1、时间治疗学在高血压中的应用时间治疗学在高血压中的应用第三军医大学大坪医院心内科第三军医大学大坪医院心内科曾春雨曾春雨“高血压高血压”是危害人类健康是危害人类健康的第一大病的第一大病,我国患病总人数我国患病总人数1.61.6亿，每年直接经济损失亿，每年直接经济损失300300亿。亿。临床上降血压药种类繁多，临床上降血压药种类繁多，但高血压的控制率极低。但高血压的控制率极低。生活干预、药物的阶梯治疗、生活干预、药物的阶梯治疗、复方联合治疗等方法。复方联合治疗等方法。1979 1991 200305101520发病率发病率%020406080100控制率控制率%中国中国 美国美国6.1%34%18.
2、8%11.3%编辑课件年轻人早晨年轻人早晨SBP升高约升高约20-25mm Hg，但老年人血压晨冲可达，但老年人血压晨冲可达50 mmHg以上。以上。血压的动态变化规律血压的动态变化规律Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:7-15.12编辑课件血压分型血压分型杓型杓型(昼夜血压变化比值昼夜血压变化比值1020%)、非杓型非杓型(比值比值10%)。拓展分类：拓展分类：深杓型深杓型(比值比值20%)、杓型杓型(比值比值10%，但，但20%)、非杓型非杓型(比值比值10%)、反杓型反杓型(比值比值0%，表明夜，表明夜间间BP均值高于白天均值高于白天)。编辑课件非杓型高血压的危害
3、性非杓型高血压的危害性 非杓型血压是心血管危险性的判断指标，与心脑肾等靶非杓型血压是心血管危险性的判断指标，与心脑肾等靶器官的损害直接相关，是独立于血压负荷的危险因素。器官的损害直接相关，是独立于血压负荷的危险因素。Nephrol Dial Transplant 2003;18:563-569编辑课件JAMA 1999;282:539546.Syst-Eur Trial研究发现昼夜比是心血管事件发生的独立研究发现昼夜比是心血管事件发生的独立危险因素。危险因素。编辑课件J Hypertens 2002;20:21832189Ohasama study9.2年的研究发现夜间血压每下降年的研究发现夜
4、间血压每下降5%,可使可使心血管死亡事件减少心血管死亡事件减少31%。非杓型正常血压对照人群，其靶器官的损害程度甚至等非杓型正常血压对照人群，其靶器官的损害程度甚至等同于杓型高血压患者。同于杓型高血压患者。编辑课件晨冲与中风晨冲与中风2006年发表的日本人年发表的日本人的研究观察了的研究观察了519名老名老年 高 血 压 患 者，在年 高 血 压 患 者，在41(1-68)个月的随访中，个月的随访中，44例中风发生例中风发生,早上早上10mmHg的血压上升的血压上升使中风的危险性使中风的危险性(RR)上升了上升了1.44.Hypertens Res 2006;29:581-587编辑课件疾病谱
5、的昼夜节律疾病谱的昼夜节律Am J Hypertens 2001;14:280S-290S编辑课件人体人体24小时的生理节律变化小时的生理节律变化编辑课件晨冲危害的机制晨冲危害的机制活动量活动量儿茶酚胺儿茶酚胺心率、血压、心肌收缩力心率、血压、心肌收缩力心肌耗氧量心肌耗氧量血小板聚集血小板聚集、血管受体反应性、血管受体反应性冠脉张力冠脉张力、血管腔、血管腔心肌氧供心肌氧供心肌对缺氧的耐受能力心肌对缺氧的耐受能力心肌缺血、心肌梗塞、猝死心肌缺血、心肌梗塞、猝死编辑课件降血压药物的两大任务降血压药物的两大任务 控制血压、控制晨冲幅度控制血压、控制晨冲幅度 纠正非杓型血压模式纠正非杓型血压模式 编辑
6、课件通常降血压过程中存在的问题通常降血压过程中存在的问题诊室血压诊室血压 vs.动态血压控制。动态血压控制。多数患者将所有的降压药物在早上一次性服用。多数患者将所有的降压药物在早上一次性服用。大部分长效降血压药物并不能大部分长效降血压药物并不能24h平稳降血压，使得药物平稳降血压，使得药物作用的最后几个小时血压控制不良，特别使夜间血压控作用的最后几个小时血压控制不良，特别使夜间血压控制不良、晨冲现象得不到有效的控制，反而使一部分杓制不良、晨冲现象得不到有效的控制，反而使一部分杓型高血压患者转变为非杓型高血压患者。型高血压患者转变为非杓型高血压患者。编辑课件时间治疗学的观念时间治疗学的观念 时间
