1、一 前言2l根据药品临床试验质量管理规范（2003）药品注册管理办法（2007）、中华人民共和国中医药行业标准中医病证诊断疗效标准（1995）、中医儿科学（2002）、诸福棠实用儿科学（第7版）、中医儿科常见病诊疗指南（2012）等制定本指南。l本指南由中华中医药学会儿科分会临床评价学组提出。l本指南的主要起草单位为天津中医药大学第一附属医院、。二 范围3本指南制订了儿童抽动障碍临床试验的设计与评价技术操作要点，适用于儿童抽动障碍治疗中药品种的、期临床试验及上市后再评价研究的方案设计。三 术语和定义4 下列术语和定义适用于本文件。难治性抽动障碍难治性抽动障碍：符合国际疾病分类第10版(ICD-
2、10)中发声和多种运动联合抽动障碍（Tourettes Disorder，TS）的诊断标准，YGTSS得分50，经氟哌啶醇或/和泰必利足量治疗1年以上无效。四 设计与评价技术要点5 4.14.1研究背景研究背景 4.4.1 4.4.1概述概述 抽动障碍是一种起病于儿童和青少年时期、具有明显遗传倾抽动障碍是一种起病于儿童和青少年时期、具有明显遗传倾向的神经精神性障碍。主要表现为不自主的、反复的、快速的一向的神经精神性障碍。主要表现为不自主的、反复的、快速的一个部位或多部位肌肉运动性抽动和发声性抽动，并可伴有注意力个部位或多部位肌肉运动性抽动和发声性抽动，并可伴有注意力不集中、多动、强迫性动作、思
3、维或其他行为症状。本病病因尚不集中、多动、强迫性动作、思维或其他行为症状。本病病因尚不清楚，学者普遍认为是遗传因素和环境因素共同起作用，引起不清楚，学者普遍认为是遗传因素和环境因素共同起作用，引起体内生物学物质发生变化，导致不同的临床表现和共患病。本病体内生物学物质发生变化，导致不同的临床表现和共患病。本病其患病率约为其患病率约为0.40.40.50.5，男性患病多于女性，男女之比约为，男性患病多于女性，男女之比约为1.5:11.5:1，不同种族之间人群患病率基本相似。抽动障碍是一种慢，不同种族之间人群患病率基本相似。抽动障碍是一种慢性神经精神障碍，需较长时间治疗。大部分患儿到少年后期症状性神
4、经精神障碍，需较长时间治疗。大部分患儿到少年后期症状好转，也有部分患儿症状持续到成年，甚至终生。好转，也有部分患儿症状持续到成年，甚至终生。4.4.2品种的前期工作基础 综述品种药学、药效学、毒性、临床、文献（同类产品及药物组成）研究情况，尤其是对幼年动物和不同年龄段儿童的安全有效性情况，从中发现对本次临床试验有价值的信息，分析品种对人体的可能危险与受益。4.2研究目标 4.2.1 4.2.1研究计划研究计划 抽动障碍中药新药品种的开发，一般要经历有效性的探索和抽动障碍中药新药品种的开发，一般要经历有效性的探索和确证两个阶段，每个阶段都可能设计一个或多个临床试验。因确证两个阶段，每个阶段都可能
5、设计一个或多个临床试验。因此，制定研发策略，做好顶层设计，对于品种的成功开发都非此，制定研发策略，做好顶层设计，对于品种的成功开发都非常重要。常重要。4.2.2 4.2.2试验目的与观察指标试验目的与观察指标 抽动障碍临床试验的主要目的是控制抽动症状和改善患儿的抽动障碍临床试验的主要目的是控制抽动症状和改善患儿的社会功能，常以社会功能，常以YGTSSYGTSS量表评分量表评分/分级疗效作为主要疗效指标。分级疗效作为主要疗效指标。同时需要观察试验药物的安全性，特别是长期用药的安全性。同时需要观察试验药物的安全性，特别是长期用药的安全性。4.3试验总体设计 4.3.1 4.3.1对照和加载试验对照
6、和加载试验 根据临床试验目的结合药物的作用特点，可选择安慰剂或根据临床试验目的结合药物的作用特点，可选择安慰剂或阳性药对照。由于抽动障碍属于精神类疾病范畴，缺乏客观指阳性药对照。由于抽动障碍属于精神类疾病范畴，缺乏客观指标，安慰剂效应明显，而且延迟治疗大多不至于发生严重不良标，安慰剂效应明显，而且延迟治疗大多不至于发生严重不良后果，尽管儿童使用安慰剂存在伦理问题，但至少在后果，尽管儿童使用安慰剂存在伦理问题，但至少在期临床期临床试验阶段，仍建议使用安慰剂对照。试验阶段，仍建议使用安慰剂对照。阳性对照药应为已知的有效药物，建议选择经过严格临床阳性对照药应为已知的有效药物，建议选择经过严格临床试验
