1、 心房颤动是临床上最常见的持续性心律失心房颤动是临床上最常见的持续性心律失常。常。Framinghan研究发现心房颤动增加了研究发现心房颤动增加了患者的死亡率，特别是增加了中风的发病患者的死亡率，特别是增加了中风的发病率。率。部分房颤认为起自肺静脉肌袖。部分房颤认为起自肺静脉肌袖。2000年，年，Chen等发现肺静脉心肌组织具有自律性。等发现肺静脉心肌组织具有自律性。现在一般认为，这些具有自律性的细胞产现在一般认为，这些具有自律性的细胞产生房早，然后引发房颤。生房早，然后引发房颤。肺静脉在房颤的维持上也具有重要的作用。肺静脉在房颤的维持上也具有重要的作用。肺静脉特有的组织学和电生理特征使它成肺
2、静脉特有的组织学和电生理特征使它成为房颤维持的帮凶。为房颤维持的帮凶。最后，房颤导致的心房重构会促进房颤的最后，房颤导致的心房重构会促进房颤的慢性化。在慢性化。在“心房重构心房重构”（结构重构和电（结构重构和电重构）的过程中，肺静脉可能也扮演了及重构）的过程中，肺静脉可能也扮演了及其重要的角色。其重要的角色。下面肺静脉在房颤发生、持续等方面的作下面肺静脉在房颤发生、持续等方面的作用。用。房房颤颤 心房颤动是主要影响心房的一种心律紊乱。心房颤动是主要影响心房的一种心律紊乱。房颤发生时，来自心房肌细胞的电活动导房颤发生时，来自心房肌细胞的电活动导致患者失去了正常的窦性冲动。此外，高致患者失去了正常
3、的窦性冲动。此外，高达每分钟达每分钟600次的杂乱冲动，使心房失去了次的杂乱冲动，使心房失去了作为合胞体收缩的能力，而出现不规则的作为合胞体收缩的能力，而出现不规则的收缩，导致心房辅助泵功能的丧失。收缩，导致心房辅助泵功能的丧失。房颤的发生与三个主要的机制有关：自律房颤的发生与三个主要的机制有关：自律性增加、触发活动、折返。性增加、触发活动、折返。首先，自律性活动卷入了那些具有自发性首先，自律性活动卷入了那些具有自发性除极的细胞。异位细胞自律性增加可以引除极的细胞。异位细胞自律性增加可以引起心律失常。自律性增通常包括：减少的起心律失常。自律性增通常包括：减少的舒张期电位（例如：迷走神经张力降低
4、）、舒张期电位（例如：迷走神经张力降低）、4相除极加速（例如：儿茶酚胺、纤维机械相除极加速（例如：儿茶酚胺、纤维机械牵张力增加、低钾等）、更加负向的阈电牵张力增加、低钾等）、更加负向的阈电位水平。位水平。触发活动也是一种触发活动也是一种“起搏起搏”活动，但是它必须有活动，但是它必须有一个初始的引导冲动。触发活动分为早期后除极一个初始的引导冲动。触发活动分为早期后除极（EADs）和晚期后除极（）和晚期后除极（DADs）。早期后除极）。早期后除极通常伴随延长的动作电位，此长动作电位平台期通常伴随延长的动作电位，此长动作电位平台期的钙离子流可能参与了早期后除极。相似地，晚的钙离子流可能参与了早期后除
5、极。相似地，晚期后除极发生在细胞内钙离子超载时，生电性钠期后除极发生在细胞内钙离子超载时，生电性钠离子钙离子通道移出一个钙离子，进入三个钠离子钙离子通道移出一个钙离子，进入三个钠离子，因此导致正电荷进入细胞，细胞缓慢向除离子，因此导致正电荷进入细胞，细胞缓慢向除极进发。极进发。因此，任何在收缩期导致心肌细胞钙离子超载的因此，任何在收缩期导致心肌细胞钙离子超载的情况下，通过钠钙交换器的作用可能引发晚期后情况下，通过钠钙交换器的作用可能引发晚期后除极。无论那种后除极，只要达到了阈电位，就除极。无论那种后除极，只要达到了阈电位，就产生动作电位，引发异位活动。（见图产生动作电位，引发异位活动。（见图1