7、治疗：有目的地择时用药疗法，使血浆和组织的药时间治疗：有目的地择时用药疗法，使血浆和组织的药物浓度与己知疾病过程和症状的昼夜节律同步，以达提物浓度与己知疾病过程和症状的昼夜节律同步，以达提高疗效和减少不良反应的目的。高疗效和减少不良反应的目的。时间治疗的方法：时间治疗的方法：特殊的药物释放技术特殊的药物释放技术 择时服用常规降压药择时服用常规降压药 编辑课件常规降血压药物的时间治疗学常规降血压药物的时间治疗学 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂 AT1受体拮抗剂受体拮抗剂 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 b b-受体阻滞剂受体阻滞剂 编辑课件AT1受体阻滞剂：受体阻滞剂：缬沙坦缬沙坦 早晨
8、服药早晨服药睡前服药睡前服药非杓型高血压患者（非杓型高血压患者（148名、名、1-2级高血压）。级高血压）。缬沙坦缬沙坦 分为晨服药组、睡前服药组。分为晨服药组、睡前服药组。J Hypertens.2005;23:1913 编辑课件 结果：虽然结果：虽然24小时平均血压下降值无区别，但夜间血压下降小时平均血压下降值无区别，但夜间血压下降明显，并且，使明显，并且，使75%患者的血压模式由非杓型转变为杓型。患者的血压模式由非杓型转变为杓型。J Hypertens.2005;23:1913 编辑课件AT1受体阻滞剂：受体阻滞剂：缬沙坦缬沙坦90名高血压患者，缬沙坦分为晨服药组、睡前服药组。名高血压患
9、者，缬沙坦分为晨服药组、睡前服药组。结果：睡前与早上服药相比，对结果：睡前与早上服药相比，对24h血压影响程度相似血压影响程度相似 但睡前服用缬沙坦可使昼夜血压比值升高但睡前服用缬沙坦可使昼夜血压比值升高6%，而早上服药，而早上服药却使昼夜血压比值下降却使昼夜血压比值下降7%。编辑课件ACEI：卡托普利卡托普利入选入选121名非杓型高血压患者（国人）。名非杓型高血压患者（国人）。12.5mg卡托普利和安慰剂每晚服用，治疗卡托普利和安慰剂每晚服用，治疗2周。周。结果杓型高血压患者比例：卡托普利组结果杓型高血压患者比例：卡托普利组vs.安慰剂组安慰剂组=70%vs.9.8%。Cardiovasc
10、Drug Ther 2005;19:189-195编辑课件ACEI大部分大部分ACEI傍晚服药对睡眠血压影响明显，使非杓傍晚服药对睡眠血压影响明显，使非杓型血压模式趋于正常。型血压模式趋于正常。包括群多普利包括群多普利(Trandolapril)、卡托普利、卡托普利/氯噻嗪复合氯噻嗪复合制剂、依那普利制剂、依那普利(Enalapril)、喹那普利、喹那普利(Quinapril)、雷米普利雷米普利(Ramipril)、螺普利螺普利(Spirapril)。例外：眯达普利例外：眯达普利(Imidapril)10mg早晨或是傍晚用药对早晨或是傍晚用药对降低白天和夜间血压均值无明显区别降低白天和夜间血压
11、均值无明显区别。编辑课件不同的不同的ACEI作用区别作用区别编辑课件钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂：依拉地依拉地傍晚比早晨服用依拉地平能更有效地降低傍晚比早晨服用依拉地平能更有效地降低24小时小时SBP/DBP均值，并且能恢复正常杓型血压模式。均值，并且能恢复正常杓型血压模式。Am J Hypertens 1995;8:719-726与晨服硝苯地平相比，睡前服药不仅降压效果显著，并与晨服硝苯地平相比，睡前服药不仅降压效果显著，并且，药物不良反应少且，药物不良反应少74%（下肢水肿减少（下肢水肿减少91%）。）。Chronobiol Int.2007;24:471-93 编辑课件钙通道阻滞剂：钙通道