7、验证，具有明确的安全性、有效性研究数据的中、西药物。试验验证，具有明确的安全性、有效性研究数据的中、西药物。如选化学药，建议以泰必利做对照。如选化学药，建议以泰必利做对照。4.3.2随机与分层 建议采用区组（分段）随机法。儿童临床试验的分层因素主要是年龄，建议按照用药的年龄段进行分层随机设计，保证组间均衡。4.3.3盲法 为解决偏倚，原则上应采用双盲法，如试验药与对照药在规格与使用方法等不相同，可以考虑采用双/单模拟技术。未设计盲法者，应说明理由或拟采取的补救措施。4.3.4多中心 临床试验需要在多中心（至少3家）同期进行，具备地域代表性。4.3.5检验类型 安慰剂对照，宜采用双侧差异性检验或
8、优效检验；阳性药对照，可采用双侧差异性检验或非劣效检验。4.3.6样本量估算 确证性试验需要估算有效性评价所需的样本量。样本量的估算，除了设、类错误的允许范围外，还要根据临床意义，确定非劣效/优效界值，同时，需要该品种或其同类品种前期临床研究数据的支持。样本量的最终确定，应结合药品注册管理办法和中药注册管理补充规定有关最小例数的规定。4.4诊断标准 4.4.1小儿抽动障碍西医诊断标准 关于抽动障碍的诊断标准，一般采用美国精神病学会出版的精神神经病诊断统计手册第四版(DSM-)。（1）短暂性抽动障碍（TTD）（2）慢性运动性或发声性抽动障碍（CTD）（3）发声和多种运动联合抽动障碍（TS，又称T
9、ourette综合征、多发性抽动症）4.4.2中医辨证标准 建议参考中医儿科常见病诊疗指南（2012）的证治分类。（1）肝亢风动证 （2）痰火扰神证 （3）气郁化火证 （4）脾虚痰聚证 （5）脾虚肝亢证 （6）阴虚风动证 4.5.1入选标准 (1)依照小儿抽动障碍的分类和诊断、中医辨证类型，一般选择TS或与CTD。(2)年龄：入选患者年龄段应符合抽动障碍的好发年龄范围，最好包括青少年在内，一般选择418岁。(3)病程：抽动障碍的病程多为慢性过程，病程常超过一年，建议入选病程要大于一年。试验前服用其他治疗抽动障碍药物者，建议设计导入期，以消除已经服用类似药物的延迟作用，并达到稳定基线水平的目的。
10、4.54.5受试者的选择受试者的选择 4.5.2排除标准 （1）短暂性抽动障碍和难治性抽动障碍。（2）对于可用其他疾病解释的不自主运动者，应进一步明确排除。（3）对于抽动障碍的常见的共病，必要时可借助非抽动量表同时评估行为障碍的病情，根据药物作用特点和试验目的，做出纳入或限制纳入的规定。（4）对试验药物或其成分过敏。4.5.3剔除标准。4.5.4脱落标准。4.5.5临床试验的全面中止。4.5.6结束临床试验的规定。4.6给药方案 4.6.1试验用药品规格、包装和标签的说明。4.6.2试验用药品的随机编盲。4.6.3试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件。4.6.4试验用药品的清点
11、。4.6.5用法用量 （1）用法用量 （2）疗程的设定 观察近期疗效，疗程至少4周。若观察稳定疗效，疗程应在8周以上，最好12周。4.6.6基础治疗 建议参照中华医学会神经病学分会发表的抽动秽语综合征诊断和治疗指南（2009），对于抽动障碍的患儿，应接受健康教育。教育的目标应包括患儿、患儿父母、老师以及其他与患儿有较多接触的人员。具体实施要根据不同的心理状态、文化层次及家庭社会因素，因人而异进行施教。帮助患儿解决由于疾病带来的生活和学习上的不便。家庭、学校和社会都要为患儿创造一个宽松的环境，以最大限度减少抽动症带给患儿的不良影响。4.6.7合并治疗的规定 抽动障碍病人40%合并行为障碍，属于共
