1、消化性溃疡再认识消化性溃疡再认识发病机理再认识 三个里程碑 1910年，提出没有酸就没有溃疡 1983年，提出没有HP就没有溃疡 1991年，提出溃疡愈合质量概念消化性溃疡再认识2发病机理再认识 1910年Schwartz，没有酸就没有溃疡 经典学说至今不衰 围绕酸的治疗：50年代，饮食疗法：西皮氏饮食 60年代，中和胃酸：小苏打，氢氧化铝，复方氢氧化铝 70年代，H2RA：西咪替丁，雷尼替丁，法莫替丁，扎尼替丁 90年代，质子泵抑制剂：奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑，埃索美拉唑，爱普拉唑，2011年，瑞伐拉唑，（韩国上市）消化性溃疡再认识3发病机理再认识 1983年Marshall,
2、没有HP就没有溃疡 革命性突破，诺贝尔奖获得者 HP致消化性溃疡学说：屋顶漏雨学说 胃泌素增高学说 胃上皮化生学说 炎性因子冲击学说WHO将HP列为胃癌一类致癌因子消化性溃疡再认识4慢性HP感染宿主：高酸分泌宿主：低酸分泌严重胃窦胃炎轻微胃体胃炎胃泌素分泌正常胃体酸分泌十二指肠溃疡轻微胃窦胃炎严重胃体胃炎胃窦胃泌素分泌胃体功能减弱酸分泌胃癌HP感染时不同宿主的生理反应（修改自（McColl.1996）消化性溃疡再认识5发病机理再认识围绕HP的治疗：三联疗法：PPI+两种抗生素 铋制剂+两种抗生素 四联疗法：PPI+两种抗生素+铋制剂 补救措施：左氧氟沙星，痢特灵替代甲硝唑和克拉霉素 序贯疗法：
3、前5天，PPI+阿莫西林；后5天，PPI+两种抗生素抗生素更换：阿莫西林耐药率5%左右；甲硝唑几乎100%；克拉霉素40%-60%消化性溃疡再认识6内分泌、旁分泌、神经分泌调控胃酸分泌PACAP-垂体腺苷酸环化酶激活肽垂体腺苷酸环化酶激活肽 CaCa壁细胞壁细胞胃泌素胃泌素内分泌内分泌组胺组胺旁分泌旁分泌乙酰胆碱乙酰胆碱胃泌素胃泌素PACAP生长抑素生长抑素M3cAMPPPI靶泵靶泵ATP酶酶M1神经分泌神经分泌生长抑素生长抑素ECL细胞细胞消化性溃疡再认识7PPI抑酸作用的特点PPI分泌小管H+次磺酰胺抑制活性质子泵 105s降解壁细胞血液扩散扩散F PPI的抑酸作用高度依赖壁细胞的功能状态
4、的抑酸作用高度依赖壁细胞的功能状态!消化性溃疡再认识8服药45-60 min作用部位药物进餐泌酸30 min先进餐后服药消化性溃疡再认识9服药45-60 min作用部位药物进餐泌酸30 min进餐服药同时进行消化性溃疡再认识10服药进餐15-30 min先服药后进餐先服药后进餐消化性溃疡再认识11HP根治存在的问题 单一抗生素方法 使用时间过长，长达一个月以上 盲目使用抗生素，不做HP检测 未分析影响根治PH的其他因素，如吸烟，NSAID药物，个体差异等 PPI的药效动力学之间差异，使用PPI的方法，剂量，服药时间等消化性溃疡再认识12HP根除存在问题 方法不规范：举例1，：耐信40mg,qd