6、）在除极后，心肌钠离子通道失活。钠通道失活期间在除极后，心肌钠离子通道失活。钠通道失活期间就是我们所谓的不应期。在不应期内，这些钠通道就是我们所谓的不应期。在不应期内，这些钠通道失活的细胞不能产生新的动作电位，异位冲动需在失活的细胞不能产生新的动作电位，异位冲动需在其附近产生。如果，这种冲动通过另一条径路传导，其附近产生。如果，这种冲动通过另一条径路传导，然后再扩散到原来不应的细胞，这时，钠离子通道然后再扩散到原来不应的细胞，这时，钠离子通道已经复活，这些细胞就可能引起新的动作电位。如已经复活，这些细胞就可能引起新的动作电位。如果两条分离的径路通过这种方式连续的激活，就是果两条分离的径路通过这
7、种方式连续的激活，就是折返。折返。如果心肌细胞的不应期延长，可能导致折返难以发如果心肌细胞的不应期延长，可能导致折返难以发生。这是因为折返环路中的冲动可能遭遇到不能产生。这是因为折返环路中的冲动可能遭遇到不能产生动作电位的细胞（因为它们还处于不应期中）。生动作电位的细胞（因为它们还处于不应期中）。因此，不应期缩短有利于折返环中冲动的扩布，也因此，不应期缩短有利于折返环中冲动的扩布，也有利于房颤的发生和维持。相似地，如果折返环中有利于房颤的发生和维持。相似地，如果折返环中的电冲动传导速度越慢，越不容易遭遇到处于不应的电冲动传导速度越慢，越不容易遭遇到处于不应期的细胞。因此，慢的传导也有利于折返环
8、以及房期的细胞。因此，慢的传导也有利于折返环以及房颤的维持。颤的维持。当前的研究认为房颤的发生与：局灶性异位活动和折返有关。正如前面所说，研究认为肺静脉处的心肌组织也是一个异位冲动 肺肺静静脉脉组组织织作作为为 早在早在1966年，研究人员就发现肺静脉中膜年，研究人员就发现肺静脉中膜有条状的心肌深入，有条状的心肌深入，1981年，发现这些心年，发现这些心肌能够产生动作电位。肌能够产生动作电位。Haissaguerre等发等发现肺静脉作为异位冲动发源地可能卷入了现肺静脉作为异位冲动发源地可能卷入了房颤的发作。这项具有里程碑价值的研究房颤的发作。这项具有里程碑价值的研究发现起源于肺静脉的药物不敏感
9、的房颤发现起源于肺静脉的药物不敏感的房颤94在肺静脉存在异位活动。他们发现消融在肺静脉存在异位活动。他们发现消融这些犯罪的肺静脉可以使促发房颤的早搏这些犯罪的肺静脉可以使促发房颤的早搏消失。随后，对致心律失常性肺静脉进行消失。随后，对致心律失常性肺静脉进行了大量的研究。了大量的研究。房房颤颤患患者者和和无无房房颤颤者者 2003年的一项尸解结果显示，发生房颤的患年的一项尸解结果显示，发生房颤的患者者100存在肺静脉肌袖，而无房颤者只有存在肺静脉肌袖，而无房颤者只有85存在肌袖，房颤患具有更长的肌袖。类存在肌袖，房颤患具有更长的肌袖。类似肌束在上肺静脉比下肺静脉更长。似肌束在上肺静脉比下肺静脉更
10、长。伴随着长度的增加，伴随着长度的增加，2003年有人利用血管内年有人利用血管内超声发现，房颤患者肺静脉肌肉组织较厚，超声发现，房颤患者肺静脉肌肉组织较厚，心律失常可能就发生在这些厚层的心肌中。心律失常可能就发生在这些厚层的心肌中。有人利用肺静脉造影发现，阵发性房颤患者有人利用肺静脉造影发现，阵发性房颤患者肺静脉比无阵发性房颤患者的肺静脉要扩张肺静脉比无阵发性房颤患者的肺静脉要扩张一些。扩张的部位更多在肺静脉口。一些。扩张的部位更多在肺静脉口。MIR有有相似发现。相似发现。特特化化的的传传导导细细胞胞可可能能促促发发房房据据 很多年以前，对肺静脉处是否存在起搏细胞进行很多年以前，对肺静脉处是否