12、病。部分药物可能同时对共病有效，属于适应症的选择问题，一般不主张合并用药治疗。若试验药物针对的是共病，则可以考虑加载试验的方法。4.7安全性评价 4.7.1试验用药品可能的不良反应。4.7.2安全性评价指标。4.7.3不良事件的记录和判断。4.7.4严重不良事件的处理。4.7.5未缓解的不良事件。4.8有效性评价 4.8.1基线指标 人口学资料、病程、病情、合并疾病、及用药等。4.8.2有效性观察指标与时点 （1）YGTSS积分和，基线、中间访视点和疗程结束评估。（2）抽动疗效（根据YGTSS抽动积分和减分率分级评定），中间访视点和疗程结束评价。（3）运动性抽动、发声性抽动和抽动社会损害因子分
13、，基线、中间访视点和疗程结束评估。（4）证候疗效、单项中医证候分级，中间访视点和疗程结束评价。（1）数量（肌群）症状得分运动分发声分没有0单一部位抽动1多发随意抽动（2-5次）2多发随意抽动（多于5次）3多发随意抽动加至少1次多发性自主抽动或很难与随意抽动区别的连续抽动4多发随意抽动加几次自发性自主抽动或很难与随意抽动区别的连续抽动54.8.3 YGTSS4.8.3 YGTSS量表量表（2）频度症状得分运动分发声分无：无任何抽动行为0几乎没有：在过去的一周中，表现出特殊抽动行为，这些行为很少出现，并非每天都有，即使出现也短暂或少见1有：抽动症状每天都有，但每次抽动之间都有较长的间隔，大量抽动偶
14、尔出现且持续不了几分钟2频繁：抽动症状每天都有，抽动间隔很少多于3小时，大量抽动可有规律出现但仅限于一种场合3较常见：抽动症状出现在醒着的每个小时中，持续抽动规律出现，大量抽动经常出现且仅限于一种场合4常见：抽动症状每时每刻都有，很难确定间隔时间或间隔时间最多不超过5-10分钟5（3）发作强度症状得分运动分发声分无：抽动症状不存在0轻微：抽动看不到，也听不到（只是在病人自己的体验中）或抽动与自愿行为相比力度小或不被人注意到1轻度：与自愿行为或发音相比力度不大或不被人注意到2中度：抽动症状与与自愿行为相比更有力度但没有超出正常行为或抽动的范围，由于强度而使集中于该个体3明显：抽动症状与自愿行为相
15、比更有力度或“夸张”的特点，由于力度和“夸张”特点频繁受到他人注意4严重：强度和表现明显，引起个体的注意或引起躯体外伤（突发、引发或自伤）5（4）复合性症状得分运动分发声分没有：如果有抽动则明显为单一性（突然、短暂、无目的性）0边缘：一些抽动症状很难清晰判为单一的1轻度：一些抽动症状明显呈复合性（表面上有目的性）轻微短暂“自动”行为，如修饰动作、发出音节、短暂有意义的发音如“哼”、“咳”看起来象在伪装2中度：一些抽动症状有明显的复合性（表现为目的性和持续，大量出现很难伪装，但可以被认为或解释为正常行为或语言（捡物动作、敲击动作、模仿言语）3明显：一些抽动症状明显呈复合性，很难去伪装或解释为正常
16、行为4严重：严重抽动症状已不能伪装或解释为正常5（5）受干扰情况症状得分运动分发声分无：行为或语言不受干扰0轻微：抽动出现时，不会影响行为或语言1轻度：抽动出现时，偶尔可以打断行为或语言2中度：抽动出现时，可以频繁打断行为或语言3明显：抽动出现时，可以频繁打断行为或语言，偶尔可以中断行为或交流4严重：抽动出现时，可以频繁打断行为或语言，频繁中断行为或交流5（6）社会功能受损程度症 状得分总分无：自尊心、家庭生活、社会交往、学校学习或工作不受影响0轻微：轻微影响自尊心、家庭生活、社会交往、学校学习或工作10轻度：中度影响自尊心、家庭生活、社会交往、学校学习或工作20中度：在自尊心、家庭生活、社会
17、交往、学校学习、工作方面有问题30明显：在自尊心、家庭生活、社会交往、学校学习、工作有较多问题40严重：在自尊心、家庭生活、社会交往、学校学习、工作有很多问题50 4.8.4基于证候的症状体征分级量化表表2.中医证候分级量化标准中医证候分级量化标准症状体征症状体征轻度轻度中度中度重度重度主症运动性抽动YGTSS积分10分YGTSS积分1117分YGTSS积分1825分发声性抽动YGTSS积分10分YGTSS积分1117分YGTSS积分1825分兼症烦躁易怒偶尔烦躁时有烦躁，遇事易怒烦躁易怒，不能自止头晕/眩晕偶尔头晕经常头晕、目眩反复头晕、目眩，不易缓解头痛头不适，无痛感头痛轻，不影响活动头痛
