1、12020高中生物学奥林匹克竞赛高中生物学奥林匹克竞赛（科普版）（科普版）2020.42022年11月18日2 2022年11月18日3 N第一节第一节 毒理学概述毒理学概述 N第二节第二节 毒理学简史毒理学简史N第三节第三节 毒理学的研究方法毒理学的研究方法 N第四节第四节 毒理学展望毒理学展望 2022年11月18日4 是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制（物学机制（biologic mechanisms）、）、危险度评价（危险度评价（risk assessment）和危险度管理（和危险度管理（risk management）
2、的科学。的科学。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理机制毒理学和管理毒理学学和管理毒理学。是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度，研究人类是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度，研究人类生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体的生物学作生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体的生物学作用，特别是损害作用，亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒用，特别是损害作用，亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。2022年11月18日5 是在人类生活的
3、外界环境中存在、可能与机体接是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为化学物质，又称为“外源生物活性物质外源生物活性物质”。是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害作用，而不是有益作用作用，而不是有益作用(如营养作用、治疗作用等如营养作用、治疗作用等)。2022年11月18日6 任何一种化学物质在一定条件下都可能是任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机
4、体有害的，毒理学的目的就在于研究外源对机体有害的，毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量一效应剂量一效应(反应反应)关系，为制订卫生标准及防治关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。措施提供理论依据。2022年11月18日716 世纪世纪 瑞士 Paracelsus The dose makes the poison.2022年11月18日8 表表1-1 某些化学物的半数致死量（某些化学物的半数致死量（LD50）化学物化学物物物 种种LD50（mg/kg)乙醇乙醇小小 鼠鼠10,000 氯化钠氯化钠小小 鼠鼠 4,00
5、0硫酸亚铁硫酸亚铁大大 鼠鼠 1,500硫酸吗啡硫酸吗啡大大 鼠鼠 900苯巴比托钠盐苯巴比托钠盐大大 鼠鼠 150DDT大大 鼠鼠 100木印防已苦毒素木印防已苦毒素大大 鼠鼠 5硫酸士的宁硫酸士的宁大大 鼠鼠 2烟碱烟碱大大 鼠鼠 1d-筒剑毒碱筒剑毒碱大大 鼠鼠 0.5河豚毒素河豚毒素大大 鼠鼠 0.1二恶英二恶英豚豚 鼠鼠 0.001肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素大大 鼠鼠 0.000,012022年11月18日9 采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。群和环境特定化学物暴露的危险度信息。为化学物的毒作
6、用机制提供重要线索，通过形成假设为为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成假设为发展机制毒理学作出贡献。发展机制毒理学作出贡献。2022年11月18日10证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用（癌症、出生缺陷等）。（癌症、出生缺陷等）。验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病。床疾病。进一步加深对基进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化础生理学、药理学、细胞生物学
7、和生物化学的了解。学的了解。2022年11月18日11 人类基因组计划（人类基因组计划（HGPHGP）环境基因组计划（环境基因组计划（EGPEGP）毒理基因组学（毒理基因组学（toxicogenomicstoxicogenomics）2022年11月18日12根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例和管协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健