11、存在起搏细胞进行了激烈的争论。直到了激烈的争论。直到2000年，年，Chen等第一次在等第一次在狗的肺静脉发现了自发性舒张期除极的细胞。最狗的肺静脉发现了自发性舒张期除极的细胞。最近，存在于正常窦房结和房室结的近，存在于正常窦房结和房室结的P细胞，也在细胞，也在肺静脉里发现了它们的踪迹，而且主要集中在肺肺静脉里发现了它们的踪迹，而且主要集中在肺静脉口。随后，类似的研究在肺静脉发现了普肯静脉口。随后，类似的研究在肺静脉发现了普肯野细胞和移行细胞，而这些细胞一般认为存在于野细胞和移行细胞，而这些细胞一般认为存在于希氏束和房室结。希氏束和房室结。目前认为，肺静脉处具有自发性除极的目前认为，肺静脉处具
12、有自发性除极的P细胞可细胞可以产生电冲动，然后通过普肯野细胞扩布到左心以产生电冲动，然后通过普肯野细胞扩布到左心房房 胚胎学提供了肺静脉心肌存在特化传导细胞的证胚胎学提供了肺静脉心肌存在特化传导细胞的证据。据。2004年，有人利用人的胚胎，证实在出生前，年，有人利用人的胚胎，证实在出生前，发育中的心脏传导系统也可以在肺静脉处发现。发育中的心脏传导系统也可以在肺静脉处发现。这项研究在发育成肺静脉的心肌发现这项研究在发育成肺静脉的心肌发现CCS-LasZ表达。表达。CCS-LasZ基因表达目前只在发育成为心基因表达目前只在发育成为心脏传导系统的心肌组织表达。在卷入心律失常的脏传导系统的心肌组织表达
13、。在卷入心律失常的其他心肌组织中也发现了其他心肌组织中也发现了CCS-LasZ的表达，例的表达，例如：如：Bachmann氏束。发育中的肺静脉表达氏束。发育中的肺静脉表达CCS-LasZ，推测成熟后的肺静脉存在特化的传导细胞，推测成熟后的肺静脉存在特化的传导细胞，并具有致心律失常性。并具有致心律失常性。组织学和胚胎学发现与电生理的结果一致。组织学和胚胎学发现与电生理的结果一致。最近的研究发现，肺静脉处有自发性最近的研究发现，肺静脉处有自发性4相除相除极的细胞具有慢的极的细胞具有慢的0相上升速度，这些特征相上升速度，这些特征都与窦房结的起搏细胞一致（见图都与窦房结的起搏细胞一致（见图2），此），
14、此外，其他研究发现具有较长平台期的肺静外，其他研究发现具有较长平台期的肺静脉细胞显示出慢的触发活动脉细胞显示出慢的触发活动 肺静脉心肌细胞膜特有的离子通道可能解肺静脉心肌细胞膜特有的离子通道可能解释其固有的电生理特征。释其固有的电生理特征。2001年，有人发年，有人发现肺静脉心肌细胞膜与心房肌相比，现肺静脉心肌细胞膜与心房肌相比，Ik1的的密度较低。窦房结缺乏密度较低。窦房结缺乏Ik1。Ik1通道有助于通道有助于心肌细胞静息电位的恢复（心肌细胞静息电位的恢复（85MV），缺），缺乏乏Ik1可以使肺静脉内的起搏细胞最大的舒可以使肺静脉内的起搏细胞最大的舒张期电位上移（即更少的负电位）（张期电位上
15、移（即更少的负电位）（70MV）。因此，肺静脉心肌细胞）。因此，肺静脉心肌细胞Ik1下降下降，有利于起搏细胞的除极。有利于起搏细胞的除极。另外，窦房结细胞特有的另外，窦房结细胞特有的If通道也在肺静脉心肌通道也在肺静脉心肌细胞中发现。细胞中发现。If是一种钠钾混合离子流，在心肌是一种钠钾混合离子流，在心肌复极后被激活。复极后被激活。If有利于并加强了复极后的除极，有利于并加强了复极后的除极，并提高了肺静脉细胞起搏电位。并提高了肺静脉细胞起搏电位。2004年，有人在肺静脉心肌细胞发现了年，有人在肺静脉心肌细胞发现了L型钙离型钙离子通道。子通道。L型钙通道引发的钙流，使内质网在较型钙通道引发的钙流
