1、急性冠脉综合征抗栓及溶栓治疗进展急性冠脉综合征抗栓及溶栓治疗进展青岛大学医学院附属医院急诊内科青岛大学医学院附属医院急诊内科周长勇周长勇n急 性 冠 状 动 脉（冠 脉）综 合 征(A c u t e Coronary Syndrome ACSACS)包括不稳定心绞痛、急性心肌梗死（ST段抬高,非ST段抬高）n分类:ST段抬高,非ST段抬高。n一个疾病的不同病理生理阶段n两者在病史、治疗和预后上有所不同，ST段抬高者常较年轻，危险因素较少，常为首次发生心脏事件，无ST段抬高者较年老，有多种冠心病危险因素，常有明确冠心病史。ACSACS的的病理生理过程病理生理过程斑块破裂斑块破裂伴有血栓形成和血
2、管收缩，使心肌供血原发性减少或中断动脉血栓形成动脉血栓形成:进行性过程进行性过程斑块破裂斑块破裂/出现裂隙出现裂隙和血栓形成和血栓形成正常正常脂纹脂纹纤维性斑纤维性斑块块动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块心肌梗死心肌梗死缺血性卒中缺血性卒中下肢缺血下肢缺血无临床表现无临床表现心血管性死亡心血管性死亡年龄逐渐增长年龄逐渐增长心绞痛心绞痛一过性缺血发作一过性缺血发作跛行跛行/PAD稳定型心绞痛不稳定型心绞痛无Q波AMIQ波AMI血管造影显示血栓 01%75%90%FPA/TAT增加 05%6080%8090%血小板激活 05%7080%8090%急性冠脉闭塞 01%1025%90%死亡率 12%38
3、%615%急性冠脉综合征ACS病理生理学比较 n稳定斑块：斑块内纤维成份多，皮厚馅少n不稳定斑块：中央部位粥样物质多，皮薄馅多n破裂部位：斑块纤维帽的肩部。该部位胶原纤维量既少也薄弱，血流也易于渗入并形成血栓。由于中心部位缺少纤维网架支持，血流一旦侵入，斑块体积将迅速增大，并会同新形成的血栓导致管腔阻塞和引起心肌缺血。冠脉粥样斑块冠脉粥样斑块 破裂的病理破裂的病理脂质核心管腔中层纤维帽脂质核心“稳定”斑块管腔“不稳定”斑块管腔T-淋巴细胞“激活”的内膜平滑肌细胞(HLA-DR)正常中层平滑肌细胞巨噬细胞泡沫细胞（组织因子）稳定的动脉粥样硬化斑块稳定的动脉粥样硬化斑块富含平滑肌细胞的厚纤维帽不稳
4、定的动脉粥样硬化斑块不稳定的动脉粥样硬化斑块致密的巨噬细胞浸润 薄的，破裂的纤维帽及血栓腔内血栓斑块内血栓脂质池血栓延伸斑块内机化血栓（白箭头）其上附有新鲜血栓，几乎使管腔闭塞（黄箭头）右冠状动脉PTCA术后5天，斑快破裂。粥样斑块破裂与出血粥样斑块破裂与出血 及血栓形成及血栓形成 n斑块纤维帽破裂:导致管腔内血流灌注到斑块深部，形成内膜夹层出血，使管腔进一步堵塞。n血栓形成:斑块内容物和内皮下物质直接暴露于血液，释放组织因子，激活凝血系统，形成凝血酶并激活血小板，血小板聚集血小板聚集，释放致凝因子，两者共同作用，使纤维蛋白原变成稳定性的纤维蛋白多聚体，致血栓形成。n不稳定性心绞痛：血栓常不稳
5、定，在纤溶机制的作用下，血栓很快自溶，有时血栓仅持续1220秒；血管收缩或痉挛 n非ST抬高心肌梗死：斑块破坏更严重，血栓阻塞更持久，可达1小时；或IRA完全闭塞，侧枝循环。nST抬高心肌梗死：冠脉管腔完全闭塞，相关动脉又无足够的侧枝循环血流，血栓在短期内又不能被纤溶系统溶解。抗凝系统抗凝系统n在血栓形成的同时，激活内源性纤溶系统，使血管内皮细胞合成和释放内源性纤溶酶原激活剂（tPA和u-PA）增加，溶解已形成的血栓。限制血栓的继续形成和扩大n纤溶酶原激活剂抑制物（plasminogen activator inhibitor,PAI）(亦由血管内皮细胞合成),能降低tPA的活性，n活化蛋白C