8、康的目的。康的目的。2022年11月18日13古代与中世纪毒理学古代与中世纪毒理学 毒理学一词源于希腊文字毒理学一词源于希腊文字“toxikontoxikon”公元前公元前27352735年，神农编辑完成了年，神农编辑完成了4040卷卷“本草本草”典籍典籍 公元前公元前26502650年，黄帝撰写了内经年，黄帝撰写了内经 古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有 毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒 的知识。的知识。2022年11月18日14启蒙时代毒理学启蒙时代毒理学1616世纪瑞士医生世纪瑞
9、士医生Paracelsus(1493Paracelsus(14931541)1541)意大利内科医生意大利内科医生Ramazzini(1633Ramazzini(16331714)1714)17751775年英国外科医生年英国外科医生Pott(1714-1788)Pott(1714-1788)意大利内科医生意大利内科医生Fontana(1720-1853)Fontana(1720-1853)进一步发展了靶器进一步发展了靶器官毒性概念。官毒性概念。西班牙医生西班牙医生OrfilaOrfila被认为是现代毒理学的奠基人，他是被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了在
10、组织和系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法体液中鉴定毒物的化学分析方法。1919世纪世纪的的MegendieMegendie、BernardBernard对对依米丁、士的宁和箭毒依米丁、士的宁和箭毒、COCO中毒的作用机制进行了研究中毒的作用机制进行了研究。2022年11月18日15现代毒理学现代毒理学19301930年实验毒理学的第一本杂志年实验毒理学的第一本杂志Toxicology创刊，创刊，同年在美国成立了同年在美国成立了NIHNIH19371937年引起急性肾衰竭和死亡的年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件磺胺事件”，促使了，促使了美国美国FDAF
11、DA的成立的成立19551955年，年，LehmanLehman和他的同事共同出版了食品、药品和和他的同事共同出版了食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价化妆品中化学物的安全性评价通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志，成立了国通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志，成立了国际毒理学协会（际毒理学协会（19651965）2022年11月18日16主要研究药物对生物体的有益作主要研究药物对生物体的有益作用，从而发挥其在治疗疾病中的效能；药理学用，从而发挥其在治疗疾病中的效能；药理学是针对某一种功能异常的研究，如心功能、神是针对某一种功能异常的研究，如心功能、神经传递或肾重吸收异常；经传递或肾重吸
12、收异常；研究化学物在一定条件下对生物研究化学物在一定条件下对生物体的有害作用。毒理学则研究化学物对机体的体的有害作用。毒理学则研究化学物对机体的全面的有害作用，具有明显的多样性，是回答全面的有害作用，具有明显的多样性，是回答这样一个问题：这样一个问题：“会有什么有害作用发生会有什么有害作用发生?”特特别是化学物的安全性毒理学评价别是化学物的安全性毒理学评价(描述毒理学描述毒理学)，具有筛查的特征。具有筛查的特征。2022年11月18日17：接触相接触相毒物动力学相毒物动力学相毒效相毒效相 吸收吸收 弥散弥散 分布分布 剂量剂量溶解溶解代谢代谢靶器官靶器官效应效应 挥发挥发 排泄排泄：药剂相药剂
13、相药物动力学相药物动力学相药效相药效相图图l-1 l-1 毒理学和药理学的共性毒理学和药理学的共性可吸收可吸收部份部份 起作用起作用部分部分2022年11月18日182022年11月18日19反应停thalidomide2022年11月18日20v毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。由于动物，特别是哺乳动物和人体在解剖、生理和由于动物，特别是哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，这就是利用动生化代谢过程方面有很多相似之处，这就是利
14、用动物实验的结果可以外推到人的基础。物实验的结果可以外推到人的基础。v毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体织、细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体内试验内试验(in vivo testin vivo test)和体外试验和体外试验(in vitro in vitro testtest)。毒理学还利用限定人体试验和流行病学调毒理学还利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。2022年11月18日21 也称为整体动物试验。可严