16、，使内质网在较低的电压（低的电压（60MV）释放钙离子，对自发性除）释放钙离子，对自发性除极产生一定作用，由此也可以解释起搏活动的产极产生一定作用，由此也可以解释起搏活动的产生。生。L型钙通道延长了动作电位平台期，有助于型钙通道延长了动作电位平台期，有助于早后触发活动的产生。利用早后触发活动的产生。利用L型钙通道的特异性型钙通道的特异性阻滞剂阻滞剂镍后，肺静脉心肌细胞触发活动和自镍后，肺静脉心肌细胞触发活动和自律性活动明显减少。律性活动明显减少。疾疾病病对对肺肺静静脉脉活活动动的的 现存的疾病可以影响肺静脉心急细胞电生现存的疾病可以影响肺静脉心急细胞电生理属性发生改变。理属性发生改变。2003
17、年，有人使用年，有人使用Ryanodine受体阻滞剂，受体阻滞剂，发现细胞内钙动力改变，可以使肺静脉处发现细胞内钙动力改变，可以使肺静脉处的心肌细胞产生快速活动。这项研究证实的心肌细胞产生快速活动。这项研究证实病理条件例如心力衰竭，由于细胞内钙动病理条件例如心力衰竭，由于细胞内钙动力学改变，促进房颤的发生。力学改变，促进房颤的发生。2002年，有人把肺静脉组织与甲状腺激素年，有人把肺静脉组织与甲状腺激素孵育，发现肺静脉处心肌细胞触发活动加孵育，发现肺静脉处心肌细胞触发活动加速。研究证实，甲状腺激素增强肺静脉心速。研究证实，甲状腺激素增强肺静脉心肌细胞一过性内向电流（特别是肌细胞一过性内向电流（
18、特别是L型钙通道型钙通道电流），导致早期后除极和晚期后除极的电流），导致早期后除极和晚期后除极的发生。高甲状腺激素导致的阵发性房颤由发生。高甲状腺激素导致的阵发性房颤由此产生。此产生。体温也可能在肺静脉的致心律失常作用中体温也可能在肺静脉的致心律失常作用中发挥了重要作用。发挥了重要作用。2003年，有人发现肺静年，有人发现肺静脉心肌细胞的后电位只在较高的温度（大脉心肌细胞的后电位只在较高的温度（大于于38）时产生。该项研究发现，肺静脉）时产生。该项研究发现，肺静脉处心肌细胞在处心肌细胞在4041度的高温下孵育，具度的高温下孵育，具有最高的致心律失常作用，可能机制与高有最高的致心律失常作用，可能
19、机制与高温加速内向电流有关。体温升高温加速内向电流有关。体温升高 可以见于可以见于很多的临床条件：感染、恶性肿瘤，发热很多的临床条件：感染、恶性肿瘤，发热引起的房颤可能与肺静脉细胞温度升高有引起的房颤可能与肺静脉细胞温度升高有关。关。最后，有人用最后，有人用受体兴奋剂受体兴奋剂异丙基肾上异丙基肾上腺素灌注肺静脉，也增加了肺静脉处的活腺素灌注肺静脉，也增加了肺静脉处的活动。他们注意到早后除极增加。相反，灌动。他们注意到早后除极增加。相反，灌注苯肾上腺素注苯肾上腺素可以导致反射性迷走神可以导致反射性迷走神经增强，降低肺静脉局灶的活动。因此，经增强，降低肺静脉局灶的活动。因此，自主神经张力可以影响肺
20、静脉异位活动的自主神经张力可以影响肺静脉异位活动的产生。肺静脉处分布有丰富的交感神经和产生。肺静脉处分布有丰富的交感神经和副交感神经，使以上理论成为可能。副交感神经，使以上理论成为可能。肺肺静静脉脉电电生生理理 心房颤动与折返紧密相关。较短的不应期心房颤动与折返紧密相关。较短的不应期有利于折返的维持，也因此有利于房颤的有利于折返的维持，也因此有利于房颤的维持。维持。2002年，研究人员发现肺静脉心肌年，研究人员发现肺静脉心肌不应期多变，参与了房颤的发生。同年，不应期多变，参与了房颤的发生。同年，人们也确定房颤患者肺静脉不应期缩短。人们也确定房颤患者肺静脉不应期缩短。有人总结以前文献和以上研究，