12、阻滞剂：尼群地平尼群地平 尼群地平尼群地平 10mg 1/日日,共服用共服用3天。天。分组：晨起分组：晨起6:00、早餐、早餐8:30、晚餐、晚餐6:00。结果：在三组患者中，晨起结果：在三组患者中，晨起/晚餐服药晚餐服药 降低夜间血压作用更明显，可提高血压的昼夜比；降低夜间血压作用更明显，可提高血压的昼夜比；可阻断晨冲现象的发生，早餐服药仅能部分抑制晨可阻断晨冲现象的发生，早餐服药仅能部分抑制晨冲幅度；冲幅度；在三组中，晨起服药对在三组中，晨起服药对24小时血压的影响最大。小时血压的影响最大。Hypertension.1994;23:I211-4 编辑课件钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂：地尔硫卓
13、地尔硫卓 在杓型高血压患者：在杓型高血压患者：早上早上8:00用药对降夜间血压作用最明显；用药对降夜间血压作用最明显；晚晚7:00用药对白天血压和晨冲幅度的影响用药对白天血压和晨冲幅度的影响最明显。最明显。在非杓型高血压患者：在非杓型高血压患者：晚晚7:00用药降血压作用最明显。用药降血压作用最明显。Chronobiol Int.1997;14:71-84 编辑课件不同钙通道阻滞剂的作用区别不同钙通道阻滞剂的作用区别编辑课件b b-受体阻滞剂受体阻滞剂b b-受体阻滞剂与交感神经昼夜节律密切相关，受体阻滞剂与交感神经昼夜节律密切相关，b b-受体阻滞受体阻滞剂主要降低白天血压。剂主要降低白天血
14、压。奈比洛尔奈比洛尔(Nebivolol)：对降低白天血压的效应明显强于夜：对降低白天血压的效应明显强于夜间，早上服用可降低昼夜血压比值。间，早上服用可降低昼夜血压比值。即使睡前服用，奈比洛尔对白天血压的影响仍强于夜间，即使睡前服用，奈比洛尔对白天血压的影响仍强于夜间，睡前服用则对昼夜血压比值无影响。睡前服用则对昼夜血压比值无影响。Eur J Clin Pharmacol.1988;33:619-624 编辑课件a a-受体阻滞剂受体阻滞剂夜间服用夜间服用a a-受体阻滞剂多沙唑嗪受体阻滞剂多沙唑嗪(Doxazosin)能降低全天能降低全天SBP/DBP，并能缓解晨冲现象，并能缓解晨冲现象24
15、。早晨服用多沙唑嗪疗。早晨服用多沙唑嗪疗效不能覆盖全天。效不能覆盖全天。Am J Hypertens.1994;7:844-847 编辑课件髓畔利尿剂髓畔利尿剂 睡前服用托拉塞米睡前服用托拉塞米(Torasemide)所产生的降血压效果强于所产生的降血压效果强于早上服药早上服药(SBP/DBP:12.9/8.9 vs.6.1/3.2mmHg)。托拉塞米睡前服用所产生的降血压作用可覆盖托拉塞米睡前服用所产生的降血压作用可覆盖24h(vs.早早上服药上服药15h)，可使，可使61%(vs.23%)的高血压患者血压得到的高血压患者血压得到有效的控制。有效的控制。睡前服用托拉塞米虽然可发挥良好的降血压
16、效果，但却使睡前服用托拉塞米虽然可发挥良好的降血压效果，但却使昼夜血压比值有所减低。昼夜血压比值有所减低。J Hypertens 2006;24(Suppl 4):S87编辑课件特殊的药物释放技术：特殊的药物释放技术：CORE-VerapamilCORE(Controlled-Onset,extended-RElease-verapamil)是是1996年年美国美国FDA批准的第一个用于高血压时间治疗的药物。批准的第一个用于高血压时间治疗的药物。商品名：商品名：Covera HSTM、ChronoveraTM，美国，美国Searle Pharmaceutical Company生产。生产。在服
17、用后在服用后4-5h开始释放药物，其最大药物作用时间发生开始释放药物，其最大药物作用时间发生在凌晨在凌晨6:00-10:00；其最大作用时间将持续整个白天，在；其最大作用时间将持续整个白天，在傍晚时分其药物浓度开始下降，使其对夜间血压（特别傍晚时分其药物浓度开始下降，使其对夜间血压（特别是睡眠时的血压）影响较小。是睡眠时的血压）影响较小。编辑课件CORE-VerapamilAm J Cardiol 1997;80:469-74入选入选257名高血压患者，名高血压患者，193名为杓型，名为杓型，64名非杓型。名非杓型。CORE-Verapamil对白天的血压影响无区别，但对夜间的对白天的血压影响
