1、第一节第一节 前药设计的基本原理前药设计的基本原理u一、前药的基本概念一、前药的基本概念u二、前药设计的目的和方法二、前药设计的目的和方法u三、前药设计原理的应用三、前药设计原理的应用一、前药的基本概念一、前药的基本概念u前药（前药（prodrug）：体外活性较小）：体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的释放出活性物质而发挥药理作用的化合物化合物前药分类前药分类载体前药载体前药(Carrier-linked prodrugs)生物前体药物生物前体药物(Bioprecursors prodrugs)前药前药1、载体前药、载体前药
2、u将具有生物活性的药物经化学修饰将具有生物活性的药物经化学修饰转变为体外无活性的化合物，后者转变为体外无活性的化合物，后者在体内经酶或非酶作用释放出原药在体内经酶或非酶作用释放出原药而发挥药效而发挥药效u前药原理：前药原理：principles of prodrugsu药物的潜伏化原理：药物的潜伏化原理：drug latentiation载体前药载体前药原药原药 原药原药化学结构修饰化学结构修饰前药前药体内酶解体内酶解体外活性较体外活性较小或无活性小或无活性载体前药载体前药2、生物前体药物、生物前体药物uBioprecursors prodrugsu不含载体的前药不含载体的前药u药物是代谢酶的
3、底物，在体内通过药物是代谢酶的底物，在体内通过不同类型的酶系统进行生物转化，不同类型的酶系统进行生物转化，形成预期的活性形式形成预期的活性形式载体前药与生物前体药物的区别载体前药与生物前体药物的区别特点特点载体前药载体前药生物前体药物生物前体药物组成组成原药原药+载体（基团、载体（基团、片断或其他载体）片断或其他载体）原药结构改变，原药结构改变，无载体无载体亲脂性亲脂性变化较大变化较大变化较小变化较小活化反应活化反应 水解水解氧化、还原或氧化、还原或其他反应其他反应催化作用催化作用 化学作用或酶解化学作用或酶解只有酶催化只有酶催化二、前药设计的目的与方法二、前药设计的目的与方法 u目的：目的：
4、u改善药物在体内的吸收、分布、转运改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度利用度u提高药物的稳定性和溶解度提高药物的稳定性和溶解度u提高药物对靶部位作用的选择性，降提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用低毒副作用u改善药物的不良气味等改善药物的不良气味等 前药设计的方法前药设计的方法u利用原药分子中存在的官能团利用原药分子中存在的官能团u羧基、羟基、氨基、醛基、酮基等羧基、羟基、氨基、醛基、酮基等u选择适当的载体选择适当的载体制备前药的一般方法制备前药的一般方法u 羧酸类：酯、酰胺、酸酐等羧酸类：酯、酰胺、酸酐等u 醇类：酯、缩
5、醛或缩酮、磷酸酯醇类：酯、缩醛或缩酮、磷酸酯u 胺类：酰胺、亚胺、偶氮胺类：酰胺、亚胺、偶氮u羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟唑啉、亚胺、肟羧酸类的前药羧酸类的前药双酯前药双酯前药羟基类的前药羟基类的前药前药设计的原则前药设计的原则u共价键连接，在体内经化学或酶解断裂共价键连接，在体内经化学或酶解断裂u前药无活性或低于原药活性、制备简单前药无活性或低于原药活性、制备简单u载体分子无毒性或无生理活性，价廉易载体分子无毒性或无生理活性，价廉易得得u前药在体内定量转化，应有足够快的反前药在体内定量转化，应有足够快的反应动力学应动力学三、前药设计原理的应用三、
6、前药设计原理的应用u 增加水溶性，改善药物吸收或给药途径增加水溶性，改善药物吸收或给药途径u 增加脂溶性，促进药物吸收增加脂溶性，促进药物吸收u 提高稳定性、延长作用时间提高稳定性、延长作用时间u 提高作用部位特异性提高作用部位特异性u 掩盖药物的不适气味，提高患者的依从掩盖药物的不适气味，提高患者的依从性性 （一）增加水溶性（一）增加水溶性u例：泼尼松龙例：泼尼松龙u例：例：ACE抑制剂伊那普利拉抑制剂伊那普利拉(Enalaprilat)u极性太大，影响吸收极性太大，影响吸收伊那普利拉伊那普利拉 伊那普利伊那普利u例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40u简单