21、发现在房有人总结以前文献和以上研究，发现在房颤的心脏中肺静脉处的不应期最短。颤的心脏中肺静脉处的不应期最短。细胞的有效不应期与细胞的各种离子流有关。细胞的有效不应期与细胞的各种离子流有关。Ik1、Ikr、Iks通道参与了心肌复极，因此，增加这些通通道参与了心肌复极，因此，增加这些通道的活性将导致动作电位和有效不应期的缩短。相道的活性将导致动作电位和有效不应期的缩短。相反，反，L型钙通道可以延长动作电位和有效不应期。型钙通道可以延长动作电位和有效不应期。2003年，研究人员发现肺静脉细胞膜与邻近心肌年，研究人员发现肺静脉细胞膜与邻近心肌细胞膜相比，细胞膜相比，Ikr和和Iks通道密度较高，而通道
22、密度较高，而L型钙通型钙通道相对较低。此外，有人发现肺静脉处道相对较低。此外，有人发现肺静脉处HERG蛋白蛋白（与（与Ikr有关）和有关）和KvLQT1蛋白（蛋白（Iks通道中心孔道通道中心孔道成分）浓度较高。成分）浓度较高。肺静脉细胞膜的这种离子通道分布显然有助于房颤肺静脉细胞膜的这种离子通道分布显然有助于房颤的维持。此外，现已证实个体遗传性肺静脉心肌通的维持。此外，现已证实个体遗传性肺静脉心肌通道蛋白表达和功能异常是房颤发生的遗传基础。事道蛋白表达和功能异常是房颤发生的遗传基础。事实上，研究人员通过中国家系成员基因连锁分析，实上，研究人员通过中国家系成员基因连锁分析，发现发现KvLQT1突
23、变显著提高突变显著提高Iks通道功能，导致家通道功能，导致家族性房颤的发生。族性房颤的发生。自主神经分布同样影响心律失常的维持。交感神自主神经分布同样影响心律失常的维持。交感神经和迷走神经都可以缩短不应期。乙酰胆碱通过经和迷走神经都可以缩短不应期。乙酰胆碱通过G-蛋白第二信使途径激活蛋白第二信使途径激活IKACH（乙酰胆碱敏感（乙酰胆碱敏感性钾通道），缩短动作电位和有效不应期。去甲性钾通道），缩短动作电位和有效不应期。去甲肾上腺素通过肾上腺素通过IP3和和DAG途径触发胞内钙增加，途径触发胞内钙增加，缩短不应期。缩短不应期。IP3和和DAG这两种第二信使与钙激这两种第二信使与钙激活蛋白激酶活蛋
24、白激酶C，降低，降低L型钙通道活性。型钙通道活性。此外此外，交感神经和迷走神经都可以增加，交感神经和迷走神经都可以增加IKH（一（一种内向钾流）。正如前面提到的，肺静脉处神经种内向钾流）。正如前面提到的，肺静脉处神经分布比较分布，因此，自主神经张力增加可以使分布比较分布，因此，自主神经张力增加可以使肺静脉卷入阵发性房颤的发生。肺静脉卷入阵发性房颤的发生。肺肺静静脉脉组组织织学学结结 心肌细胞的组织结构在决定传导速度是及其重要的内在基心肌细胞的组织结构在决定传导速度是及其重要的内在基质。所谓的各向异性传导是指：电冲动在心肌细胞的扩布质。所谓的各向异性传导是指：电冲动在心肌细胞的扩布速度纵径明显快
25、于横径。这主要是横向每单位距离的细胞速度纵径明显快于横径。这主要是横向每单位距离的细胞边界的接触较多，而较多的细胞接触提高了阻抗并减慢冲边界的接触较多，而较多的细胞接触提高了阻抗并减慢冲动传导的速度。此外，纵径传导提供最大的细胞内电传导，动传导的速度。此外，纵径传导提供最大的细胞内电传导，这样的传导胜于缝隙链接传导，因为后者的阻抗较大。这样的传导胜于缝隙链接传导，因为后者的阻抗较大。2003年，观察到在心肌细胞排列方向急速改变的左上肺年，观察到在心肌细胞排列方向急速改变的左上肺静脉处存在传导延迟。（见图静脉处存在传导延迟。（见图3）其实，早在其实，早在2002年，就有人观察到肺静脉处心肌细胞排
