1、陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科阵发性睡眠性血红蛋阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科定义定义 阵发性睡眠性血红蛋白尿（阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxys-mal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一）是一种获得性造血干细胞疾病，病人的种获得性造血干细胞疾病，病人的RBC膜对激活的补体异常敏感，临床上表现膜对激活的补体异常敏感，临床上表现为发作性血管内溶血性和与睡眠有关的为发作性血管内溶血性和与睡眠有关的、间歇发作的血红蛋白尿，常伴有全血、间歇发作的血红蛋白尿，常伴有全血细胞减少和血栓形成。细胞减少和血栓形成。2阵
2、发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科病因病因p睡眠时血流缓慢，血浆睡眠时血流缓慢，血浆PH值下降、值下降、C3激激活易发病。活易发病。p 诱因：诱因：p感染尤其病毒感染，如病毒性感冒感染尤其病毒感染，如病毒性感冒p药物有铁剂、药物有铁剂、APC、鲁米那、氯丙嗪、磺、鲁米那、氯丙嗪、磺胺、呋喃坦丁等胺、呋喃坦丁等p其它，如输血、手术、剧烈运动、精神紧其它，如输血、手术、剧烈运动、精神紧张、饮酒、喝醋、妊娠、月经等张、饮酒、喝醋、妊娠、月经等3阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科发病机制发病机制GPI后天缺乏后天缺乏GPI生成障碍生成障
3、碍GPI基因突变基因突变 血细胞功能异常血细胞功能异常补体敏感补体敏感4阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科病理病理5阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科临床表现临床表现 睡眠后有酱油样或葡萄酒色尿发作史 贫血：溶血及造血功能低下 感染：粒细胞低下 黄疸、肝脾轻度肿大 血栓形成：欧美主要死亡原因6阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科PNH首发症状首发症状7阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科PNH发生血管栓塞的情况发生血管栓塞的情况8阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省
4、中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科并发症并发症 感染 血栓 胆石症、慢性胆囊炎、胆汁性肝硬化 肾衰竭 输血性血色病、白血病、淋巴瘤、骨髓纤维化PNHAA9阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科实验室检查实验室检查p 血象：全血细胞减少，网红轻中度增高血象：全血细胞减少，网红轻中度增高p 骨髓：增生活跃，部分患者似再障表现，骨髓铁减少骨髓：增生活跃，部分患者似再障表现，骨髓铁减少或缺乏或缺乏p 尿：隐血阳性，尿含铁血黄素试验（尿：隐血阳性，尿含铁血黄素试验（Rose试验）阳性试验）阳性p 特异血清学试验：特异血清学试验：p筛选试验筛选试验糖水试验糖水试验p确诊试验确
5、诊试验酸化血清溶血试验（酸化血清溶血试验（Ham试验）试验）p辅助试验辅助试验热溶血试验，蛇毒因子溶血试验热溶血试验，蛇毒因子溶血试验p 测定补体调节蛋白测定补体调节蛋白CD55、CD59，CD59-5%为异常为异常10阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科PNH诊断诊断 临床表现临床表现：符合PNH 实验室检查实验室检查：酸化血清溶血试验(Ham试验)、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血或尿含铁血黄素试验中凡符合下述任何一种情况，即可诊断 (1)二项以上阳性 (2)一项阳性，但须具备以下条件：两次以上阳性，或一次阳性而结果可靠（操作正规，有阴性或阴性对照、即时重
6、复仍阳性）；有肯定的血红蛋白尿发作或血管内溶血直接或间接证据，能排除其他溶血，特别是遗传性球性红细胞增多症、自身免疫溶血性贫血、G6PD缺乏、阵发性冷性血红蛋白尿症等。11阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科鉴别诊断鉴别诊断 再障 缺铁性贫血 营养性巨幼细胞贫血 骨髓异常增生综合征 自身免疫溶血性贫血12阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科临床分型临床分型 频发型：2月 偶发型：2月 不发作型：2年13阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害 肾小
7、管及肾间质 血栓14阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科ARFp感染、月经、输血、手术p饮酒、疲劳、情绪波动、妊娠p服用酸性食物或药物(铁剂、扑热息痛、阿司匹林、氯霉素、VitC、磺胺药等)诱因诱因15阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科机制机制 红细胞代谢产物的毒性作用血红蛋白含铁血黄色 血栓形成红细胞破裂磷脂及其他促凝物质红细胞基质激活补体旁路血小板III因子释放血小板功能异常激活凝血系统血栓血栓内皮细胞受损16阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科机制机制 血红蛋白堵塞肾小管管腔，造成管型肾病