7、的脂肪酸酯：无活性，但不易水解简单的脂肪酸酯：无活性，但不易水解u双酯前药：匹氨西林口服吸收率：双酯前药：匹氨西林口服吸收率：9899%匹氨西林体内代谢匹氨西林体内代谢不稳定的中间体不稳定的中间体（三）延长作用时间（三）延长作用时间u例：海他西林例：海他西林（四）提高作用部位特异性（四）提高作用部位特异性u1、直接转运到作用靶部位、直接转运到作用靶部位u能增加或选择性转运原药到达作用部能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药位的前药u2、部位特异性释放、部位特异性释放u虽然全身分布，但只在靶器官才产生虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药作用的前药1、直接转运到作用靶部位、直接转运到作用靶
8、部位u眼部的专一运输眼部的专一运输u例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性大，例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性大，角膜吸收差角膜吸收差u地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增强地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增强了角膜渗透性了角膜渗透性2、部位特异性释放、部位特异性释放u结肠的靶向药物结肠的靶向药物u脑和中枢神经系统的靶向药物脑和中枢神经系统的靶向药物u肿瘤药物的靶向治疗肿瘤药物的靶向治疗1）结肠的靶向药物结肠的靶向药物u结肠中有大量的细菌，能产生独特结肠中有大量的细菌，能产生独特的酶系的酶系u糖苷酶糖苷酶u偶氮还原酶偶氮还原酶结肠选择性释放药物结肠选择性释放药物u例：地塞米松在小肠吸收，例：地塞米松在小肠
9、吸收，1到达结肠到达结肠u21-葡萄糖苷葡萄糖苷-地塞米松地塞米松u把地塞米松选择性地转运到结肠把地塞米松选择性地转运到结肠抗结肠炎抗结肠炎结肠选择性释放药物结肠选择性释放药物u例：例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结氨基水杨酸：治疗溃疡性结肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达不到有效浓度不到有效浓度u巴柳氮：利用偶氮还原酶系巴柳氮：利用偶氮还原酶系2）脑和中枢神经系统靶向药物）脑和中枢神经系统靶向药物u药物很难进入中枢神经系统药物很难进入中枢神经系统u血脑屏障：高活性水解酶及血脑屏障：高活性水解酶及P-糖蛋糖蛋白白u载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧
10、化还原转运系统原转运系统脑和中枢神经系统靶向药物脑和中枢神经系统靶向药物脑和中枢神经系统靶向药物脑和中枢神经系统靶向药物u例：多巴胺中枢神经系统转运例：多巴胺中枢神经系统转运3）肿瘤药物的靶向治疗）肿瘤药物的靶向治疗u提高抗肿瘤药物的选择性，将药物提高抗肿瘤药物的选择性，将药物浓集于肿瘤组织浓集于肿瘤组织u解决方法：利用正常组织和肿瘤组解决方法：利用正常组织和肿瘤组织织酶活性酶活性的差异的差异u肿瘤组织肿瘤组织磷酸酯酶磷酸酯酶的活性较高的活性较高例：环磷酰胺例：环磷酰胺NHPOONClCl.H2Ou正常组织中氧化为无毒代谢物正常组织中氧化为无毒代谢物u 肿瘤组织进行烷化反应肿瘤组织进行烷化反应
11、例：己烯雌酚的磷酸酯例：己烯雌酚的磷酸酯u主要用于前列腺癌主要用于前列腺癌u癌细胞有较高的癌细胞有较高的磷酸酯酶磷酸酯酶的活性，药物的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性(五五)掩盖药物的不良气味掩盖药物的不良气味u无味氯霉素无味氯霉素OHO2NNHCOCHCl2OC15H31OOHO2NNHCOCHCl2OH酯酶H2O无味氯霉素无味氯霉素 氯霉素氯霉素四、生物前体药物四、生物前体药物u利用代谢活化，使药物在体内经一步利用代谢活化，使药物在体内经一步或多步或多步I相代谢反应转变成预期活性相代谢反应转变成预期活性的药物的药物u氧化活化氧化活化u还原活化还原活化u消除活化消除活化例例u氯沙坦：血管紧张素受体氯沙坦：血管紧张素受体拮抗剂拮抗剂u活性不强活性不强u体内经肝脏代谢氧化为羧酸体内经肝脏代谢氧化为羧酸例例u舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱活性活性u体外无活性体外无活性u体内亚砜基被还原硫醚体内亚砜基被还原硫醚谢谢观赏