15、格控制接触条件，测定多也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。种类型的毒作用。实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、仓鼠仓鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情况下，也采用狗和猴等。在特殊需要情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。和慢性毒性试验等。哺乳动物体内试验是毒
16、理学的基本研究方法，其结果哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。进行代谢和机制研究。2022年11月18日22利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。
17、且难以研究外源化学物的慢性毒作用。2022年11月18日23 (1)(1)游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体脏器在一，借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。(2)(2)细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞原代细胞
18、，primary cell)或经传代培养的细胞如细胞株或经传代培养的细胞如细胞株(cell strain)及细胞系及细胞系(cell line)。(3)细胞器细胞器(organelle)：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验研究体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验研究的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。2022年11月18日24 通过
19、中毒事故的处理或治疗，可以直接通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，这是临床获得关于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要研究内容。有时可设计一毒理学的主要研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的受控的实验，但仅些不损害人体健康的受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。用应有可逆性。2022年11月18日25 对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可从对人群的直接观察中，取得
20、动物实验所不证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。利用流行病学方法不仅以及制定预防措施的依据。利用流行病学方法不仅可以研究已知环境因素可以研究已知环境因素(外源化学物外源化学物)对人群健康的对人群健康的影响影响(从因到果从因到果)，而且还可对已知疾病的环境病因，而且还可对已知疾病的环境病因进行探索进行探索(从果到因从果到因)。但流行病学研究干扰因素多，。但流行病学研究干扰因素多，测定的毒效应
21、还不够深入，有关的生物学标志还有测定的毒效应还不够深入，有关的生物学标志还有待于发展。待于发展。2022年11月18日26 表表1-3 毒理学研究方法的优缺点毒理学研究方法的优缺点 研究方法研究方法流行病学研究流行病学研究 受控的临床研究受控的临床研究 毒理学体内试验毒理学体内试验 毒理学体外试验毒理学体外试验 优点优点 真实的暴露条件真实的暴露条件在各化学物之间发生在各化学物之间发生相互作用相互作用测定在人群的作用测定在人群的作用表示全部的人敏感性表示全部的人敏感性 规定的限定暴露条件规定的限定暴露条件在人群中测定反应在人群中测定反应对某组人群对某组人群(如哮喘如哮喘)的研究是有力的的研究是
22、有力的能测定效应的强度能测定效应的强度 易于控制暴露条件易于控制暴露条件能测定多种效应能测定多种效应能评价宿主持征的作能评价宿主持征的作用用(如：性别、年龄、如：性别、年龄、遗传特征等和其他调遗传特征等和其他调控因素饮食等控因素饮食等)能评价机制能评价机制 影响因素少，易于控影响因素少，易于控制制可进行某些深入的研可进行某些深入的研究究(如：机制，代谢如：机制，代谢)人力物力花费较少人力物力花费较少 缺点缺点耗资、耗时多耗资、耗时多(多为回顾性多为回顾性)，无健，无健康保护康保护难以确定暴露，有混难以确定暴露，有混杂暴露问题杂暴露问题可检测的危险性增加可检测的危险性增加必需达到必需达到2倍以上
