1、课程课程药品生产质量管理技药品生产质量管理技术术教材：新版教材：新版GMP实务教程实务教程第十四章第十四章 GMP认证认证 教学目标：1.掌握GMP认证标准 2.运用GMP的认证程序 教学重难点：1.认证准备 2.认证缺陷整改内容提要：内容提要：第三百一十条本规范为药品生产质量管理的基本要求。对无菌药品、生物制品、血液制品等药品或生产质量管理活动的特殊要求，由国家食品药品监督管理局以附录方式另行制定。第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。第三百一十二条本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是：（一）包装 待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等。但无菌生
2、产工艺中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。（二）包装材料 药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。（三）操作规程 经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。（四）产品 包括药品的中间产品、待包装产品和成品。（五）产品生命周期产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。（六）成品 已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。（七）重新加工 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标
3、准。（八）待包装产品 尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。（九）待验 指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分，在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。（十）发放指生产过程中物料、中间产品、待包装产品、文件、生产用模具等在企业内部流转的一系列操作。第三百一十二条本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是：（十一）复验期 原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期。（十二）发运指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作，包括配货、运输等。（十三）返工 将某一生产工序生产的不符合
4、质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。（十四）放行 对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。（十五）高层管理人员在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资源的权力和职责的人员。（十六）工艺规程 为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。（十七）供应商指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方，如生产商、经销商等。（十八）回收 在某一特定的生产阶段，将以前
5、生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。（十九）计算机化系统用于报告或自动控制的集成系统，包括数据输入、电子处理和信息输出。（二十）交叉污染 不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。第三百一十二条本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是：（二十一）校准 在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。（二十二）阶段性生产方式 指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。（二十三）洁净区 需要对
6、环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。（二十四）警戒限度系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。（二十五）纠偏限度系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。（二十六）检验结果超标检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。（二十七）批 经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有
7、预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。（二十八）批号 用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。（二十九）批记录 用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。（三十）气锁间 设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有
8、人员气锁间和物料气锁间。第三百一十二条本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是：（三十一）企业在本规范中如无特别说明，企业特指药品生产企业。（三十二）确认 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。（三十三）退货将药品退还给企业的活动。（三十四）文件 本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。（三十五）物料 指原料、辅料和包装材料等。例如：化学药品制剂的原料是指原料药；生物制品的原料是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物；原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。（三十六）物料平衡产品或物料实际产量或实际用量及收集