26、年，就有人观察到肺静脉处心肌细胞排列方向与冲动的传导延迟有关。同年，研究人员发现心肌列方向与冲动的传导延迟有关。同年，研究人员发现心肌排列方向急速改变，可以使冲动紊乱地向邻近组织传导，排列方向急速改变，可以使冲动紊乱地向邻近组织传导，这比局灶的线性传导更容易引起混乱传导。这比局灶的线性传导更容易引起混乱传导。2003年，有人发现与无房颤的患者相比，年，有人发现与无房颤的患者相比，房颤患者肺静脉处的心肌组织较多（肥厚）房颤患者肺静脉处的心肌组织较多（肥厚）并且纤维化也较明显。（见图并且纤维化也较明显。（见图4）纤维组织产生较高的阻抗纤维组织产生较高的阻抗，减慢冲动在心，减慢冲动在心肌间的传导速度
27、。此外，纤维隔膜削弱了肌间的传导速度。此外，纤维隔膜削弱了细胞侧细胞侧侧电传导。这就叫做侧电传导。这就叫做“细胞失细胞失耦联耦联”，它首次在一个实验中发现：研究，它首次在一个实验中发现：研究人员在分离的孤立的心肌细胞中用纤维隔人员在分离的孤立的心肌细胞中用纤维隔膜链接，导致传导速度下降。多电极标测膜链接，导致传导速度下降。多电极标测分析显示左房分析显示左房肺静脉口连接区存在传肺静脉口连接区存在传导阻滞和延迟。事实证明：一些组织隔膜导阻滞和延迟。事实证明：一些组织隔膜分离心肌，使之成岛状分布，与心房相比，分离心肌，使之成岛状分布，与心房相比，肺静脉肺静脉 口处这种组织学形态更加常见，也口处这种组
28、织学形态更加常见，也成为肺静脉成为房颤发展的高发地。成为肺静脉成为房颤发展的高发地。肺静脉处纤维化的发生机制目前仍不清楚。然而，肺静脉处纤维化的发生机制目前仍不清楚。然而，血管紧张素血管紧张素2（AT 2）已知与心房纤维化有关。）已知与心房纤维化有关。最近证实肺静脉内膜细胞存在最近证实肺静脉内膜细胞存在AT 2受体。受体。AT 2与与其受体结合，依靠钙离子这种第二信使，最终提其受体结合，依靠钙离子这种第二信使，最终提高细胞外激酶的表达（高细胞外激酶的表达（Erks）,成纤维细胞增殖和成纤维细胞增殖和细胞外基质增多，结果导致显著的纤维化。细胞外基质增多，结果导致显著的纤维化。阵发性房颤和慢性房颤
29、患者阵发性房颤和慢性房颤患者ACE（血管紧张素转（血管紧张素转换酶）和换酶）和Erk水平显著增高。此外，研究发现水平显著增高。此外，研究发现RAS基因多态性与非家族性房颤有关。内在基因多态性与非家族性房颤有关。内在AT 2的过度表达因其对肺静脉结构的影响有利于房颤的过度表达因其对肺静脉结构的影响有利于房颤的发生与发展。的发生与发展。其实，肺静脉纤维化不仅与其实，肺静脉纤维化不仅与AT 2单独有关。单独有关。2004年年，研究人员利用转基因鼠表达过高，研究人员利用转基因鼠表达过高的的TGB-B1，同样提高心房纤维化，增加，同样提高心房纤维化，增加了房颤的发生。了房颤的发生。Chen等发现等发现T
30、GB-B1是刺是刺激心脏心肌细胞和成纤维细胞表达结缔组激心脏心肌细胞和成纤维细胞表达结缔组织生长因子（织生长因子（CTGF）的主要刺激物。升）的主要刺激物。升高高CTGF的浓度，将使细胞纤维结合素、的浓度，将使细胞纤维结合素、1型胶原、型胶原、3型胶原型胶原mRNA表达增加，提示将表达增加，提示将导致心脏组织纤维化。导致心脏组织纤维化。与其他心脏纤维化疾病一样，现在认为心脏与其他心脏纤维化疾病一样，现在认为心脏TGB-B1和和CTGF可能参与了房颤的发生或维持，可能参与了房颤的发生或维持，ccn2（CTGF）基因在很多纤维化的心脏中过度表达。）基因在很多纤维化的心脏中过度表达。2001年人们在
