1、 产品产品的安全性与清洁的安全性与清洁验证验证2013.06.08药品的质量属性？安全 有效影响药品安全性 污染和交叉污染药品生产的每个工序结束后，对设备的清洁是防止污染和交叉污染的有效和必要的手段。残留物.原料 辅料 微生物及代谢物GMP(2010)要求:第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法
2、、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。GMP(2010)要求:第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留
3、物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。国际法规要求:“对清洁规程的验证应给予特别的关注”（WHO）“应进行清洁验证老确认清洁规程的有效性”（PIC/S）“数据应当支持残留物已被降低到一个可接收的水平这一结论”（FDA）清洁验证 第一部分：清洁程序的开发 第二部分：基于风险分析的清洁验证 第三部分：清洁验证的设计和清洁验证方案第一部分：清洁程序的开发第一部分：清洁程序的开发清洁程序的开发应考虑：法规要求 清洁对象 如何移除设备表面的残留物 如何实现最佳的清除残留的效果对工艺流程的理解是设备清洁和清洁验证的关键对工艺流程的理解是设备清洁和清洁验证的关键质量管理质量管理规范的规范的要求要求
4、-常规常规要求要求残留和潜在的污染：产品 产品生产过程中使用的物料 降解产物 微生物和内毒素 清洁剂质量管理质量管理规范的规范的要求要求 -清洁清洁程序程序清洁程序的开发：必须考虑清洁能力 必须考虑最难清洁的部位 解释清洁程序和清洁剂（包括清洁溶剂）的选择清洁剂：考虑清洁效果，溶解性能，毒性和环境安全因素 必须易溶解和不与设备表面反应 清洁剂应被最终清洗到预定的残留限度（基于清洁剂的毒性）下清洁程序开发的基本要素清洁程序开发的基本要素1.残留物的特性：A 结构特点B 物理特性C 化学特性D 数量2.清洁对象A 部件B 设备3.采用什么样的清洁技术A 手工清洁B 在线清洁C 离线清洁残留有哪些？
5、残留有哪些？清洁程序的开发之前应首先确定残留物残留物应包括：活性成份降解产物辅料发酵残留色素香精清洁剂微生物残留物特性残留物特性 结构特点：简单/复杂 物理特性：液态/固态 化学特性：溶解性能/稳定性 数量和位置：总量和分布情况清洁对象清洁对象 部件或设备结构：材质 尺寸和外形：最难清洁部位 相容性：清洁剂/温度清洁技术清洁技术 手工清洁 在线清洁 离线清洁 混合型清洁参数清洁参数 时间 温度 清洁剂浓度 机械作用力机械作用力可以显著提高清洁的效果，特别是手工清洁机械作用力可以显著提高清洁的效果，特别是手工清洁水水实际上水并非万能的溶剂，水作为溶剂的特点 容易获得 安全 易处理水的最低质量要求
6、 固体制剂的生产制造步骤：清洗-饮用水，淋洗-纯化水 无菌制剂的生产制造步骤：清洗-纯化水，淋洗-注射用水有机溶剂有机溶剂有机溶剂广泛应用在活性成份的生产过程中v有机溶剂的缺点：价格高 需要定期恢复 健康，安全和环境影响 易燃 可能有许多设备设计，存储，转运相关的要求v有机溶剂的优点：小分子的API一般易溶于有机溶剂 一些有机溶剂可能直接用在生产过程中 溶剂残留的分析通常比较简单 许多溶剂易挥发，很容易干燥清洁剂清洁剂选择一个良好的清洁剂应当考虑：最大限度的移除残留（API和其他辅料）和设备表面的良好的相容性 接触时间 来自于批准的供应商 对健康，安全和环境的影响 稀释礼来工厂（固体制剂）使用
7、的设备清洁剂：Lisk9（SAF Kleen No.9）Lisk9 E CIP100 CIP200 Descale 水清洁剂清洁剂清洁剂的浓度：清清洁剂的浓度对清洁效果起关键性作用洁剂的浓度对清洁效果起关键性作用清洁剂浓度的选择：参考供应商的推荐-产品技术资料 实验室评估数据 综合考虑时间和成本实现清洁程序的优化清洁剂的管理清洁剂的管理清洁剂清单：清洁剂名称，代码，适用范围，供应商变更控制：新增或删除清洁剂 改变适用范围 供应商制造工厂的变更消毒剂消毒剂目的：移除微生物的污染常见的消毒剂：苛性钠（1.0M 氢氧化钠）LpH-SE 0.4%常见的内毒素清洁剂：苛性钠 柠檬酸 双氧水机械机械作用力
8、作用力 -受益受益面面在使用清洁剂之前先使用机械作用力的清洁：减少设备表面残留的附着 减少清洁剂的使用量 减少清洁溶剂（通常为水）的使用量 降低清洁的时间 对于一些难溶的物料，可能是唯一选择机械作用力机械作用力常见的机械作用力清洁方法：真空吸尘 刷洗 清洁布擦拭 水枪冲洗 高压清洗机 超声波清洗机时间时间1.接触时间：清洁剂和残留物相互作用的过程 充分的润湿残留物 和残留物相互作用促进残留物的移除 将残留物从设备表面移除2.移除时间：将清洁剂和残留从设备上淋洗干净的时间温度温度1.常见的温度条件：常温 2030度 温热 3050度（手工清洁常用低于40度）热 5070度 很热 70度以上2.第
9、一遍淋洗：尽量选择低的温度，减少因为温度过高导致残留干结在设备表面的可能 最大限度的将残留物冲洗掉3.第二遍淋洗：如果需要可以适当的提高温度第二部分：基于风险分析的清洁验证第二部分：基于风险分析的清洁验证行业所面临的挑战：在削减开支同时面临更加严格的法规符合性要求基于风险分析，可以集中注意力关注对工艺和产品质量有关键影响的要素上什么是风险？什么是风险？风险是造成伤害的可能性和伤害严重程度的结合：Q9 Risk Management ProcessRisk ReviewRisk AssessmentRisk EvaluationunacceptableRisk ControlRisk Analy