5、,铋制剂（威地美）2片,bid 克拉霉素0.5,bid 举例2，：一例患者，先用耐性+阿莫西林+克拉霉素，7天疗法后复查HP仍然阳性，另外一个医生换用：兰索拉唑，30mg,bid 克拉霉素0.5,bid,左氧氟0.2,bid消化性溃疡再认识13根治HP存在问题 举例3：PPI使用方法：文献推荐根除HP方案中PPI使用方法是口服，标准剂量，BID，目前对住院病人有的采用静脉注射PPI，口服两种抗生素的疗法，是否合适值得商榷消化性溃疡再认识143-3-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑5-O-5-O-乙基乙基-奥美拉唑奥美拉唑磺基磺基-奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP2C
6、19CYP2C19CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A45-5-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑雷贝拉唑硫醚雷贝拉唑硫醚非非肝肝酶代谢酶代谢磺基磺基-雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑去甲基去甲基-雷贝拉雷贝拉唑唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYP3A4兰索拉唑兰索拉唑CYP2C19CYP2C19羟基羟基-兰索拉兰索拉唑唑磺基磺基-兰索拉唑兰索拉唑CYP3A4CYP3A4泮托拉唑泮托拉唑CYP2C19CYP2C19脱烷基代谢产物脱烷基代谢产物磺基磺基-泮托拉唑泮托拉唑CYP3A4CYP3A4Ishizaki et al.,Aliment Pharmacol Ther 1999,1
7、3(Suppl.3):27-36PPI的代谢途径-CYP2C19消化性溃疡再认识15HP根治存在问题 传统三联疗法：1，铋制剂+两种抗生素的方案已被淘汰（铋制剂+四环素+甲硝唑）2，PPI为基础的三联疗法：PPI+阿莫西林+甲硝唑（克拉霉素)方案业已修定，主要是甲硝唑和克拉霉素耐药率高（前者50%以上，后者30%左右）由此，派生出补救方案：将甲硝唑或克拉霉素改用左氧氟沙星或痢特灵或利福布丁。序贯疗法：PPI+阿莫西林，标准剂量，BIDX5天；后再用PPI+克拉霉素+左氧氟沙星，BIDX 5天 3，四联疗法作为一线方案：PPI+铋制剂+阿莫西林+克拉霉素，标准剂量，BIDX2周，消化性溃疡再认识
8、16夫子如何写的启示 乾隆与宰相出外巡回，见一农夫在地里干活，问宰相，那是什么人？，回答：农夫。夫子如何写？二横一撇一捺，农夫的夫，轿夫的夫，孔夫子的夫，丈夫的夫，匹夫的夫，夫子都是一样写法。乾隆摇头说，非也，农夫是刨土之人，上写土字，下加人字；轿夫肩上扛竿，先写人字，再加二根竹竿，孔老夫子上通天文，下晓地理，夫子写天字出头，夫妻是两个人，先写二字，后加人字，匹夫指大丈夫，先写大字，加一横便是。消化性溃疡再认识17发病机理再认识 1991年，Tarnawski，溃疡愈合质量概念 质量第一是硬道理 围绕愈合质量治疗：认识溃疡治愈和溃疡愈合不同概念 黏膜屏障结构和保护屏障的重要性 消化性溃疡愈合质
