局已被美国药品和食品监督管理局(FDA)(FDA)批准用于过敏性鼻批准用于过敏性鼻炎的治疗。炎的治疗。2022-11-1LIU
11、 Hua Nantong University31奥马珠单抗奥马珠单抗(omalizumab(omalizumab)：这是重组的人：这是重组的人IgGIgG1 1单克单克隆抗体，能特异性地阻断隆抗体，能特异性地阻断lgElgE结合位点使结合位点使IgEIgE不能再不能再与肥大细胞、嗜碱性细胞、与肥大细胞、嗜碱性细胞、B B细胞、单核巨噬细细胞、单核巨噬细胞和嗜酸粒细胞等炎症细胞表面的胞和嗜酸粒细胞等炎症细胞表面的IgEIgE受体结合，受体结合，从而阻断从而阻断lgElgE介导的炎症细胞活化和释放炎性介质。介导的炎症细胞活化和释放炎性介质。2022-11-1LIU Hua Nantong Uni
12、versity32美泊珠单抗美泊珠单抗(mepolizumab(mepolizumab)：嗜酸粒细胞性炎症是：嗜酸粒细胞性炎症是哮喘气道炎症的基本特征。白细胞介素哮喘气道炎症的基本特征。白细胞介素(IL-5)(IL-5)是介是介导哮喘嗜酸粒细胞炎症最重要的细胞因子之一。美导哮喘嗜酸粒细胞炎症最重要的细胞因子之一。美泊珠单抗是一种人源化的抗泊珠单抗是一种人源化的抗IL-5IL-5单克隆抗体，可以单克隆抗体，可以特异性地阻断特异性地阻断IL-5IL-5的生物学作用。的生物学作用。2022-11-1LIU Hua Nantong University33因福利美因福利美(infliximab(inf
13、liximab)是一种重组的人、鼠嵌合性的单克隆是一种重组的人、鼠嵌合性的单克隆抗体，可以特异性地结合和中和可溶性的抗体，可以特异性地结合和中和可溶性的TNF-aTNF-a及其膜结合及其膜结合前体。依那西普前体。依那西普(etanereept(etanereept)为可溶性的为可溶性的TNF p75TNF p75受体，能受体，能特异性地与特异性地与TNF-TNF-结合，从而阻断结合，从而阻断TNF-TNF-的作用。的作用。（TNF-aTNF-a阻断剂已被美国阻断剂已被美国FDAFDA提出提出“黑框黑框”警示。）警示。）2022-11-1LIU Hua Nantong University34支
14、气管热成形支气管热成形(bronchial thermoplasty(bronchial thermoplasty)：气道重塑是难治性哮喘的重：气道重塑是难治性哮喘的重要特征之一，而支气管平滑肌的增生、肥厚是气道重塑的重要病理改变。要特征之一，而支气管平滑肌的增生、肥厚是气道重塑的重要病理改变。支气管热成形是利用射频消融技术的原理以支气管平滑肌为靶目标的全支气管热成形是利用射频消融技术的原理以支气管平滑肌为靶目标的全新治疗方法。热成形疗法可望成为难治性哮喘，尤其是伴有气道重新治疗方法。热成形疗法可望成为难治性哮喘，尤其是伴有气道重 塑患者的有效治疗方法之一。其不足之处是对设备和操作者有较高的要
15、塑患者的有效治疗方法之一。其不足之处是对设备和操作者有较高的要求，难以普遍开展。求，难以普遍开展。2022-11-1LIU Hua Nantong University35长效抗胆碱能药物：长效抗胆碱能药物：ACRNACRN噻托溴铵治疗哮喘的临床研究采用噻托溴铵治疗哮喘的临床研究采用随机、双盲、三模拟、三药交叉对照的试验设计，随机、双盲、三模拟、三药交叉对照的试验设计，ICSICS加噻加噻托溴铵治疗组的主要终点和大多数次要终点指标的改善显著托溴铵治疗组的主要终点和大多数次要终点指标的改善显著优于双倍剂量优于双倍剂量ICS ICS 组组,而且非劣效于沙美特罗组。而且非劣效于沙美特罗组。长效抗胆长
16、效抗胆碱能药物有可能在今后哮喘的治疗中起到更为重要的作用。碱能药物有可能在今后哮喘的治疗中起到更为重要的作用。2022-11-1LIU Hua Nantong University36抗真菌治疗（抗真菌治疗（FAST FAST 研究）研究）:该研究采用随机、双盲、安慰剂该研究采用随机、双盲、安慰剂对照方法。对象为对照方法。对象为58 58 例重度哮喘例重度哮喘,入选患者至少对烟曲霉、入选患者至少对烟曲霉、白色念珠菌等白色念珠菌等7 7 种常见真菌中的一种呈皮试或特异性种常见真菌中的一种呈皮试或特异性IgEIgE检测阳性检测阳性,但过敏性支气管曲霉病不能纳入。研究的主要终但过敏性支气管曲霉病不能