9、到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。（三十七）污染 在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。（三十八）验证 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。（三十九）印刷包装材料 指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。（四十）原辅料 除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。（四十一）中间产品 指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。（四十二）中间控制 也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，
10、生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。第三百一十三条本规范自2011年3月1日起施行。按照中华人民共和国药品管理法第九条规定，具体实施办法和实施步骤由国家食品药品监督管理局规定。药品的GMP认证，就是指药品监督管理部门对药品生产企业实施药品生产质量管理规范进行检查、评价并决定是否发给相应认证证书的过程。国家食品药品监督管理局：全国药品GMP认证管理；负责注射剂、放射性药品、生物制品等药品GMP认证和跟踪检查工作；省级药品监督管理部门：辖区内除注射剂、放射性药品、生物制品以外其他药品GMP认证和跟踪检查工作以及国家食品药品监督管理
11、局委托开展的药品GMP检查工作。省级以上药品监督管理部门设立的药品认证检查机构承担药品GMP认证申请的技术审查、现场检查、结果评定等工作。一、缺陷的概念与分类一、缺陷的概念与分类 GMP认证检查中发现不符合要求的项目统称为认证检查中发现不符合要求的项目统称为“缺缺陷项目陷项目”。缺陷分为缺陷分为严重缺陷严重缺陷、主要缺陷主要缺陷和和一般缺陷一般缺陷，其风险等，其风险等级依次降低。具体如下：级依次降低。具体如下：严重缺陷严重缺陷 指与药品指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的；用者造成危害的；主要缺陷主要缺陷 指与药品指与药品GMP要求有较大偏离的；
12、要求有较大偏离的；一般缺陷一般缺陷 指偏离药品指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的。主要缺陷程度的。二、缺陷的级别与评定结果二、缺陷的级别与评定结果表表142 GMP142 GMP认证综合评定标准认证综合评定标准序号缺陷级别缺陷情况评定结果严重缺陷主要缺陷一般缺陷100有（1）所有主要缺陷和一般缺陷整改情况证明能够采取有效措施改正符合2（1）0有有3有（2）主要和一般缺陷整改或计划不能证明采取有效措施改正不符合40多项5（2）0有有三、风险等级划分三、风险等级划分1高风险高风险或称或称“严重风险严重风险”对产品质量影响较大，可能对产品质量和安全性产
13、生严重后对产品质量影响较大，可能对产品质量和安全性产生严重后果。与果。与GMP认证的综合评定标准中的认证的综合评定标准中的“严重缺陷严重缺陷”相对应。相对应。风险涉及主要的产品范围：风险涉及主要的产品范围：治疗范围窄的产品；治疗范围窄的产品；高毒性产品；高毒性产品；无菌产品无菌产品 包括注射剂、无菌原料药、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂；包括注射剂、无菌原料药、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂；血液制品、生物制品、体外免疫诊断试剂；血液制品、生物制品、体外免疫诊断试剂；高致敏性产品；高致敏性产品；高活性产品；高活性产品；高污染性产品；高污染性产品；生产工艺复杂产品。生产工艺复杂产品。三、风险
14、等级划分三、风险等级划分2中风险中风险或称或称“一般风险一般风险”对产品质量影响不大。与对产品质量影响不大。与GMP认证的认证的综合评定标准中的综合评定标准中的“主要缺陷主要缺陷”相对应。相对应。涉及主要的产品范围：涉及主要的产品范围：治疗范围广的产品；治疗范围广的产品；中低毒性产品；中低毒性产品；口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品、非无菌原料药；皮外用药品、非无菌原料药；生产工艺不复杂产品。生产工艺不复杂产品。三、风险等级划分三、风险等级划分3低风险或称低风险或称“轻微风险轻微风险”不足以影响产品质量。与不足以影响产品质量。
15、与GMP认证的综合评定标准中的认证的综合评定标准中的“一般缺陷一般缺陷”相对应。相对应。涉及主要的产品范围：涉及主要的产品范围：低毒或无毒产品；低毒或无毒产品；中药提取浓缩产品或中药单体提取物及部分中药饮片；中药提取浓缩产品或中药单体提取物及部分中药饮片；生产工艺简单产品。生产工艺简单产品。表表-3-3药品药品GMPGMP认证检查项目（认证检查项目（GMP1998GMP1998年修订）年修订）分类名称分类名称检查项目检查项目关键项目关键项目一般项目一般项目 关键占本项比重关键占本项比重 关键占全项比重关键占全项比重 关键占关键总数比重关键占关键总数比重机构与人员机构与人员17178 89 94
16、7.1%3.1%8.7%厂房与设施厂房与设施72723333393945.8%12.7%35.9%设备设备24246 6181825.0%2.3%6.5%物料物料34341111232332.4%4.2%12.0%卫生卫生25253 3222212.0%1.2%1.2%3.3%验证验证6 65 51 183.3%1.9%1.9%5.4%文件文件14144 4101028.6%1.5%1.5%4.3%生产管理生产管理39391313262633.3%5.0%14.1%质量管理质量管理19197 7121236.8%2.7%7.6%产品销售与收回产品销售与收回4 41 13 325.0%0.4%0
17、.4%1.1%投诉与不良反应报投诉与不良反应报告告3 31 12 233.3%0.4%0.4%1.1%自检自检2 20 02 20 00 00合计合计2592599292167167一、认证申报前准备一、认证申报前准备人员人员资金资金培训培训自检自检关键项目完善关键项目完善二、申报资料准备二、申报资料准备三、认证申报后准备三、认证申报后准备申报资料补充与缺陷整改申报资料补充与缺陷整改陪同人员准备陪同人员准备岗位操作人员准备岗位操作人员准备文件系统准备文件系统准备一、申请、受理、审查一、申请、受理、审查申报资料申报资料企业的总体情况企业的总体情况企业的质量管理体系企业的质量管理体系人员人员厂房、设施和设备厂房、设施和设备文件文件生产生产质量控制质量控制发运、投诉和召回发运、投诉和召回自检自检受理与审查受理与审查二、检查方案二、检查方案三、现场检查三、现场检查四、审批与发证四、审批与发证一、认证前整改一、认证前整改二、认证检查常见问题二、认证检查常见问题 机构与人员机构与人员 厂区环境厂区环境 厂房厂房 中间站中间站 设备设备 物料物料 验证与验证验证与验证 文件文件 生产管理生产管理 质量控制与质量保证质量控制与质量保证 自检自检三、认证结果缺陷整改三、认证结果缺陷整改
