1、血栓与止血基础理论血栓与止血基础理论什么是血栓？什么是止血？血液脱离了血管的束缚就是出血。对活体而言，血液在血管内流动的中止，就是血栓。止血是发生血栓的基础。生理止血，小规模的凝血启动。病理血栓由凝血酶返回激活内源途径因子，将凝血放大产生。血管收缩 血小板激活 凝血系统激活 血栓形成 纤溶激活血栓与止血的基础理论1.血管壁的止血作用血管壁的止血作用2.血小板的止血作用3.血液凝固4.血液凝固调节系统5.纤维蛋白溶解系统血管血管基本上是一个密闭的管道系统，以保证血液有序地在其中不停顿、不外溢的流动。血管壁的结构大致可分为三层内膜层与血液接触中膜层保持血管形状、弹性和伸缩作用外膜层由结缔组织来分隔
2、血管壁与机体、其他组织。所有血管都有内膜层和外膜层。外膜层因血管的大小而厚薄不等、中膜层则毛细血管完全缺如，小血管较薄，大血管或动脉血管较厚血管的止血作用主要是与血液流动密切相关的内膜层的止血作用血管的止血作用主要是与血液流动密切相关的内膜层的止血作用WeibelPalade bodies是大血管内皮细胞具有特异性结构的成分。长、宽度为3um0.1um，被称为棒杆状小体。从超微结构上分析，此种小体是由单层膜结构包裹着的一系列管道结构的细胞器。小体的内容物是血管性血友病因子，（vWF），外裹的膜上表达了P选择素。内皮的止血作用 收缩作用收缩作用 是血管参与止血最快速的反应，可直接引起血流减慢、血
3、管损伤处的闭合、血管断端的回缩，以及出血的终止。激活血小板作用激活血小板作用 增加vWF的合成和释放，进而激活血小板，使血小板通过vWF 黏附在内皮细胞表面。释放血小板活化因子(PFA)，迄今已知最强的血小板诱聚剂，可诱导血小板活化、聚集。促进血液凝固作用促进血液凝固作用 合成和分泌纤溶酶原活化抑制剂(PAI)入血，PAI活性的增高，在血液凝固调节中起到阻止血液凝块溶解的作用，可以加强止血作用血液凝固和调节作用 血管内皮细胞是抗凝血酶(AT)、蛋白C系统的血栓调节蛋白(TM)、组织因子途径抑制物(TFPI)和tPA合成和释放的主要场所。The A and B portions of the A
4、-and B-chains comprise the fibrinopeptides,A and B,respectively.外膜层因血管的大小而厚薄不等、一个重要的功能是激活血小板,暴露活化凝血因子的受体和结合位点.聚合 FM的聚合,可溶性FM聚合物(SFM)的形成。进而减少IX and X的激活。X片段继续被PL作用，裂解为D片段及Y片段。PC和PS是由肝细胞合成依赖于维生素K的糖蛋白。在含TF的细胞上产生的少量的凝血酶有几项重要的功能.在扩大阶段活化的X迅速与活化的V因子结合，并结合至血小板。无血管壁或非血管组织的损伤，释放组织因子到血浆，启动外源凝血途径。凝固交联纤维蛋白形成不溶性
5、FM聚合物，此即纤维蛋白(Fb)。This mechanism is the molecular basis for the use of heparin as a therapeutic anticoagulant.血小板被激活时，PS转向外侧面，可能成为血小板第3因子(PF3)。血小板形态改变 无论是血小板与胶原间的粘连，还是血小板与血小板间的粘附，都可以发现血小板由静寂状态的圆碟形变成了骨架蛋白滑动后出现的多角形或多伪足形活化状态。分解纤维蛋白单体(FM)的形成。因子的激活已不再是体内凝血的一个环节，而对纤溶系统的激活起着更为重要的作用。激肽释放酶原(PK)的激活 高相对分子质量激肽原的
6、作用聚合 FM的聚合,可溶性FM聚合物(SFM)的形成。内皮的抗血栓形成作用血管松弛和舒张作用血管松弛和舒张作用 内皮细胞直接产生两种松弛舒张物质前列环素内皮细胞直接产生两种松弛舒张物质前列环素(PGI2)和一氧化氮和一氧化氮(NO)，可有效防止因小血管的持续收缩导致的血栓，可有效防止因小血管的持续收缩导致的血栓形成。形成。PGI2是花生四烯酸在内皮细胞内的特有代谢产物。内皮细胞是花生四烯酸在内皮细胞内的特有代谢产物。内皮细胞是是NO的主要合成细胞，的主要合成细胞，NO可使平滑肌细胞的可使平滑肌细胞的cGMP水平升高，使平水平升高，使平滑肌松弛。滑肌松弛。抑制血小板聚集的作用抑制血小板聚集的作