10、sisRisk ReductionRisk IdentificationReview EventsRisk AcceptanceInitiateQuality Risk Management ProcessOutput/Result of theQuality Risk Management Process Risk Management ToolsRisk Communication定义风险需要回答的三个问题定义风险需要回答的三个问题 什么地方可能出错？出错的可能性有多大？出错的严重程度是怎样的？30关于患者的风险和工艺的风险关于患者的风险和工艺的风险1.患者的风险是由于清洁的不有效直接或间
11、接的给患者带来的负面的影响，比如：降低治疗效果 过敏反应 对患者造成伤害 引起患者的死亡2.工艺的风险是由于清洁的不有效直接或间接的给工艺带来的影响，比如：杂质曲线 收率 生产效率 额外的工作清洁验证的哪些方面可以使用风险评估的途径？清洁验证的哪些方面可以使用风险评估的途径？接受标准的建立 取样位置数量 测试方法 清洁剂的选择 多品种矩阵法的应用（Bracketing）基于风险分析的接收标准基于风险分析的接收标准清洁验证接受标准的建立应考虑 允许的最大迁移量（MACO）和安全因子 单个剂量的概念 所处的生产步骤 给药途径允许的最大迁移量（允许的最大迁移量（MACOMACO）和安全因子）和安全因
12、子在计算允许的最大迁移量应通过不同的出发点选择最严的标准：日治疗剂量 毒性数据 常规标准10ppm 医学建议单个剂量的概念是一种较为保守的清洁验证途径，它假定所有的污染全部集中在接下来的产品的某一个单个剂量中。使用于最终的成型和充填，但是不使用于液体制剂和API。单个剂量的概念单个剂量的概念所处的生产步骤所处的生产步骤API早期合成阶段纯化之后制剂称量成型最终完成包装36给药途径给药途径1.常见的给药途径 口服 注射2.注射药物的清洁验证应考虑设定内毒素和可见异物的标准取样方法取样方法取样类型 风险等级接触碟 高淋洗擦拭 低选择取样方法时应考虑：设备设计清洁程序清洁的产品和物料样品数量样品数量
13、 有几个关键的取样点被定义？根据设备的尺寸大小，应取几个样品?涉及到多少中物料材质？多少可以被测试？取样位置取样位置取样位置的选择应考虑：设备的复杂程度（管路，阀门，形状）工艺类型（溶液，混悬液，干混）使用的物料 材质多品种矩阵法（多品种矩阵法（BracketingBracketing）多品种矩阵法通常选择：处方中最大的API浓度 最大的产品剂量 最难清洁的产品 最具毒性的产品 粘粉最多的 最长的清洁前保留时间多品种矩阵法示例多品种矩阵法示例1=Easy2=Medium3=Difficult1 Freely soluble 2 Sparingly soluble 3 Insoluble 1 P
14、ractically nontoxic 2 Moderately toxic 3 Very toxic 4 Extremely toxic 5 Super toxic 1 1000 mg 2 100-1000 mg 3 10-99 mg 4 1-9 mg 5 1 mg 1 High limit 2 Moderately high limit 3 Moderately low limit 4 Low limit 5 Very low limit 多设备矩阵法示例（多设备矩阵法示例（BracketingBracketing）假设有8个类似设计的容器，容积不同，但是使用相同的清洁流程43最差情况最差
15、情况最差情况可以是最差情况产品，最差情况设备，PAR内的最差清洁参数，需要考虑的因素：产品（溶解性能，清洁难易程度，API含量，毒性）设备（最难清洁，最大的，最小的）清洁流程（清洁剂浓度，水压，搅拌速度，时间，温度）44常用的工具常用的工具 FTA(Fault Tree Analysis)FMEA(Failure Mode and Effect Analysis)HACCP(Hazard Analysis and Critical Control Point)第三部分：清洁验证的设计和清洁验证方案第三部分：清洁验证的设计和清洁验证方案 清洁验证要求 确保清洁流程，取样流程和限度反映了真实的设备
16、使用情况 通常通过3批连续的验证来确保清洁流程的有效性 如果执行的是同步验证，需要在方案中进行解释清洁试验清洁试验 确保在清洁验证前对清洁流程理解的正确性 必须有批准的方案的指导，并使用和验证相同的接收标准 详细的清洁流程和培训 控制设备取样后的再次使用清洁验证执行的前提条件清洁验证执行的前提条件 批准的清洁流程文件和验证方案，规定：清洁操作要求清洁参数，控制范围和关键工艺参数（CPPs）接受标准 确认设备Qualified（生产和测试设备）分析方法验证完成 喷淋球测试完成 合适的取样方法清洁验证职责分配清洁验证职责分配 生产部负责设备操作，清洁 制造科学和技术支持部应负责：验证现场的Oversight提供合适的文件支持验证文件的设计，执行和存档获得质量部门的批准 实验室负责提供合适的设备和分析方法进行样品的测试 QA负责取样和在相关结果出来之前设备的控制和分析结果符合要求后设备的释放。清洁验证方案的要求清洁验证方案的要求清洁验证方案必须包含下列内容：需要清洁的设备 清洁程序的描述 清洁剂，工艺用水要求 接受标准及其理由，包含：产品和清洁剂残留限度微生物和内毒素（如适用）目视检查的标准 批次数要求 保留时间要求 分析方法 取样方法，取样位置及其理由 文件记录和数据评估要求谢谢!51