9、量必须具备四个条件：1，胃腔环境内保持低酸和无HP 2，完成再上皮化，形成新的愈合带 3，肉芽组织内新生血管形成 4，建立充足的黏膜血流消化性溃疡再认识18粘液酶粘液酶Vac AVac A抗原模拟抗原模拟HpHpHp的毒的毒性作用性作用1.VacA 2.1.VacA 2.粘液酶粘液酶 3.3.脂多糖脂多糖 4.4.酯酶酯酶.磷脂酶磷脂酶A 5.A 5.抗原模拟抗原模拟酯酶酯酶磷脂酶磷脂酶A;A;脂多糖脂多糖PUPU消化性溃疡再认识19氨云 尿素酶尿素酶氨云氨云粘附因粘附因子受体子受体鞭毛运动鞭毛运动鞭毛和运动，鞭毛和运动，定植因子定植因子的作用的作用1.1.鞭毛运动鞭毛运动;2.;2.尿素酶尿
10、素酶;3.;3.粘附因子粘附因子消化性溃疡再认识20粘膜保护剂的作用粘膜保护剂的作用粘膜保护剂粘膜保护剂 增加粘液作用增加粘液作用 增加磷脂作用增加磷脂作用 增加前列腺素增加前列腺素合成作用合成作用 增加粘膜血流量增加粘膜血流量促进细胞增生促进细胞增生维持细胞周期维持细胞周期 增加碳酸氢根增加碳酸氢根分泌作用分泌作用 抗抗HP作用作用消化性溃疡再认识21常用的胃粘膜保护剂 米索前列醇 替普瑞酮 麦滋林 达喜（铝碳酸镁）盖爽 瑞巴派酮 伊索拉定 吉法酯 表皮生长因子 三叶肽家族消化性溃疡再认识22胃黏膜保护剂 人工合成的有：米索前列醇（喜克溃），沙前列醇，恩前列醇，罗沙前列醇，主要作用：抑制胃酸
11、分泌，抑制蛋白酶活性，增加碳酸氢盐和粘液分泌，增加黏膜血流。预防大剂量阿司匹林，酒精，强酸，强碱对胃黏膜损伤，出血和溃疡的形成。消化性溃疡再认识23 替普瑞酮（施胃舒）是一帖类化合物，属增强胃粘膜抵抗力的药物。机制：促进胃粘膜微粒体中糖脂质中间体的生物合成，进而加速胃粘膜及胃粘液层中主要的黏膜修复因子即高分子糖蛋白的合成，提高粘液中磷脂的浓度，提高黏膜防御能力。国外报告：替普瑞酮+H2RA治疗胃溃疡，8周，溃疡愈合率85.1%，单用雷尼替丁组愈合率82.9%，愈合质量：日本报告721例，联合治疗组8周，S1期愈合率为31,5%，537例单用雷尼替丁组为24.9%；国内胡伏莲报告，西咪替丁+替普
12、瑞酮治胃溃疡，8周，愈合率93.1%，单用西咪替丁组为89.6%。十二溃疡：4周，前者为72.4%，后者为52%。消化性溃疡再认识24胃黏膜保护剂 瑞巴派酮：抑制胆酸对胃黏膜损害，清除粘膜内氧自由基，刺激上皮细胞生长，血管形成，促进组织重建，增加黏膜血流，增加胃微小血管内皮细胞生长，提高溃疡愈合质量。一组20例胃溃疡治疗效果报道，联合洛赛克治疗后，平坦型瘢痕增多，瘢痕部位中性粒细胞浸较单用洛赛克组减少。联合洛赛克提高溃疡愈合率，愈合质量。消化性溃疡再认识25胃黏膜保护剂 麦滋林-S，属谷酰胺类，有利于溃疡的修复和组织的再生，对溃疡的局部作用强。达喜（铝碳酸镁）：抗酸抗胆汁作用。碳酸镁释放形成层
13、状网络格结构，沉积在黏膜损伤面上保护黏膜 盖爽（依卡贝特钠）：从松香中提炼，主要特点覆盖保护作用，与胃粘膜部位的血浆蛋白结合，形成保护膜。“覆盖保护，直接治疗”是其优势。消化性溃疡再认识26盖爽的多种药理作用盖爽盖爽胃蛋白酶原胃蛋白酶尿素酶PGE2、PGI2、粘液碱基、血流量增加结合、保护增强防御能力氨生成量减少生存能力降低胃液蛋白酶活性降低促进胃炎、胃溃疡治愈H.pylori损伤部位胃粘膜四大作用机理：四大作用机理：1.抑制幽门螺杆菌2.直接覆盖，保护创面3.抑制胃蛋白酶活性4.通过增加前列腺素，增加粘液分泌、增加碱基及胃粘膜血流消化性溃疡再认识27覆盖胃粘膜的模式图盖爽对胃粘膜的保护作用盖