31、缺血性心脏病患者体内发现，年人们在缺血性心脏病患者体内发现，ccn2基因启动区多态性提高基因转录，使心肌基因启动区多态性提高基因转录，使心肌CTGF表达增加。表达增加。因此，（出生前）肺静脉形成中遗传性因此，（出生前）肺静脉形成中遗传性CTGF表表达增加可能在肺静脉的心肌网络中表达纤维条索，达增加可能在肺静脉的心肌网络中表达纤维条索，并使心肌分离。鼠胚胎免疫染色发现肺、心、脉并使心肌分离。鼠胚胎免疫染色发现肺、心、脉管系统存在管系统存在CTGF。肺静脉处的心肌组织由于邻。肺静脉处的心肌组织由于邻近血管生发中心因此能受近血管生发中心因此能受CTGF影响。影响。伴随着纤维化，缝隙链接蛋白合成下降，
32、伴随着纤维化，缝隙链接蛋白合成下降，有助于心律失常的发生。现在很多研究集有助于心律失常的发生。现在很多研究集中在细胞水平中在细胞水平Cx43与室性心律失常的关系。与室性心律失常的关系。肺静脉和心脏其他组织肺静脉和心脏其他组织Cx43表达并无显著表达并无显著差异。差异。2002年，研究人员发现肺静脉肌袖与邻近年，研究人员发现肺静脉肌袖与邻近左心房肌组织相比，左心房肌组织相比，Cx40水平下降，提示水平下降，提示心肌电耦联下降心肌电耦联下降，减慢冲动的传导速度，减慢冲动的传导速度，促进房颤的维持。此外，在缺乏促进房颤的维持。此外，在缺乏Cx40表达表达的老鼠身上观察到传导阻滞和高房颤发生的老鼠身上
33、观察到传导阻滞和高房颤发生率。率。如果如果“AF begets AF”，那么是否存在，那么是否存在“肺静脉肺静脉介入的阵发性房颤介入的阵发性房颤 begets 肺静脉介入的慢性房肺静脉介入的慢性房颤颤”1995年，年，Wijffels等首次提出心房重构的概等首次提出心房重构的概念。以后的研究证实心房颤动后，心房肌念。以后的研究证实心房颤动后，心房肌传导减慢，传导减慢，ERP缩短。房性心动过速通过缩短。房性心动过速通过减弱心肌减弱心肌L型钙通道电流缩短不应期。此外，型钙通道电流缩短不应期。此外，持续性房颤也伴随着结构重构，例如：心持续性房颤也伴随着结构重构，例如：心肌细胞肥大、死亡、心房压增加，
34、这些变肌细胞肥大、死亡、心房压增加，这些变化同样降低了传导速度。心房电重构和结化同样降低了传导速度。心房电重构和结构重构都与房颤慢性化有关构重构都与房颤慢性化有关，这就是：，这就是：“AF begets AF”。我们深入分析这个概念，就会联系到房颤我们深入分析这个概念，就会联系到房颤出现时，肺静脉是首要的异位电活动发源出现时，肺静脉是首要的异位电活动发源地。因此，肺静脉的致心律失常活动也可地。因此，肺静脉的致心律失常活动也可能在心房重构中扮演能在心房重构中扮演 了极其重要的角色。了极其重要的角色。2003年，研究人员对一些房颤患者进行了年，研究人员对一些房颤患者进行了射频肺静脉隔离术，随访发现
35、心房重构扭射频肺静脉隔离术，随访发现心房重构扭转，心房大小和功能得到恢复。此外，心转，心房大小和功能得到恢复。此外，心房重构后结构的改变例如伸展，可以增加房重构后结构的改变例如伸展，可以增加肺静脉的活动。肺静脉的活动。心房扩张导致房内压增加，促使肺静脉电心房扩张导致房内压增加，促使肺静脉电活动频率增加，时空传导改变。快速心房活动频率增加，时空传导改变。快速心房起搏同样可以缩短起搏同样可以缩短ERP和和APD。快速起搏。快速起搏时，参与平台期的两个电流：时，参与平台期的两个电流：L钙流和钙流和Ito通道的密度都下降。类似的研究发现快速通道的密度都下降。类似的研究发现快速起搏后起搏后，肺静脉，肺静