23、倍以上测定指标较粗测定指标较粗(发病发病率，死亡率率，死亡率)耗资多耗资多较低浓度和较短时间较低浓度和较短时间的暴露的暴露限于较少量的人群限于较少量的人群(一般一般50)限于暂时、微小、可限于暂时、微小、可逆的效应逆的效应一般不适于研究最敏一般不适于研究最敏感的人群感的人群动物暴露与人暴露相动物暴露与人暴露相关的不确定性关的不确定性受控的饲养条件与人受控的饲养条件与人的实际情况不一致的实际情况不一致暴露的浓度和时间的暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人模式显著地不同于人群的暴露群的暴露 不能全面反映毒作用，不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和不能作为毒性评价和危险性评价的最后依危险性评价的最
24、后依据据难以观察慢性毒作用难以观察慢性毒作用 2022年11月18日27X 从高度从高度综合（集化学、生命科学和基础学科知综合（集化学、生命科学和基础学科知识为一体）到高度分化（形成多个交叉分支学识为一体）到高度分化（形成多个交叉分支学科）；科）；X 从体内试验（从体内试验（in vivoin vivo）到体外试验（到体外试验（in in vitrovitro）；）；X 从结构活性关系（从结构活性关系（SARsSARs）到三维（到三维（3 3D D）定定量结构活性关系（量结构活性关系（QSARsQSARs）；）；X 从定性毒理学到定量毒理学；从定性毒理学到定量毒理学；X 从微观（细胞、生化、分
25、子）、宏观（环境）从微观（细胞、生化、分子）、宏观（环境）2022年11月18日28v从高度综合到高度分化从高度综合到高度分化 靶器官毒理学已成为毒理学的主要组成部分，靶器官毒理学已成为毒理学的主要组成部分，如肺毒如肺毒理学、血液毒理学、免疫系统毒理学等理学、血液毒理学、免疫系统毒理学等 以机制研究为基础的毒理学已形成许多重要的交叉学以机制研究为基础的毒理学已形成许多重要的交叉学科科，如分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学等如分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学等 根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分化为：药物毒理学、食品毒理学、临床毒理学等
26、化为：药物毒理学、食品毒理学、临床毒理学等 按照毒理学的不同性质，毒理学的分支学科主要划分按照毒理学的不同性质，毒理学的分支学科主要划分为：农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学等为：农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学等 2022年11月18日29v从整体动物试验到替代试验从整体动物试验到替代试验 替代法（替代法（alternativesalternatives）又称又称“3 3R R”法，法，即即 优化（优化（refinementrefinement）试验方法和技术试验方法和技术 减少（减少（reductionreduction）受试动物的数量和痛苦受试动物的数量和痛苦 取代（取代（re
27、placementreplacement）整体动物试验的方法整体动物试验的方法2022年11月18日30v从阈剂量到基准剂量从阈剂量到基准剂量 不可能获得准确的阈剂量和最大无作用剂量，但可以获不可能获得准确的阈剂量和最大无作用剂量，但可以获得得 “观察到损害作用的最低剂量（观察到损害作用的最低剂量（LOAELLOAEL）”和和“未观未观察到损害作用的剂量（察到损害作用的剂量（NOAELNOAEL）”LOAELLOAEL和和NOAELNOAEL是计算参考剂量（是计算参考剂量（RfDRfD）和确定和确定SFSF时的关时的关键参数。因其常受试验组数、每组样本量大小和剂量组键参数。因其常受试验组数、每
28、组样本量大小和剂量组距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。由由GrumpGrump（19841984）提出并由提出并由KimmelKimmel和和GaylorGaylor（19881988）进进一步发展的基准剂量法（一步发展的基准剂量法（BMDBMD），），被推荐用来替代被推荐用来替代NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL。BMDBMD是指是指ED1ED1、ED5ED5或或ED10ED10的的9595可信区间。可信区间。2022年11月18日31v从结构从结构-活性关系到定量结构活性关系到定量结构-活性关系活性关系 根据化学物的结构、理化特性和某些生
29、物学活性，即根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即SARsSARs，可初步预测其潜在危害性或致癌性可初步预测其潜在危害性或致癌性 SARs SARs 法不能超越化学物的种类，尤其是避开多个毒性法不能超越化学物的种类，尤其是避开多个毒性终点，而仅以一种生物学反应来预测化学物的毒性终点，而仅以一种生物学反应来预测化学物的毒性 QSARsQSARs研究，尤其是包括多个毒性终点以及致突变、致研究，尤其是包括多个毒性终点以及致突变、致畸和致癌的畸和致癌的QSARs QSARs 研究，为开展环境中大量存在的混研究，为开展环境中大量存在的混合化合物的危险度评价创造了良好的条件。合化合物的危险度评价创