7、用 上述上述NO有抑制有抑制 ADP等对血小板的诱聚作用，等对血小板的诱聚作用，以及减少血小板内以及减少血小板内Ca2+而直接抑制血小板聚集。而直接抑制血小板聚集。PGI2在扩张血管的在扩张血管的同时，也有血小板聚集抑制作用。同时，也有血小板聚集抑制作用。血液凝固和调节作用血液凝固和调节作用 血管内皮细胞是抗凝血酶血管内皮细胞是抗凝血酶(AT)、蛋白、蛋白C系统的系统的血栓调节蛋白血栓调节蛋白(TM)、组织因子途径抑制物、组织因子途径抑制物(TFPI)和和tPA合成和释放的合成和释放的主要场所。这些产物可直接或间接地通过灭活凝血活化因子、促进血主要场所。这些产物可直接或间接地通过灭活凝血活化因
8、子、促进血块溶解、抑制血小板活化等途径来对抗血栓形成。块溶解、抑制血小板活化等途径来对抗血栓形成。血栓与止血的基础理论1.血管壁的止血作用2.血小板的止血作用血小板的止血作用3.血液凝固4.血液凝固调节系统5.纤维蛋白溶解系统TFPI是主要的调节物，TFPI可以直接抑制活化的(a)，并以依赖a 的形式在Ca2+存在条件下抑制TF/a 复合物。长、宽度为3um0.进而减少IX and X的激活。从超微结构上分析，此种小体是由单层膜结构包裹着的一系列管道结构的细胞器。接触系统因子缺乏，临床上不出现出血现象，反而表现出不同程度的血栓形成倾向或纤溶活性下降。因子的激活已不再是体内凝血的一个环节，而对纤
9、溶系统的激活起着更为重要的作用。EPCRAPC复合物在蛋白S的协同作用下可将因子a和因子a裂解。外源性激活途径 药物依赖途径，激活纤溶系统的制剂如链激酶(SK)和尿激酶(UK)、重组tPA注入体内，使PLG转变成PL，此是溶栓治疗的理论基础。生成的激肽有扩张血管、增加血管通透性及降低血压的作用。降解纤维蛋白原和纤维蛋白蛋白C/S血栓调节蛋白系统是一个重要的机制，通过这个机制，促凝活性的产生可以局限在损伤部位。凝血酶一旦产生，是强有力的促凝剂。指由F 被激活到FaaCa2+PF3复合物形成的过程。一种单链糖蛋白，丝氨酸蛋白酶抑制物。是大血管内皮细胞具有特异性结构的成分。当组织损伤时，TF被释放到
10、血液中，与其结合，分子构型发生改变，活性部位被暴露，成为活化因子(Fa)。在Ca2+和磷脂存在下，激活IX 和 X无血管壁或非血管组织的损伤，释放组织因子到血浆，启动外源凝血途径。血小板被激活时，PS转向外侧面，可能成为血小板第3因子(PF3)。Anatomy of a platelet.Va 是Xa的辅因子，共同组成凝血酶原酶复合物，在 Ca2+存在下，激活凝血酶原（II）成为凝血酶（II a）花生四烯酸代谢(AA)在起始凝血酶的作用下，F转变成双链结构的Fa。接触系统因子缺乏，临床上不出现出血现象，反而表现出不同程度的血栓形成倾向或纤溶活性下降。病理血栓由凝血酶返回激活内源途径因子，将凝血
11、放大产生。在F的作用下，PK激活为激肽释放酶(K)。这增加了血小板表面的Xa，所以增强了凝血酶产生的速率。但体外凝血试验仍有不少沿用各种物质去激活因子。Va 是Xa的辅因子，共同组成凝血酶原酶复合物，在 Ca2+存在下，激活凝血酶原（II）成为凝血酶（II a）Scanning electron micrographs of quiescent platelets(left)and activated platelets(right)因为活化的X不能有效地从含有TF的细胞转移至活化的血小板，所以活化的X因子必须直接在血小板表面由IX和VIII复合物激活Proteins C and S促进血液凝
12、固作用 合成和分泌纤溶酶原活化抑制剂(PAI)入血，PAI活性的增高，在血液凝固调节中起到阻止血液凝块溶解的作用，可以加强止血作用纤维蛋白溶解系统，简称纤溶系统，是指纤溶酶原经特异性激活物使其转化为纤溶酶(PL)，以及PL降解纤维蛋白和其他蛋白质的过程。因为活化的X不能有效地从含有TF的细胞转移至活化的血小板，所以活化的X因子必须直接在血小板表面由IX和VIII复合物激活小体的内容物是血管性血友病因子，（vWF），外裹的膜上表达了P选择素。血浆血小板特异产物水平增高 有三种物质只能在血小板内生成血小板球蛋白、血小板第4因子和血栓烷A2。Role of GP IIb/IIIa in platel
13、et aggregation血小板的表面结构膜蛋白 主要的膜蛋白糖蛋白(GP)GPa,GPb,GPa,GPb,GPa,GP,GP,GP等。这些糖蛋白的糖链部分向膜的外侧生长，在血小板膜外形成一个细胞外衣。这层外衣在血小板也叫糖萼，是许多物质的受体。血小板膜糖蛋白中数量最多的是GPb/GPa复合物，；GPb/复合物的数量为第二位。膜脂质磷脂占总脂质质量的7580%，胆固醇占2025%，糖脂占25%。磷脂主要由鞘磷脂(SPH)和甘油磷脂组成。甘油磷脂包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)及少量溶血卵磷脂等。各种磷脂在血小板两侧呈不对称分布，在血小板未