8、含铁血黄素清除肾脏微循环内的NO，导致血管收缩，肾脏缺血17阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科病理改变病理改变肾小管上皮细胞含铁血黄素沉积，小管管腔内红细胞及上皮细胞碎片沉积（HE 染色，400）19阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科小管内上皮细胞碎片及红细胞沉积，小管上皮细胞含铁血黄素沉积（MASSON 染色，400）20阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科小管管腔内红细胞及上皮细胞碎片沉积（HE染色，400）21阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医
9、院肾病科陕西省中医医院肾病科肾小球无明显病变（PAS 染色，200）22阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科肾小管萎缩，间质纤维化，上皮细胞胞浆内含铁血黄素沉积（PAS 染色，400）23阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科肾小管上皮细胞胞浆内含铁血黄素沉积（PAS 染色，400）24阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科肾小管管腔内大量脱落细胞碎片（PAS 染色，400）25阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科间质纤维化、炎细胞浸润，炎细胞以淋巴及单核细胞为主，（PA
10、S 染色，400）26阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科间质弥漫性重度纤维化（MASSON 染色，200）27阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科治疗原则治疗原则一般治疗原则一般治疗原则 消除诱因消除诱因药物治疗原则药物治疗原则 消除异常克隆消除异常克隆Allo-BMT 刺激骨髓造血刺激骨髓造血雄激素，雄激素，EPO，G-CSF，GM-CSF 防止溶血措施防止溶血措施糖皮质激素，右旋糖酐，大剂量糖皮质激素，右旋糖酐，大剂量VE，NaHCO3 防止血栓形成防止血栓形成肝素，双香豆素肝素，双香豆素 改善贫血状态改善贫血状态输输RBC
11、悬液，补充叶酸、铁剂悬液，补充叶酸、铁剂28阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科药物治疗药物治疗常用药物种类常用药物种类 1.雄激素或同化激素：丙睾，康力龙，达那唑雄激素或同化激素：丙睾，康力龙，达那唑 2.肾上腺皮质激素：强的松肾上腺皮质激素：强的松 3.其它药物：维生素其它药物：维生素E，6%低分子右旋糖酐，低分子右旋糖酐，5%NaHCO3治疗药物作用机制治疗药物作用机制 1.雄激素雄激素刺激刺激RBC生成，抑制溶血生成，抑制溶血 2.肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素抑制补体的产生和激活，稳定细抑制补体的产生和激活，稳定细胞膜胞膜 3.维生素维生素E抗氧化，稳定
12、细胞膜抗氧化，稳定细胞膜29阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科药物治疗药物治疗治疗药物的选用治疗药物的选用p Allo-BMT：重症患者，频繁发作，年龄：重症患者，频繁发作，年龄50岁，同胞间岁，同胞间HLA相合相合供体。供体。p 雄激素类：雄激素类：BM增生低下的患者。长期应用。增生低下的患者。长期应用。p 肾上腺皮质激素：是否应用有分歧，近期疗效尚可，远期疗效不肾上腺皮质激素：是否应用有分歧，近期疗效尚可，远期疗效不佳。术前应用可防止血红蛋白尿的发作，控制佳。术前应用可防止血红蛋白尿的发作，控制Hb的下降。的下降。p 细胞因子：联合应用细胞因子：联合应用G
13、-CSF、GM-CSF、EPO，部分患者有效。，部分患者有效。药物治疗的相互作用药物治疗的相互作用p PNH与补铁：与补铁：PNH常呈缺铁状态，需补铁，但补铁后骨髓造血增常呈缺铁状态，需补铁，但补铁后骨髓造血增强，年轻强，年轻RBC增多，对补体更为敏感而加重溶血。增多，对补体更为敏感而加重溶血。p 雄激素类的副作用：注射局部疼痛，肿块，水钠潴留，男性化，雄激素类的副作用：注射局部疼痛，肿块，水钠潴留，男性化，肝功能损害。肝功能损害。p 皮质激素的副作用：水钠潴留等皮质激素的副作用：水钠潴留等中医中药中医中药30阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科造血干细胞移植造
14、血干细胞移植p异基因骨髓移植是唯一能治愈本病方法异基因骨髓移植是唯一能治愈本病方法p指征：PNH合并骨髓增生低下，且反复发生严重血管栓塞并发症者。p国外报导60例异基因BMT，75%获得造血功能恢复并长期生存。p自身造血干细胞移植p非清髓造血干细胞移植等 31阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科Eculizumabp人源性C5单抗，可抑制C5转化酶，阻止MAC形成p疗效：11例依赖输血PNH,Eculizumab 600mg i.v.qw4，一周后900mg i.v.qow 至w12，溶血控制，可以基本不输血，生活质量改善(NEJM 2004，350：552)。p评价：安全有效控制溶血的措施32阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害陕西省中医医院肾病科陕西省中医医院肾病科谢谢！谢谢！33阵发性睡眠性血红蛋白尿肾损害