30、造了良好的条件。2022年11月18日32v从危险度评价到危险度管理从危险度评价到危险度管理 危险度评价程序危险度评价程序 危害性认定，即通过危害性认定，即通过SARsSARs或或QSARsQSARs分析、体内和体外试分析、体内和体外试验以及人群流行病学调查，评价特定化学物产生损害作验以及人群流行病学调查，评价特定化学物产生损害作用的可能性；用的可能性；剂量反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度剂量反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度的化学物与人群中产生有害效应之间的关系，确定危险的化学物与人群中产生有害效应之间的关系，确定危险度的基准值；度的基准值；接触评定，即要明确人群接触特定化
31、学物的总量，并阐接触评定，即要明确人群接触特定化学物的总量，并阐明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等；明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等；危险度特征分析，即通过综合分析前三个时段提供的信危险度特征分析，即通过综合分析前三个时段提供的信息，阐明接触人群中产生损害作用的性质，并预测该损息，阐明接触人群中产生损害作用的性质，并预测该损害作用在接触害作用在接触人群中的发生率。人群中的发生率。2022年11月18日33v从危险度评价到危险度管理从危险度评价到危险度管理 危险度评价的根本目的是危险度管理。危险度评价的根本目的是危险度管理。从危险度评价到危险度管理，反应了从描述毒理学、机从危险
32、度评价到危险度管理，反应了从描述毒理学、机制毒理学到管理毒理学研究的全过程。制毒理学到管理毒理学研究的全过程。我国政府陆续颁布了许多法规条例、毒理学评价程序或我国政府陆续颁布了许多法规条例、毒理学评价程序或试验方法。例如，试验方法。例如，19831983年试行并于年试行并于19941994年批准的年批准的食品食品安全性毒理学评价程序安全性毒理学评价程序，19871987年颁布的年颁布的化妆品安全化妆品安全性评价程序和方法性评价程序和方法，19911991年颁布的年颁布的农药安全性毒理农药安全性毒理学评价程序学评价程序和和19951995年颁布的年颁布的农药登记毒理学试验方农药登记毒理学试验方法
33、法，19991999年试行的年试行的药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范和和20002000年颁布的年颁布的化学品毒性鉴定管理规范化学品毒性鉴定管理规范等。等。2022年11月18日34q毒理学的发展是与生命科学的发展同步的，毒理学的发展是与生命科学的发展同步的，生命科学的新理论新技术推动了毒理学的发生命科学的新理论新技术推动了毒理学的发展，而具有各种各样的特异性毒作用的毒物展，而具有各种各样的特异性毒作用的毒物也成为生命科学打开生命奥秘的工具和钥匙。也成为生命科学打开生命奥秘的工具和钥匙。q几乎没有一个学科可以同时是基础学科又有几乎没有一个学科可以同时是基础学科又有直接的应用
34、，研究外源化学物有害作用的毒直接的应用，研究外源化学物有害作用的毒理学可能是兼有这两个方面的唯一的学科。理学可能是兼有这两个方面的唯一的学科。q毒理学面临着巨大的挑战，毒理学将不断地毒理学面临着巨大的挑战，毒理学将不断地发展和创发展和创新。新。2022年11月18日35&Klaassen CD:Casarett&Doulls Toxicology-The Basic Science of Poisons.6nd New York:The McGraw-Hill Inc,2001&Hodgson E&Smart RC.Introduction to biochemical toxicology.
35、John Wiley&Sons,Inc.,2001&Hayes AW(ed):Principles and Methods of Toxicology,4nd.Philadelphia:Taylor&Francis,2001&Sipes IG(ed):Comprehensive Toxicology,1nd.Elsevier Science Ltd.,1997&Hodgson E&Levi PE.A textbook of modern toxicology,Appleton&Lange,19972022年11月18日36&张铣，徐厚恩张铣，徐厚恩.卫生毒理学基础北京医科大学、中国协议卫生毒理
36、学基础北京医科大学、中国协议和医科大学联合出版社，和医科大学联合出版社，1991&刘毓谷，卫生毒理学基础第二版，人民卫生出版社，刘毓谷，卫生毒理学基础第二版，人民卫生出版社，1994&张铣、刘毓谷，毒理学北京医科大学、中国协和医科大学张铣、刘毓谷，毒理学北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，联合出版社，1998&李寿祺李寿祺.毒理学原理与方法毒理学原理与方法.第二版第二版.成都：四川大学出版社，成都：四川大学出版社，2003&夏世钧，吴中亮夏世钧，吴中亮.分子毒理学基础分子毒理学基础.武汉：湖北科学技术出版社，武汉：湖北科学技术出版社，2001&周宗灿，毒理学基础北京医科大学出版社周宗灿，