14、爽对胃粘膜的保护作用消化性溃疡再认识28黏膜保护剂使用指证 没严格界限，下列可参考,1，溃疡经常复发和有并发症 2，消化症状持续半年以上未愈 3，胃部有糜烂性病变 4，十二指肠溃疡并发胃溃疡（复合溃疡）5，年龄在60岁以上患者 6，嗜刺激性食物，烟酒嗜好者 7，服用非甾体药物者消化性溃疡再认识29发病机理再认识小结 共识理念：消化性溃疡是多种病因的异质疾病群 抗酸药和抑酸药对消化性溃疡有效治疗 证实胃酸在发病中的主导作用 根除HP可以提高愈合率，防止或显著降低复发率，证实HP在溃疡发病中的重要作用治疗原则：降低胃酸 根除HP 保护胃及十二指肠粘膜消化性溃疡再认识31难治性消化性溃疡 定义为治疗
15、8周未愈合的溃疡 影响溃疡愈合的因素：HP持续感染 服用非甾体抗炎药 吸烟 抑酸不足 高胃酸分泌 溃疡大小，位置，形态 非消化性溃疡消化性溃疡再认识32HP阴性消化性溃疡 HP的检查方法，避免假阴性 通过呼气试验，病理等检查排除HP感染，且经过内镜证实黏膜损伤程度超过3mm的溃疡。临床特点：高龄 病史短 溃疡多发，直径大 易并发出血 多与NSAIDS有关 其他：胃泌素瘤，克隆病肿瘤，感染消化性溃疡再认识33老年消化性溃疡 临床特点：年龄 烟酒嗜好 HP感染 NSAIDS广泛使用 身心因素 症状不典型，呕血，黑便，贫血就医 溃疡多发，并发症高 治疗困难：药物依从性差，抗凝药的风险，PPI长期应用
16、安全性等 复发率高：消化性溃疡再认识34NSAIDS 相关性溃疡 临床特点：使用NSAIDS病史，应用剂量相关性不密切，应用时间有关，与抗凝药，皮质激素等联合应用危险性用 合并有HP感染无痛性，无症状，常以呕血便血出现 镜下：多发性，浅小性溃疡，形态多样，分布在幽门，胃窦大弯，胃底，伴糜烂出血治疗：抑酸 黏膜保护消化性溃疡再认识35 NSAIDS对胃肠粘膜损害的证据 1.溃疡的发生率：出血、穿孔、住院、病死率的增加均与NSAIDS有关。2.老年，原有消化性溃疡病史，HP感染、联合用药、吸烟、嗜酒，是受NSAIDS影响的危险人群。3.各种NSAIDS的危险性有差异，与剂量联合用药有关4.HP可以
17、加重NSAIDS的危险因素。据估计全世界有3千万以上人用NSAIDS，平均每1000名患者有278张处方，NSAIDS使消化性溃疡发病率增加3-4倍，出血的平均相对危险性为3.09，穿孔为5.93，死亡率为7.62。消化性溃疡再认识36NSAIDS发生胃肠道毒性作用的高危病人 危险因素 支持证据 年老（70y）+消化性溃疡病史 +HP感染 +/-联合用药 其他NSAID或阿司匹林 +类固醇 +抗凝剂 +吸烟 +嗜酒 +消化性溃疡再认识37公认的危险因素 1.既往有消化性溃疡史，无论以往是否曾服用过既往有消化性溃疡史，无论以往是否曾服用过 NSAIDS。2.年龄增加。年龄增加。3.大剂量大剂量N