18、无区别，但对夜间的非杓型患者降血压效果更好。非杓型患者降血压效果更好。编辑课件CORE可有效地控制血压晨冲现象和可有效地控制血压晨冲现象和24h的血压水平，其的血压水平，其对血压的影响呈现剂量依赖性关系。对血压的影响呈现剂量依赖性关系。对杓型和非杓型高血压患者均具有良好的治疗效果，其对杓型和非杓型高血压患者均具有良好的治疗效果，其效果优于长效制剂尼非地平。效果优于长效制剂尼非地平。Am J Cardiol 1995;76:375-80 编辑课件Cardizem LACardizem LA是是2003年由美国年由美国FDA批准的地尔硫卓时间治批准的地尔硫卓时间治疗学药物。疗学药物。10:00pm
19、服用该药后，其低浓度释放发生在服用该药后，其低浓度释放发生在2:00am，在早，在早上上10:00am至到中午其药物作用达到高峰，药物作用时间至到中午其药物作用达到高峰，药物作用时间持续持续24h。编辑课件Innopran XL TM 2003年美国年美国FDA批准的批准的b b-受体拮抗剂普萘洛尔时间治疗受体拮抗剂普萘洛尔时间治疗学制剂。学制剂。研究显示研究显示Innopran XL在睡前服用后其低浓度作用时间持在睡前服用后其低浓度作用时间持续至续至4:00am，作用峰效应发生在，作用峰效应发生在4:00am-10:00am，高浓，高浓度药物作用一直持续至下午和傍晚度药物作用一直持续至下午和
20、傍晚 编辑课件时间治疗学的其它效果时间治疗学的其它效果编辑课件在难治性高血压中的应用在难治性高血压中的应用难治性高血压患者中非杓型血压模式比例高。难治性高血压患者中非杓型血压模式比例高。将患者分为晨醒服药、睡前服药将患者分为晨醒服药、睡前服药(299 vs.401)。结果显示结果显示:与晨醒后服用组相比，与晨醒后服用组相比，睡 前 服 药 组 血 压 控 制 率 增 加睡 前 服 药 组 血 压 控 制 率 增 加(20.7%vs.13%)；夜间血压下降更明显夜间血压下降更明显(5.1 vs.3.0mmHg)、昼夜血压比值升高、昼夜血压比值升高2.7、非杓型血压模式比例降低、非杓型血压模式比例
21、降低(56.9%vs.81.9%)。Hypertension 2005;46:1053-1059编辑课件阿斯匹林在高血压中的应用阿斯匹林在高血压中的应用入选入选100名血压患者名血压患者分为生活干预组、早上服药组和睡前服药组。分为生活干预组、早上服药组和睡前服药组。结果：睡前服用阿斯匹林有降压作用。结果：睡前服用阿斯匹林有降压作用。Hypertension 2003;41:1259-1267编辑课件240名妊高症患者妊娠名妊高症患者妊娠12-16周始服降血压药物，至到产后周始服降血压药物，至到产后6-8周。周。服药时间点：晨醒、晨醒服药时间点：晨醒、晨醒8小时、睡前。小时、睡前。结果：睡前服用
22、阿斯匹林对孕期高血压有降压作用，对结果：睡前服用阿斯匹林对孕期高血压有降压作用，对产褥期血压无影响。产褥期血压无影响。编辑课件 睡前服用阿斯匹林对孕期高血压有降压作用，对产褥期睡前服用阿斯匹林对孕期高血压有降压作用，对产褥期血压无影响。血压无影响。Hypertension 1999;34:1016-1023编辑课件总结总结非杓型血压是心脑肾并发症发生的独立危险因素，它可以非杓型血压是心脑肾并发症发生的独立危险因素，它可以加重高血压对靶器官的损害。加重高血压对靶器官的损害。对于高血压的治疗不能仅仅满足于诊室血压得到控制，更对于高血压的治疗不能仅仅满足于诊室血压得到控制，更重要的是重要的是24h血压得到控制，并使非杓型血压模式恢复成血压得到控制，并使非杓型血压模式恢复成杓型血压模式。杓型血压模式。应用特殊的药物释放技术或个体化服药时间，使降压药物应用特殊的药物释放技术或个体化服药时间，使降压药物浓度对应于每个患者昼夜血压模式特征，是一种理想控制浓度对应于每个患者昼夜血压模式特征，是一种理想控制血压与降低靶器官损害的重要选择。血压与降低靶器官损害的重要选择。编辑课件谢谢！谢谢！请各位专家指正！请各位专家指正！