37、毒理学基础北京医科大学出版社.2000&张桥，卫生毒理学基础人民卫生出版社张桥，卫生毒理学基础人民卫生出版社.2000&周立国，药物毒理学湖北科学技术出版社周立国，药物毒理学湖北科学技术出版社.2001&张毓其、陈绪龙，环境生物毒理学张毓其、陈绪龙，环境生物毒理学2001食品毒理学Food Toxicology基础毒理学Basic Toxicology第一章 绪论和毒理学基本概念(1)毒理学是研究毒物的学科，是一门边缘科学。现代生物学毒理学是研究毒物的学科，是一门边缘科学。现代生物学(细胞生物学、分子生物学细胞生物学、分子生物学)、生物化学、生物物理学、遗传学、生物化学、生物物理学、遗传学、免
38、疫学、流行病学等学科的大量新原理与技术广泛应用于毒理免疫学、流行病学等学科的大量新原理与技术广泛应用于毒理学领域，使人们能够从各个方面深入认识各种毒作用的本质及学领域，使人们能够从各个方面深入认识各种毒作用的本质及其规律，从而为确定合理的安全接触界限和制定各种有效的防其规律，从而为确定合理的安全接触界限和制定各种有效的防治方法提供坚实的科学依据。治方法提供坚实的科学依据。可再划分为：药物毒理学、工业毒理学、环境毒理学、成瘾可再划分为：药物毒理学、工业毒理学、环境毒理学、成瘾毒物毒理学、食品毒理学、军事毒物毒理学和分析毒理学等；或毒物毒理学、食品毒理学、军事毒物毒理学和分析毒理学等；或就毒物作用
39、于机体的性质分为生化毒理学、遗传毒理学、生殖与就毒物作用于机体的性质分为生化毒理学、遗传毒理学、生殖与发育毒理学、免疫毒理学、行为毒理学和分子毒理学等。这些发发育毒理学、免疫毒理学、行为毒理学和分子毒理学等。这些发展反映了人们对于毒物作用的认识愈来愈深入，也反映了社会上展反映了人们对于毒物作用的认识愈来愈深入，也反映了社会上对防止各类毒作用的迫切需求。对防止各类毒作用的迫切需求。第一节 食品毒理学概述 食品毒理学食品毒理学(Food Toxicology)Food Toxicology)是研究食品中外源化学物的是研究食品中外源化学物的性质、来源与形成以及它们的不良作用与可能的有益作用和机制，性
40、质、来源与形成以及它们的不良作用与可能的有益作用和机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学。食品并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学。食品毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中可能含有的外源毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中可能含有的外源化学物质对食用者健康的危害，检验和评价食品化学物质对食用者健康的危害，检验和评价食品(包括食品添加包括食品添加剂剂)的安全性或安全范围，从而达到确保人类健康的目的。的安全性或安全范围，从而达到确保人类健康的目的。本学科的研究对象本学科的研究对象外源化学物既包括有一定外源化学物既包括有一定毒性的化学物如农药、兽药，也包括
41、毒性很小通常不毒性的化学物如农药、兽药，也包括毒性很小通常不称之为称之为“毒物毒物”的化学物如食用色素，以及潜在有益的化学物如食用色素，以及潜在有益作用的化学物如大蒜氨酸作用的化学物如大蒜氨酸(alin)alin)。对食品中外源化学物来说，毒性大小在很大程度上取决于对食品中外源化学物来说，毒性大小在很大程度上取决于摄入的剂量。某种物质在正常食用方式与用量情况下，长期食摄入的剂量。某种物质在正常食用方式与用量情况下，长期食用不产生毒性，可认为是安全用不产生毒性，可认为是安全(safe)safe)的。但是安全是有条件的、的。但是安全是有条件的、相对的。相对的。毒理学的一个基本原则和首要目的就是要对
42、毒性进行定量。毒理学的一个基本原则和首要目的就是要对毒性进行定量。欧洲中世纪的科学家欧洲中世纪的科学家 Paracelsus(1493Paracelsus(14931541)1541)曾说过：曾说过：“所有的物质都是毒物，没有一种不是毒物的。正确的剂量才使所有的物质都是毒物，没有一种不是毒物的。正确的剂量才使得毒物与药物得以区分得毒物与药物得以区分”(The dose makes the Poison)The dose makes the Poison)。一般一般来说，毒物和非毒物之间没有严格的界限。同一种化学物质，由来说，毒物和非毒物之间没有严格的界限。同一种化学物质，由于使用剂量、对象和方
43、法的不同，则可能是毒物，也可能是非毒于使用剂量、对象和方法的不同，则可能是毒物，也可能是非毒物。例如，亚硝酸盐物。例如，亚硝酸盐(nitrate)nitrate)对正常人是毒性物质，但对氰化对正常人是毒性物质，但对氰化物中毒者则是有效的解毒剂。物中毒者则是有效的解毒剂。研究方法：从方法学来说，毒理学的研究方法可分为两大类。研究方法：从方法学来说，毒理学的研究方法可分为两大类。一是微观方法。随着生物化学、细胞病理学、细胞生物学、分子一是微观方法。随着生物化学、细胞病理学、细胞生物学、分子生物学等边缘学科的迅速发展，这些学科的研究方法应用到毒理生物学等边缘学科的迅速发展，这些学科的研究方法应用到毒