17、纳入。研究的主要终点是点是AQLQ AQLQ 评分评分,次要终点包括次要终点包括PEFPEF、血清总、血清总IgEIgE 等。结果等。结果显示伊曲康唑治疗能显著改善患者的显示伊曲康唑治疗能显著改善患者的AQLQ AQLQ 评分、评分、PEF,PEF,并并降低血清总降低血清总IgEIgE 水平。该结果提示了对真菌过敏的哮喘患水平。该结果提示了对真菌过敏的哮喘患者可以从抗真菌治疗中获益。者可以从抗真菌治疗中获益。2022-11-1LIU Hua Nantong University37v该研究让人费解的是经该研究让人费解的是经3232周的治疗停药后周的治疗停药后,在第在第48 48 周随访周随访时
18、患者的时患者的AQLQ AQLQ 等指标又回复到治疗初始的基线水平。所以等指标又回复到治疗初始的基线水平。所以,对伊曲康唑的治疗作用机制显然难以单纯用抗真菌来解释对伊曲康唑的治疗作用机制显然难以单纯用抗真菌来解释,而且通常抗真菌治疗也不需要长达而且通常抗真菌治疗也不需要长达3232周的疗程。有研究提示周的疗程。有研究提示伊曲康唑还有一定的免疫调节作用。伊曲康唑还有一定的免疫调节作用。FAST FAST 研究是第一次采研究是第一次采用设计良好的临床研究来验证真菌与哮喘的关系用设计良好的临床研究来验证真菌与哮喘的关系,是所谓是所谓“概念验证性概念验证性”的研究。但遗憾的是该研究还是未能完全确的研究
19、。但遗憾的是该研究还是未能完全确定真菌感染与哮喘发病的关系定真菌感染与哮喘发病的关系,因为该研究的临床疗效不能因为该研究的临床疗效不能完全归因于伊曲康唑的抗真菌作用。完全归因于伊曲康唑的抗真菌作用。2022-11-1LIU Hua Nantong University38IL-4 IL-4 受体受体(IL-4R)(IL-4R)拮抗剂拮抗剂:IL-4R:IL-4R是是IL-4 IL-4 和和IL-13IL-13受体的共同信号传导亚基。受体的共同信号传导亚基。IL-4 IL-4 和和IL-13 IL-13 在在IgEIgE 的合成、的合成、气道高反应性及气道炎症中都有非常重要的作用气道高反应性及气
20、道炎症中都有非常重要的作用,被认为是被认为是哮喘治疗的重要靶点。哮喘治疗的重要靶点。AMG317 AMG317 是一种人源化的单克隆抗体是一种人源化的单克隆抗体,可以特异性地与可以特异性地与IL-4RIL-4R结合结合,从而阻断从而阻断IL-4 IL-4 和和IL-13 IL-13 的作的作用用.2022-11-1LIU Hua Nantong University39v采用随机、双盲、安慰剂对照的方法采用随机、双盲、安慰剂对照的方法,研究了三种剂量研究了三种剂量IL-IL-4R4R拮抗剂拮抗剂AMG317 AMG317 的治疗作用的治疗作用,对象是对象是294294例中重度哮喘。例中重度哮喘
21、。治疗方法为皮下注射治疗方法为皮下注射,每周一次每周一次,疗程疗程1212周。主要终点为哮周。主要终点为哮喘控制问卷喘控制问卷(ACQ)(ACQ)评分评分,次要终点为第次要终点为第1 1秒用力呼气容积秒用力呼气容积(FEV1)(FEV1)、呼气峰流速、呼气峰流速(PEF)(PEF)和哮喘生活质量评分和哮喘生活质量评分(AQLQ)(AQLQ)等。该研究的主要和次要终点都是阴性结果等。该研究的主要和次要终点都是阴性结果,治疗组与安慰治疗组与安慰剂组无显著差异。亚组分析显示急性加重有减少的趋势剂组无显著差异。亚组分析显示急性加重有减少的趋势,但但例数太少无统计学检验的意义。此外例数太少无统计学检验的意义。此外,高剂量高剂量AMG317 AMG317 治疗治疗还可以减少血清总还可以减少血清总IgEIgE 水平水平,但与临床指标无相关性。试验但与临床指标无相关性。试验失败的原因可能与疗程较短、终点指标选择不当等有关。失败的原因可能与疗程较短、终点指标选择不当等有关。2022-11-1LIU Hua Nantong University40Thank you for your attention!