14、活化时，SPH、PC和PE主要分布在质膜的外侧面，而PS主要分布在内侧面；血小板被激活时，PS转向外侧面，可能成为血小板第3因子(PF3)。血小板细胞器和内容物颗粒 每个血小板中有十几个颗粒。是血小板中可分泌的蛋白质的主要贮存部位。颗粒（致密颗粒）血小板中80%的ADP贮存在致密颗粒中。血小板活化时从致密颗粒释放出大量的ADP,是导致血小板聚集的一个重要途径。颗粒（溶酶体）数目少，是细胞的消化装置。线粒体 进行生物氧化，产生ATP，供应细胞活动所需的能量。Anatomy of a platelet.血小板活化的表现血小板形态改变 无论是血小板与胶原间的粘连，还是血小板与血小板间的粘附，都可以发
15、现血小板由静寂状态的圆碟形变成了骨架蛋白滑动后出现的多角形或多伪足形活化状态。血小板表面特殊蛋白的表达 每个血小板表面都有大量作为各种物质受体的糖蛋白。但有个别糖蛋白在静寂的血小板表面是不表达或极少表达的。其中就有GPb/a复合物和颗粒膜上的P选择素。这种GPb/a和P选择素在血小板表面的双重表达，以成为观察血小板活化最可靠的指标。血浆血小板特异产物水平增高 有三种物质只能在血小板内生成血小板球蛋白、血小板第4因子和血栓烷A2。由于静寂血小板很少合成释放上述三种物质，一旦血浆中上述三种物质和血栓烷A2的代谢产物血栓烷B2水平明显增高就预示着血细胞活化。固相激活 F与带负电荷的物质(如体内的胶原
16、、微纤维、基底膜、白陶土、硅藻土等)接触后，分子构型发生改变，活性部位暴露，成为活化因子(Fa)。由于静寂血小板很少合成释放上述三种物质，一旦血浆中上述三种物质和血栓烷A2的代谢产物血栓烷B2水平明显增高就预示着血细胞活化。分解纤维蛋白单体(FM)的形成。PC在循环中作为一种酶原存在，被与血栓调节蛋白结合的凝血酶所激活。内皮的凝血酶/TM复合物激活蛋白C，蛋白C与他的辅因子蛋白S结合灭活活化的V和VIII。但体外凝血试验仍有不少沿用各种物质去激活因子。主要作用是激活 F、PK和纤溶酶原。Proteins C and S在PL作用下Fb中B链被裂解释放出肽B1542，然后又从A 链裂解出A,B,
17、C,H极附属物，最终也降解出X,，Y,，D,和E,碎片。在Ca2+和磷脂存在下，激活IX 和 XAT的抑酶谱很广，除凝血酶外，它还能抑制凝血因子a、a、a、a以及纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶等。纤溶酶原激活抑制物1(plasminogen activator inhibitor,PAI1)是一种单链糖蛋白，主要由血管内皮细胞和血小板合成，主要作用是与uPA或tPA结合形成不稳定的复合物，使它们失去活性，其次也可抑制凝血酶、Fa、Fa、K和APC的活性。因子 统称为维生素依赖的凝血因子。外膜层因血管的大小而厚薄不等、外源凝血途径是凝血的起始，启动快，只形成小的栓子。由于静寂血小板很少合成释放上述
18、三种物质，一旦血浆中上述三种物质和血栓烷A2的代谢产物血栓烷B2水平明显增高就预示着血细胞活化。Va 是Xa的辅因子，共同组成凝血酶原酶复合物，在 Ca2+存在下，激活凝血酶原（II）成为凝血酶（II a）这些糖蛋白的糖链部分向膜的外侧生长，在血小板膜外形成一个细胞外衣。颗粒（致密颗粒）血小板中80%的ADP贮存在致密颗粒中。因此,抑制剂的存在有效的将X因子的活性局限在它形成的表面上,不能从一个细胞表面通过液相转移到另一个细胞的表面.增殖阶段发生在活化的血小板表面:The 6 chains are covalently linked near their N-terminals through
19、 disulfide bonds.分解纤维蛋白单体(FM)的形成。Scanning electron micrographs of quiescent platelets(left)and activated platelets(right)花生四烯酸代谢(AA)细胞膜磷脂细胞膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸磷脂酶磷脂酶A A2 2环氧化酶环氧化酶PGG2PGH2血栓素血栓素合成酶合成酶TXA2TXB2前列腺环素前列腺环素合成酶合成酶PGI26-酮酮-PGF1 PGE2PGF2小剂量小剂量阿司匹林阿司匹林（-）血小板活化时膜磷脂代谢中最主要的花生四烯酸代谢是血小板止血作用的集中体现。血小板的止血功能