18、重，活动不利胁下胀满/胁胀胁下稍胀胁下胀满胁下胀满、疼痛大便秘结/干结大便头干大便干大便干燥，数日一次小便短赤尿量或次数不减，色偏黄尿量或次数减少，色黄尿量或次数明显减少，色深黄面红耳赤面色稍红面色红面红耳赤口苦喜饮偶有口苦喜饮晨起口苦喜饮整日口苦喜饮目赤白睛微红白睛红白睛红肿咽红咽部稍红咽红咽红肿痛 食欲不振不嗜乳食不思乳食拒食 健忘偶有遗忘时有遗忘经常遗忘 困倦精神不振倦怠乏力精神萎靡 多寐睡眠时间较平时延长13小时睡眠时间较平时延长46小时睡眠时间较平时延长6小时以上面色萎黄面色欠润面色无华面色萎黄无华大便溏大便溏大便溏稀大便稀水性情急躁/脾气急躁偶发脾气时发脾气频繁发脾气 睡眠不安夜间
19、偶尔哭闹夜间时有哭闹整夜哭闹不安 多梦偶有时有频繁 叹息偶有时有频繁 形体消瘦体重低于同龄平均值，不足1个标准差体重低于同龄平均值的1个标准差以上体重低于同龄平均值的2个标准差以上 耳鸣偶有时有经常 两颧潮红午后两颧稍红午后两颧潮红午后面色潮红 手足心热偶有手足心热手足心灼热手足心热不欲衣被 尿频尿次增加，夜尿2次尿次增加，夜尿34次尿次增加，夜尿5次 遗尿每周尿床23天每周尿床45天每周尿床67天 4.8.5疗效评价标准和终点指标定义 （1）抽动障碍治疗有效的定义 有效:YGTSS量表总分或抽动总分减分率50%。（2）中医证候疗效评价标准 临床控制：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分
20、减少95%。显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%，95%。有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%，70%。无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。4.9试验流程 4.9.1导入期：试验前服用其他治疗抽动障碍药物者，在符合纳入标准后，建议设计导入期，导入期一般设12周。以消除已经服用类似药物的延迟作用，并达到稳定基线水平的目的。4.9.2治疗观察期：为评价疗效需要，考虑临床可操作性，治疗观察期宜12周设一个观察时点。4.9.3随访期：为观察药物的远期疗效，可设48周的随访期。4.10数据管理和统计分析 4.10.1数据管理 （1）数据
21、的采集与报告。（2）数据库的监查。（3）数据的录入、核查和锁定。（4）数据可溯源性的规定。（5）揭盲方法。4.10.2统计分析 （1）数据集的定义与选择全分析数据集（Full Analysis Set，FAS）：包括随机入组、至少用药一次、并至少有一次访视记录的全部受试儿童，用全分析数据集进行意向性分析（ITT）。对主要疗效评价指标的缺失值，采用最近一次观测数据结转到试验最终结果的方法（LOCF法）。符合方案数据集（Per-protocol set，PPS）：包括遵守试验方案、基线变量没有缺失、主要变量可以测定、没有对试验方案有重大违反的全部受试儿童。安全数据集（Safety Set）：至少接
22、受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据，退出病例不作数据结转。以FAS、PPS数据集进行疗效评价，以SS数据集进行安全性评价。（2）统计分析方法 定量数据，以均数、标准差、最小值、中位数、最大值、上四分位数（Q1）、下四分位数（Q3）、95%置信区间（95CI）描述，或中位生存时间。定性指标以频数表，百分率或构成比描述。各组间的比较，定性资料可采用卡方检验、Fisher精确概率法，Wilcoxon秩和检验或Kruskal-wallis检验。若考虑重要的非处理因素的影响，可采用检验、logistic回归分析。定量资料符合正态分布采用t检验、配对t检验，偏态分布采用Wilcoxon秩和检验、Wi