36、脉If电流增加。以上的发现电流增加。以上的发现均说明，心房电和结构重构均说明，心房电和结构重构，提高了肺静，提高了肺静脉异位灶的自律性以及有利于房颤的维持。脉异位灶的自律性以及有利于房颤的维持。因此，对因此，对“房颤导致房颤房颤导致房颤”，我们可以变，我们可以变换说：换说：“肺静脉介入的阵发性房颤导致肺肺静脉介入的阵发性房颤导致肺静脉介入的慢性房颤。静脉介入的慢性房颤。”结结 尽管肺静脉对房颤促发、进展的电生理研究甚多，尽管肺静脉对房颤促发、进展的电生理研究甚多，然而目前还有一些问题没有解决。例如，肺静脉然而目前还有一些问题没有解决。例如，肺静脉局部电活动导致的房颤，引起心房电、结构改变，局部
37、电活动导致的房颤，引起心房电、结构改变，促进房颤慢性化的确切机制还不明了。促进房颤慢性化的确切机制还不明了。此外，肺静脉心肌细胞的起搏活动有多种离子流此外，肺静脉心肌细胞的起搏活动有多种离子流参与。究竟是那种离子流在心律失常发生上占据参与。究竟是那种离子流在心律失常发生上占据显著地位，将有助于我们在肺静脉促发的房颤的显著地位，将有助于我们在肺静脉促发的房颤的模型上得到认识的提高，也将有利于药物的研发。模型上得到认识的提高，也将有利于药物的研发。已经有人发现已经有人发现受体阻滞剂、受体阻滞剂、Ach、钙通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、腺苷降低了肺静脉的自发活动。腺苷降低了肺静脉的自发活动。另外，阐明纤
38、维组织在肺静脉里的沉积也至关重要。最近发现心脏部分AT 2通过CTGF发挥作用。此外，AT2 也增加了心肌组织TGF-B1的含量。TGF-B1是CTGF强烈的刺激因子，可能心脏中这三种分子通过以下途径产生使心肌纤维化：AT 2TGF-B1 CTGF 然而要确切了解然而要确切了解CTGF和和TGF-B1对房颤的作用，对房颤的作用，必须对它们对肺静脉心肌组织的作用有详细了解。必须对它们对肺静脉心肌组织的作用有详细了解。目前认为这些分子参与了多种纤维化疾病的发生目前认为这些分子参与了多种纤维化疾病的发生与发展例如：胰腺炎、肾小球硬化，充分了解心与发展例如：胰腺炎、肾小球硬化，充分了解心房颤动、房颤动
39、、CTGF、TGF-B1之间的关系，可以用来之间的关系，可以用来解释为什么房颤是临床一系列疾病的并发症。解释为什么房颤是临床一系列疾病的并发症。如果上述关系得到阐明，对肺静脉起源房颤的治如果上述关系得到阐明，对肺静脉起源房颤的治疗也将显著对这些疾病产生影响。疗也将显著对这些疾病产生影响。房颤目前流行的治疗是肺静脉隔离。这是房颤目前流行的治疗是肺静脉隔离。这是因为房颤的发源地大多来自该区。肺静脉因为房颤的发源地大多来自该区。肺静脉处的肌袖组织现已在冠状窦处发现。以后处的肌袖组织现已在冠状窦处发现。以后可能会对冠状窦这些解剖处具有潜在起搏可能会对冠状窦这些解剖处具有潜在起搏的细胞进行更深入的研究，以阐明这些细的细胞进行更深入的研究，以阐明这些细胞产生异位电活动的机制。电生理研究已胞产生异位电活动的机制。电生理研究已经发现改部位对房颤的维持也具有重要作经发现改部位对房颤的维持也具有重要作用。用。