20、粘附功能血小板与非血小板表面的粘着聚集功能血小板彼此粘着的现象释放反应血小板受到刺激后，将贮存在致密体、颗粒或溶酶体内的许多物质排出的现象。促凝作用血小板活化后PF3暴露于血小板外衣上，在PF3表面完成因子和因子的活化。另外，血小板内容物中包含有种类较多的凝血因子，血小板活化释放时，因凝血因子的释放而加强局部的凝血作用。血块收缩血小板在纤维蛋白网架结构中心，血小板变形后的伪足可以搭在纤维蛋白上，伪足可向心性收缩，使纤维蛋白束弯曲，在挤出纤维蛋白网隙中血清的同时，也加固了血凝块，有利于止血和血栓形成。von Willebrand Factor(vWF)的两个作用的两个作用The adhesion
21、 of platelets to the collagen exposed on endothelial cell surfaces is mediated by von Willebrand factor(vWF).The function of vWF is to act as a bridge between a specific glycoprotein on the surface of platelets(GPIb/IX)and collagen fibrils.血小板与暴露胶原黏附的桥梁vWF binds to and stabilizes coagulation factor
22、VIII.Binding of factor VIII by vWF is required for normal survival of factor VIII in the circulationFVIII载体保证其在循环中稳定Role of GP IIb/IIIa in platelet aggregationOn unstimulated platelets,GP IIb/IIIa is in a conformation that has low affinity for soluble fibrinogen.When platelets are activated,they und
23、ergo morphologic and physiologic changes,and GP IIb/IIIa molecule alters its conformation,becoming a highaffinity receptor for fibrinogen.Each fibrinogen molecule can bind to 2 GP IIb/IIIa molecules and therefore crosslink receptors on adjacent activated platelets and ultimately lead to formation of
24、 plateletrich thrombi.血小板通过血小板通过GP IIb/IIIa 与纤维蛋白原结合而聚与纤维蛋白原结合而聚集。集。Fibrinogen binding platelets via the GP IIb/IIIa receptor Subendothelial damage exposes von Willibrands factor,allowing binding of platelets.This activates the platelets,causing GPIIb/IIIa to bind fibrinogen.血小板功能示意图血小板功能示意图血栓与止血的基础
25、理论1.血管壁的止血作用2.血小板的止血作用3.血液凝固血液凝固4.血液凝固调节系统5.纤维蛋白溶解系统血液凝固血液凝固是血液由液体状态转为凝胶状态的过程，也简称凝血。凝血瀑布学说认为血液凝固是使一系列凝血因子活化的酶促反应过程，每个凝血因子都被其前因子所激活，最后导致纤维蛋白生成。凝血因子的一般特性 凝血因子也称凝血蛋白，迄今已证实有14个因子参与凝血过程，除Ca2+外，都是蛋白质。正常血液中除组织因子分布在全身组织外，都可在血浆中找到。按国际凝血因子命名委员会规定，以罗马数字命名除激肽系统以外的凝血因子。Ca2+为因子，因子因被证实是因子的活化形式而被废除。凝血因子大部分在肝脏合成，以无活