18、SAIDS 的使用，包括一种的使用，包括一种NSAIDS与小剂与小剂 量的阿司匹林的联用。量的阿司匹林的联用。4.安全范围之外有损害性安全范围之外有损害性NSAIDS的使用。的使用。5.与华法林的联合使用。与华法林的联合使用。6.与糖皮质激素的联合使用。与糖皮质激素的联合使用。7.心血管疾病。心血管疾病。摘自摘自APDW2001消化性溃疡再认识38小剂量的阿司匹林 60岁以上的病人为了保护心血管一直服岁以上的病人为了保护心血管一直服用阿司匹林，约用阿司匹林，约29%的病人发生胃或十的病人发生胃或十二指肠溃疡二指肠溃疡 摘自摘自APDW2001消化性溃疡再认识39NSAIDS对肠粘膜损害 小肠通
19、透性增加小肠通透性增加 小肠蛋白丢失小肠蛋白丢失 小肠炎症小肠炎症 回肠功能失调与吸收不良回肠功能失调与吸收不良 小肠出血小肠出血 嗜酸性结肠炎嗜酸性结肠炎 小肠穿孔小肠穿孔 胶源性结肠炎胶源性结肠炎 小肠溃疡与狭窄小肠溃疡与狭窄 直肠溃疡和狭窄直肠溃疡和狭窄 （NSAIDS 灌肠）灌肠）结肠憩室穿孔、瘘道形成结肠憩室穿孔、瘘道形成 国外医学国外医学 消化分册消化分册 1994 1：22 消化性溃疡再认识40各种NSAIDS与胃肠损害的危险性（与布洛芬比较）NSAIDS RR偶氮丙唑酮 9.2炎痛喜康 3.8吲哚美辛 2.4二氟柳 2.2双氯芬酸 1.8非诺罗芬 1.6酮罗芬 4.2甲苯酰吡酸
20、钠 3.0萘普生 2.2舒林酸 2.1阿司匹林 1.1布洛芬 1.1消化性溃疡再认识41 NSAIDs 干扰胃粘膜机制中的几个环干扰胃粘膜机制中的几个环节节中心环节是中心环节是NSAIDs 抑制抑制COX，前列腺素生成减少。，前列腺素生成减少。（1）由于）由于PG粘膜分泌蛋白和表面磷脂粘膜分泌蛋白和表面磷脂粘膜屏障粘膜屏障 功能降低，功能降低，加之加之NaHCO3分泌分泌。（2）干扰生长因子的生成干扰生长因子的生成影响溃疡边缘内皮细胞增生和血管形影响溃疡边缘内皮细胞增生和血管形成，延缓溃疡的愈合。成，延缓溃疡的愈合。（3）通过白三烯诱发中性粒细胞附至内皮细胞，引起血管收缩，通过白三烯诱发中性粒
21、细胞附至内皮细胞，引起血管收缩，产生炎症，氧自由基的释放。产生炎症，氧自由基的释放。（4）诱导粘膜组织诱导粘膜组织TNF-a表达上调及细胞凋亡增加。表达上调及细胞凋亡增加。NSAIDs造成胃粘膜损害主要在胃体部泌酸区。造成胃粘膜损害主要在胃体部泌酸区。消化性溃疡再认识42 上皮损伤上皮损伤 前列腺素抑制介导影响：前列腺素抑制介导影响：HCLHCL糜烂糜烂慢性溃疡慢性溃疡直接直接作用作用 NSAID 引引 起起 粘粘 膜膜 损损 伤伤 的的 机机 制制Gastroenterol clin North Am 25:279-298,1996.增加粘附分子表达增加粘附分子表达中性白细胞粘连中性白细胞粘连血流淤滞血流淤滞微血管缺血微血管缺血 氧自由基形成氧自由基形成NSAID粘液分泌 表面活性磷脂 HCO3分泌 粘膜增殖微血管损伤微血管损伤COX1消化性溃疡再认识43阿司匹林（ASA）或其它NSAIDs对胃肠道病变相对危险系数 转归 相对危险 胃溃疡（ASA）4.67 胃溃疡（NSAIDs）4.03 胃肠道出血（NSAIDs）3.30 胃肠道出血（NSAIDs）3.09 溃疡穿孔（NSAIDs）5.93 十二指肠溃疡（NSAIDs）3.16 死亡（NSAIDs）7.62 消化性溃疡再认识44消化性溃疡再认识45