44、理学领域上来，使人们能够从细胞水平甚至分子水平观察到多方面学领域上来，使人们能够从细胞水平甚至分子水平观察到多方面毒作用现象，其中包括一些极微小的毒作用表现。另一大类方法毒作用现象，其中包括一些极微小的毒作用表现。另一大类方法是宏观方法，亦即研究人的整体以至于人的群体与毒物相互作用是宏观方法，亦即研究人的整体以至于人的群体与毒物相互作用的关系。要判定某个毒物对人危害程度，它是否属于某种损害现的关系。要判定某个毒物对人危害程度，它是否属于某种损害现象的原因，单凭体外实验所得结果，是不能作出认定的，只能认象的原因，单凭体外实验所得结果，是不能作出认定的，只能认为有此可能。为有此可能。毒理学实验可采
45、用整体动物、游离的动物脏器、毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、细胞进行。根据采用的方法不同，可分为体内组织、细胞进行。根据采用的方法不同，可分为体内试验试验(in vivoin vivo test)test)和体外试验和体外试验(in vitroin vitro test)test)。毒毒理学还利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外理学还利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。源化学物对人体和人群健康的影响。体内试验：也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测体内试验：也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。实验对象采用哺乳
46、动物，例如大鼠、小鼠、定多种类型的毒作用。实验对象采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠豚鼠、家兔、仓鼠(hamster)hamster)、狗和猴等。在特殊需要情况下，狗和猴等。在特殊需要情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。检测外源化学物的也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性一般毒性，多在整体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。哺乳动物体内试验是试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人。毒理学的基本研
47、究方法，其结果原则上可外推到人。体外试验：利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究，体外试验：利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学谢转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等肝脏、
48、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体脏器在，借此可使离体脏器在一定时问内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出一定时问内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞，原代细胞，Primary cell)Primary cell)或经传代培养的细胞如细胞株或经传代培养的细胞如细胞株(cell strain)cell strain)及细及细胞系胞系(cell line)cell line)。细胞器细胞器(organ
49、elle)organelle)：将细胞制作匀浆，进一步离心分离将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。验。人个体观察：通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关人个体观察：通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要研究内容。有时可于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的受控的实验，但仅限于低浓度、短时设计一些不损害人体健康的受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。间的接触，并且毒作用应有可逆
50、性。流行病学研究：对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病学研究：对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可流行病学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料，优点从对人群的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修订卫是接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。生标准的资料，以及制定预防措施的依据。食品安全性毒理学评价：是指从毒理学角度对食品进行安全性评食品安全性毒理学评价：是