26、性前体释放入循环,合成需要维生素K,VII,IX,X,XI,XII 都是丝氨酸蛋白酶前体 V,VIII分别是Xa和IXa 的辅因子 vWF由内皮细胞合成，不仅是血小板黏附必须的因子，而且是VIII的载体凝血因子分类维生素依赖的凝血因子,接触因子 ,和激肽系统的激肽释放酶原、高相对分子质量激肽原凝血酶敏感因子,（共同特点就是对凝血酶敏感，或者说是凝血酶的作用底物）其他因子,Ca2+,vWF依赖维生素K凝血因子 因子 的分子结构中有一组数量不等的 羧基谷氨酸残基位于各自因子的N末端。这些因子在肝细胞的核糖体处合成肽链后，需要依靠维生素K的参与，使肽链上某些谷氨酸残基于位羧化成为羧基谷氨酸残基，构成
27、这些因子的Ca2+结合部位。若缺乏维生素K 或上述4个因子N端无 羧基谷氨酸，则无凝血活性，可导致新生儿出血或获得性的成人出血性疾病。因子 统称为维生素依赖的凝血因子。接触系统因子、激肽系统的激肽释放酶原、高相对分子质量激肽原可以被液相物质（凝血酶）或固相物质（表面带负电荷的体外物质）所激活，活化的这些因子已能互相接触激活其他因子，并可参与纤维蛋白溶纤维蛋白溶解系统的活化解系统的活化，故被归类于接触因子。接触系统因子缺乏，临床上不出现出血现象，反而表现出不同程度的血栓形成倾向或纤溶活性下不同程度的血栓形成倾向或纤溶活性下降降。其他因子,习惯上称组织因子，是正常人血浆中唯一不存在的凝血因子。其广
28、泛存在于各种组织中，尤其是脑、胎盘和肺组织中含量极为丰富，单核巨噬细胞和血管内皮细胞均可表达组织因子。Ca2+作为因子 存在于血浆中，与其他 二价金属离子（如Mg2+和Zn2+）都可能共同参与凝血过程。血管性血友病因子(vWF)是一个不属于14个凝血因子范畴的重要的参与凝血过程的蛋白质，其巨大的分子结构多聚体，作为因子 的载体，保护因子 不被破坏而顺利完成凝血作用。纤维蛋白的形成1.分解纤维蛋白单体(FM)的形成。2.聚合 FM的聚合,可溶性FM聚合物(SFM)的形成。3.凝固交联纤维蛋白形成不溶性 FM聚合物，此即纤维蛋白(Fb)。外源性激活途径 药物依赖途径，激活纤溶系统的制剂如链激酶(S
29、K)和尿激酶(UK)、重组tPA注入体内，使PLG转变成PL，此是溶栓治疗的理论基础。释放反应血小板受到刺激后，将贮存在致密体、颗粒或溶酶体内的许多物质排出的现象。在Ca2+和磷脂存在下，激活IX 和 X内激活途径 主要通过内源凝血系统的有关因子裂解PLG形成PL的过程。颗粒（溶酶体）数目少，是细胞的消化装置。因子 统称为维生素依赖的凝血因子。进而减少IX and X的激活。花生四烯酸代谢(AA)各种磷脂在血小板两侧呈不对称分布，在血小板未活化时，SPH、PC和PE主要分布在质膜的外侧面，而PS主要分布在内侧面；纤溶过程是一系列蛋白酶催化的连锁反应，是正常人体的重要生理功能，它与血液凝固存在着
30、既矛盾而又统一的动态平衡关系，其主要作用是将沉积在血管内外的纤维蛋白溶解而保持血管通畅，防止血栓形成或使已形成的血栓溶解，血流复通。当凝血酶到达完整的内皮细胞，它与内皮细胞表面的TM结合。内激活途径 主要通过内源凝血系统的有关因子裂解PLG形成PL的过程。降解纤维蛋白原和纤维蛋白,VII,IX,X,XI,XII 都是丝氨酸蛋白酶前体尿激酶型纤溶酶原激活物Urokinase plasminogen activator,uPA因子X与他的辅因子,V因子,联合,在含有组织因子的细胞表面,组成促凝血酶复合物.主要作用正常妊娠时调节纤溶活性。对活体而言，血液在血管内流动的中止，就是血栓。Fibrinog
31、en(factor I)consists of 3 pairs of polypeptides(A-B-)2.The 6 chains are covalently linked near their N-terminals through disulfide bonds.The A and B portions of the A-and B-chains comprise the fibrinopeptides,A and B,respectively.凝血酶原酶的形成因子的激活 在FaaCa2+PF3 和TFaCa2+复合物的作用下激活因子V的激活 在起始凝血酶的作用下，F转变成双链结构的