23、lcoxon符号秩和检验。若考虑基线等重要非处理因素的影响，采用协方差分析。时序资料采用log-rank检验。假设检验均采用双侧检验，除特别说明外，各组间整体比较检验水准=0.05，P0.05将认为检验的差别具有统计学意义。（3）统计分析计划 试验方案确定后，由统计分析人员负责与主要研究者协商制定统计分析计划书。数据集划分情况。基线可比性分析：FAS、PPS。有效性分析：FAS、PPS。安全性分析：SS。4.11质量控制与保证 4.11.1 YGTSS量表一致性培训 抽动障碍的临床疗效评价，一般以YGTSS量表积分为主要指标。试验前，应对多中心的全体研究者进行量表一致性培训，并采用ICC（In
24、tradass Correlation Coefficient，组内相关系数）评价全体研究者YGTSS量表的培训效果。对ICC的理解：0.4，重现性（一致性）差；0.4ICC0.75，重现性一般到好；0.75，有非常好的重现性。ICC通常应在0.7以上。4.11.2试验前的研究者培训 受试儿童脱落后，研究者采取积极措施（如登门、预约随访、电话、信件等）尽可能与受试儿童联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。4.11.3提高受试者依从性的措施 包括：本病高发于儿童，应采用先进的实验室检测方法，尽量减少采血量，或采用非创伤性标本。合理设置观察时点，尽量减少随访次数。4.11.
25、4监查与稽查 由申办者任命监查员，保证临床试验受试儿童的权益受到保障，试验记录与报告的资料准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案、GCP和相关法规。药监行政管理部门或申办者可以组织对项目的稽查。4.11.5 受试儿童的依从性判定 在临床试验过程中，受试儿童的依从性主要是按规定用药，应使受试儿童及其家长充分理解按时服药的重要性，严格按规定用药，避免自行加用其他治疗方法。试验用药依从性的判定，一般采用药物计数法：试验用药依从性实际应用量/方案要求应用量l00。4.12试验相关的伦理学要求 4.12.1试验方案的伦理审查。4.12.2风险-受益评估。4.12.3受试儿童招募。4.12.4受试儿童的
26、医疗和保护。4.12.5受试儿童隐私的保护。4.12.6知情同意和知情同意书的签署。4.13试验结束后的随访和医疗措施 抽动障碍治疗时间较长，应关注临床试验结束后，患者治疗方案的合理设计。如采用试验药或阳性对照药，且病情得到控制，试验结束后应告知受试者继续服药，直至完成规定疗程，避免突然停药，保证受试者安全。对于疗效不佳病例，也应规定受试者的后续治疗问题。4.14试验总结与资料保存 临床研究负责单位负责完成临床试验多中心总结报告，各参加单位完成临床试验分中心小结表。完成后的总结报告和小结表，盖章后由申办单位和各临床试验单位负责存档。临床试验单位保存所有试验资料，包括所有原始的有患儿父母或法定代理人签名的知情同意书、原始病历、CRF及药物分发的详细记录等，应保存至临床试验工作结束后5年。申办者应保存临床试验资料（包括CRF）至试验药物被批准上市后5年。4.15任务分配与预期进度。4.16各方承担的职责及其他有关规定 申办者、研究者、研究负责单位、参加研究单位均需切实按照GCP及本方案的规定，承担相应的职责。论文发表的规定：试验结束后，临床研究负责单位有权以论文形式发表本临床试验总结报告，各研究单位的研究者享有论文的署名权。各研究单位可以发表本单位的试验报告。4.17申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址。