32、Fa。Fa为Fa的辅因子。在Ca2+的参与下，Fa、a、PF3 结合形成FaaCa2+PF3 复合物即凝血酶原酶。因子的激活构型改变激活 当组织损伤时，TF被释放到血液中，与其结合，分子构型发生改变，活性部位被暴露，成为活化因子(Fa)。TFaCa2+复合物形成激活和，使内源及外源凝血途径相沟通，具有重要的生理和病理意义。从TF释放到TFaCa2+复合物形成的过程是体内最重要的凝血途径。因子的激活 因子的激活已不再是体内凝血的一个环节，而对纤溶系统的激活起着更为重要的作用。因子的缺陷或因子体内活化的障碍，都可能降低体内纤溶活性，导致血栓性疾血栓性疾病病。但体外凝血试验仍有不少沿用各种物质去激活
33、因子。主要作用是激活 F、PK和纤溶酶原。固相激活 F与带负电荷的物质(如体内的胶原、微纤维、基底膜、白陶土、硅藻土等)接触后，分子构型发生改变，活性部位暴露，成为活化因子(Fa)。液相(酶类)激活在激肽释放酶、纤溶酶、凝血酶、胰蛋白酶等作用下激活。因子因子的激活的激活 在凝血酶凝血酶或体外Fa的作用下激活。F的作用是激活因子，但与因子一样，现在发现Fa激活纤溶的作用大于激活因子，甚至超过Fa对纤溶的激活作用。因子因子的激活的激活在在 Fa作用下激活作用下激活TFaCa2+复合物也复合物也可激活可激活因子因子的作用的作用lF被起始凝血酶激活成Fal后者与Fa、Ca2+和PF3，形成Fa-a-C
34、a2+-PF3 复合物，此复合物有激活F的作用 激肽释放酶原(PK)的激活 高相对分子质量激肽原的作用 在F的作用下，PK激活为激肽释放酶(K)。K的作用 激活F、F和F 高相对分子质量激肽原(HWWK)转变成激肽 使纤溶酶原转变成纤溶酶 HWWK 为接触反应的辅因子 参与F、F的激活 生成的激肽有扩张血管、增加血管通透性及降低血压的作用。内源凝血系统内源凝血系统正常生理情况下，内源性凝血途径不及外源性凝血途径重要病理情况下，如高血脂状态，细菌入侵，可通过内源途径激活血栓形成。内源凝血途径需要凝血因子VIII,IX,X,XI,XII,PK,HK,Ca2+,磷脂内源凝血途径启动PK，HK，XI，
35、XII 暴露于阴性电荷表面(磷脂、脂蛋白、乳糜微粒等)被激活VIIIa作为IXa辅因子循环中存在微量的凝血酶可激活VIII 成 VIIIa，但是凝血酶浓度过高可以反过来裂解灭活VIIIa凝血酶对VIIIa的双重作用限制了凝血酶原酶因子复合物的形成和凝血瀑布激活的程度的程度。外源凝血系统外源凝血系统无血管壁或非血管组织的损伤，释放组织因子到血浆，启动外源凝血途径。血浆中的VII与组织因子结合，VII被激活，形成VIIa因子复合物在Ca2+和磷脂存在下，激活IX 和 XVa 是Xa的辅因子，共同组成凝血酶原酶复合物，在 Ca2+存在下，激活凝血酶原（II）成为凝血酶（II a）凝血酶裂解纤维蛋白原
36、变为纤维蛋白，纤维蛋白在XIIIa作用下，形成绞联纤维蛋白通过正反馈激活V 和 VIII，使更多的凝血酶原转变为凝血酶。起始步骤位于表达组织因子的细胞,这种细胞正常存在于血管系统外.内源凝血途径需要凝血因子VIII,IX,X,XI,XII,PK,HK,Ca2+,磷脂激肽释放酶原(PK)的激活 高相对分子质量激肽原的作用Ca2+作为因子 存在于血浆中，与其他 二价金属离子（如Mg2+和Zn2+）都可能共同参与凝血过程。AT的抑酶谱很广，除凝血酶外，它还能抑制凝血因子a、a、a、a以及纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶等。能被肝素或硫酸乙酰肝素大大加强。蛋白C系统是微循环抗血栓形成的主要血液凝固调节物质
37、。1um，被称为棒杆状小体。在扩大阶段活化的X迅速与活化的V因子结合，并结合至血小板。Anatomy of a platelet.FVIII载体保证其在循环中稳定但体外凝血试验仍有不少沿用各种物质去激活因子。外膜层因血管的大小而厚薄不等、内皮细胞蛋白C受体(EPCR)液相(酶类)激活在激肽释放酶、纤溶酶、凝血酶、胰蛋白酶等作用下激活。活化蛋白C可以被2抗纤溶酶、1抗胰蛋白酶、2巨球蛋白和3型纤溶酶原激活抑制物所灭活，若上述物质缺乏，尤其是3型纤溶酶原激活抑制物缺乏，可导致因子a和因子a的联合缺乏，引起严重出血。The A and B portions of the A-and B-chains
38、 comprise the fibrinopeptides,A and B,respectively.凝血途径反馈调节凝血酶的反馈对整个凝血系统非常重要。激活V 和 VIII需要II，而 V 和 VIII形成的凝血酶原酶又可以激活II。这个矛盾，说明循环中有微量的激活状态的凝血因子存在和体内的止血有着精密的调节。凝血酶一旦产生，是强有力的促凝剂。通过正反馈激活V 和 VIII，使更多的凝血酶原转变为凝血酶。通过这种方式，凝血酶可以加速整个凝血瀑布的进行，产生大量的纤维蛋白。凝血途径小结内源性凝血途径 指由F 被激活到FaaCa2+PF3复合物形成的过程。外源性凝血途径 TF 指从TF释放到TF
39、aCa2+复合物形成的过程。共同凝血途径 指从F的激活到纤维蛋白形成的过程。外源凝血途径是凝血的起始，启动快，只形成小的栓子。内源凝血途径是外源凝血途径的放大，启动慢，病理意义的血栓是通过内源途径的启动导致的。生理止血，小规模的凝血启动。病理血栓，凝血酶返回激活内源途径因子，将凝血放大形成的。血栓与止血的基础理论1.血管壁的止血作用2.血小板的止血作用3.血液凝固4.血液凝固调节系统血液凝固调节系统5.纤维蛋白溶解系统血液凝固调节系统调节血液凝固系统，改变其凝血性质，减少纤维蛋白的形成、降低各种凝血因子的活化水平就是抗血液凝固作用。与此作用相关的生理性物质组成了抗血液凝固系统。广义上，对纤维蛋
40、白的降解以及有关酶类对活化凝血因子的消除都是对血液凝固的调节。因此，纤溶系统也可算作抗凝系统的一部分。Two main functions:To limit the amount of fibrin clot formed to avoid ischemia of tissues To prevent widespread thrombosis 血液凝固调节系统的组成组织因子途径抑制物(Tissue factor pathway inhibitor,TFPI)抗凝血酶III(Antithrombin III)蛋白C系统(protein C,protein S,thrombomodulin)但体
41、外凝血试验仍有不少沿用各种物质去激活因子。增殖阶段发生在活化的血小板表面:指从TF释放到TFaCa2+复合物形成的过程。进而减少IX and X的激活。血小板被激活时，PS转向外侧面，可能成为血小板第3因子(PF3)。由于静寂血小板很少合成释放上述三种物质，一旦血浆中上述三种物质和血栓烷A2的代谢产物血栓烷B2水平明显增高就预示着血细胞活化。TFPI是主要的调节物，TFPI可以直接抑制活化的(a)，并以依赖a 的形式在Ca2+存在条件下抑制TF/a 复合物。活化蛋白C可以被2抗纤溶酶、1抗胰蛋白酶、2巨球蛋白和3型纤溶酶原激活抑制物所灭活，若上述物质缺乏，尤其是3型纤溶酶原激活抑制物缺乏，可导
42、致因子a和因子a的联合缺乏，引起严重出血。收缩作用 是血管参与止血最快速的反应，可直接引起血流减慢、血管损伤处的闭合、血管断端的回缩，以及出血的终止。按国际凝血因子命名委员会规定，以罗马数字命名除激肽系统以外的凝血因子。聚合 FM的聚合,可溶性FM聚合物(SFM)的形成。Va 是Xa的辅因子，共同组成凝血酶原酶复合物，在 Ca2+存在下，激活凝血酶原（II）成为凝血酶（II a）血浆血小板特异产物水平增高 有三种物质只能在血小板内生成血小板球蛋白、血小板第4因子和血栓烷A2。纤溶过程是一系列蛋白酶催化的连锁反应，是正常人体的重要生理功能，它与血液凝固存在着既矛盾而又统一的动态平衡关系，其主要作
43、用是将沉积在血管内外的纤维蛋白溶解而保持血管通畅，防止血栓形成或使已形成的血栓溶解，血流复通。内皮细胞蛋白C受体(EPCR)在F的作用下，PK激活为激肽释放酶(K)。Proteins C and S颗粒 每个血小板中有十几个颗粒。The 6 chains are covalently linked near their N-terminals through disulfide bonds.,VII,IX,X,XI,XII 都是丝氨酸蛋白酶前体纤维蛋白降解产物的作用AT主要有肝细胞合成，不同种属间AT有高度同源性，这种进化上的保守性归因于其功能的重要性。组织因子途径抑制物(TFPI)一种单链糖
44、蛋白，丝氨酸蛋白酶抑制物。TF与结合，并激活a 是血液凝固的触发点。激活的a 非常稳定，即使在肝素存在时，AT对它的灭活也很缓慢。TFPI是主要的调节物，TFPI可以直接抑制活化的(a)，并以依赖a 的形式在Ca2+存在条件下抑制TF/a 复合物。进而减少IX and X的激活。TFPI对a 的抑制通过形成1:1复合物的形式来实现，它不需要Ca2+参与。TFPI首先结合于a 的活性中心，形成TFPIa，然后再Ca2+存在下与TF/a 形成多元复合物。Small amounts of factor Xa are required for TFPI to achieve its inhibitio
45、n of factor VIIatissue factor complex.抗凝血酶 抗凝血酶(AT)是主要的生理性血浆抗凝物质，尤其对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的7080%。AT主要有肝细胞合成，不同种属间AT有高度同源性，这种进化上的保守性归因于其功能的重要性。除肝以外，其他脏器如肺、脾、肾、心、肠、脑等也有合成AT的能力，血管内皮细胞、巨核细胞也是AT的合成场所。AT的抑酶谱很广，除凝血酶外，它还能抑制凝血因子a、a、a、a以及纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶等。作用机制都是相同的，通过形成1:1共价复合物而灭活这些活性因子或蛋白酶。能被肝素或硫酸乙酰肝素大大加强。肝素作用于AT的赖氨酸
46、残基从而大大增强AT的抗凝血酶活性。AT对因子a 的亲和力是凝血酶的70倍。This mechanism is the molecular basis for the use of heparin as a therapeutic anticoagulant.蛋白C系统蛋白C系统蛋白C(PC)蛋白S(PS)血栓调节蛋白(TM)内皮细胞蛋白C受体(EPCR)PC和PS是由肝细胞合成依赖于维生素K的糖蛋白。蛋白C系统是微循环抗血栓形成的主要血液凝固调节物质。蛋白C系统对血液凝固的调节作用蛋白C系统的活化随着凝血酶的产生及与内皮细胞表面的血栓调节蛋白TM形成复合物而启动。此时，若内皮细胞表面表达了E
47、PCR，则可与蛋白C结合，结合于EPCR的蛋白C可被TM与凝血酶复合物激活.EPCRAPC复合物在蛋白S的协同作用下可将因子a和因子a裂解。活化蛋白C可以被2抗纤溶酶、1抗胰蛋白酶、2巨球蛋白和3型纤溶酶原激活抑制物所灭活，若上述物质缺乏，尤其是3型纤溶酶原激活抑制物缺乏，可导致因子a和因子a的联合缺乏，引起严重出血。蛋白C系统的成分有缺乏会引起严重的动静脉系统血栓形成。而另一种情况，当因子和因子因基因突变，导致APC切割氨基酸突变而使APD发生抵抗，也同样可导致血栓形成。蛋白蛋白 C 的抗凝途径的抗凝途径Blood FlowThrombomodulinProtein CAPC损伤处下游的抗凝
48、作用损伤处下游的抗凝作用ThrombinThrombinThrombus血管损伤处发生的血栓血管损伤处发生的血栓EPCRProteins C and SPC和PS一同灭活Va和VIIIa。PC在循环中作为一种酶原存在，被与血栓调节蛋白结合的凝血酶所激活。PS可以显著增强PC的活性通过灭活Va和VIIIa，PC和PS可以显著减低凝血酶产生的速度，减弱凝血瀑布的激活血小板活化时从致密颗粒释放出大量的ADP,是导致血小板聚集的一个重要途径。纤维蛋白溶解系统，简称纤溶系统，是指纤溶酶原经特异性激活物使其转化为纤溶酶(PL)，以及PL降解纤维蛋白和其他蛋白质的过程。碎片E可以抑制凝血酶的生成。外膜层因血
49、管的大小而厚薄不等、血液脱离了血管的束缚就是出血。血浆血小板特异产物水平增高 有三种物质只能在血小板内生成血小板球蛋白、血小板第4因子和血栓烷A2。但体外凝血试验仍有不少沿用各种物质去激活因子。什么是血栓？什么是止血？主要作用是激活 F、PK和纤溶酶原。小体的内容物是血管性血友病因子，（vWF），外裹的膜上表达了P选择素。聚合 FM的聚合,可溶性FM聚合物(SFM)的形成。从TF释放到TFaCa2+复合物形成的过程是体内最重要的凝血途径。此时，若内皮细胞表面表达了EPCR，则可与蛋白C结合，结合于EPCR的蛋白C可被TM与凝血酶复合物激活.Fb在PL的作用下，先从其B链上裂解出小肽B142,再
50、从其A链裂解出A,B,C,H极附属物，最终形成X,，Y,，D,和E,。激活过程中,血小板释放部分活化形式的V因子至血小板表面.外源凝血途径是凝血的起始，启动快，只形成小的栓子。GPb/复合物的数量为第二位。在扩大阶段活化的X迅速与活化的V因子结合，并结合至血小板。长、宽度为3um0.凝固交联纤维蛋白形成不溶性 FM聚合物，此即纤维蛋白(Fb)。另外，血小板内容物中包含有种类较多的凝血因子，血小板活化释放时，因凝血因子的释放而加强局部的凝血作用。血栓调节蛋白(Thrombomodulin)血栓调节蛋白是内皮细胞结合凝血酶的受体当血栓调节蛋白与凝血酶组成复合物，凝血酶的构型就会发生变化分子构型发生