6、可灭活PAI而增加纤溶活性。血小板血小板凝血因子凝血因子纤溶抑制因子纤溶抑制因子/调节因子调节因子PAI-1a a2-抗纤溶酶抗纤溶酶富组织胺糖蛋白富组织胺糖蛋白(HRGP)凝血抑制因子凝血抑制因子/调节因子调节因子ATIII蛋白蛋白C蛋白蛋白SHCII纤溶酶活化纤溶酶活化 n斑块破裂和血栓形成是一个动态、斑块破裂和血栓形成是一个动态、连续过程连续过程，伴随着血栓形成和血栓溶解两个彼此相反的过程，此消彼长，彼消此长。体内凝血与抗凝、凝血与纤溶、纤溶与抗纤溶之间好比阴阳两个方面，只有阴阳平衡，血液才能呈正常流动状态，既不形成血栓，也不发生出血。阴阳的平衡和失衡伴随着急性冠脉综合征的疾病过程，和疾
7、病的稳定与不稳定有关，决定了疾病的发生、发展、预后和转归。n有待进一步研究有待进一步研究诊断与危险性评估诊断与危险性评估n目标目标 急诊科对疑诊AMI的患者应争取在10min10min内内完成临床检查，描记1818导联导联心电图(常规12导联加V7V9、V3RV5R)并进行分析，对有适应证的患者在就诊后30min30min内开始溶栓内开始溶栓治疗或90min90min内开始内开始直直接急诊经皮冠状动脉介入治疗接急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)(PCI)。n缺血性胸痛和疑诊缺血性胸痛和疑诊AMIAMI患者的筛查患者的筛查 图图1 缺血性胸痛和疑诊缺血性胸痛和疑诊AMI患者的筛查和处理程序患者的
8、筛查和处理程序缺血性胸痛患者可能的临床转归缺血性胸痛患者可能的临床转归 +不稳定性 非Q波 Q波MI 心绞痛 MI 注:“+”血清心肌标记物阳性 缺血性胸痛 非ST段抬高 ST段抬高 ACS的抗栓治疗的抗栓治疗n抗血小板：抗血小板：阿司匹林，氯吡格雷，塞氯吡啶 GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂n抗凝：抗凝：肝素钠，低分子肝素抗血小板治疗抗血小板治疗n 血小板聚集抑制剂的作用机血小板聚集抑制剂的作用机制制血小板栓子的形成血小板栓子的形成血小板的特性血小板的特性 粘附的血小板粘附的血小板血小板的粘附和激活血小板的粘附和激活 血小板通道血小板通道 血小板激活通道血小板激活通道ADP：血小板激
9、活的关键介质：血小板激活的关键介质ADP受体激活的作用受体激活的作用 波立维阻断波立维阻断ADP受体受体 波立维：疗效的临床证据波立维：疗效的临床证据 波立维：疗效的临床证据波立维：疗效的临床证据 2505101520波立维：安全性的临床证据波立维：安全性的临床证据 n与阿司匹林相比有良好的安全性和有效性:p胃肠道出血减少，相关住院率降低 2p更好的胃肠道安全性，提高胃肠道耐受性p更低的ACS患者的死亡率和主要血管事件发生率 n无需特殊的监测或剂量调节 nCAPRIECURE CLARITY COMMIT-抗血小板药物临床应用抗血小板药物临床应用n阿司匹林：300mg嚼服，以后75150mg/
10、d，终生服用n氯吡格雷：负荷量口服，以后75mgd，p负荷量：300mg!600mg!?900mg?ALBION研究表研究表明明900mg氯吡格雷能更快、更好的抑制血小板聚集氯吡格雷能更快、更好的抑制血小板聚集（2005EUR PCR)，安全性无差异。，安全性无差异。p巴黎的Giles Montalescot教授说900mg并不是极限剂量 p时间：1个月 半年 9个月 12个月？CURE主要疗效结果主要疗效结果 主要终点主要终点20%RRRp=0.00009n=12,5620123456789101112随访月数随访月数复发缺血事件的病例复发缺血事件的病例%*01014124862标准治疗标准
11、治疗波立维波立维+标准治疗标准治疗The CURE Investigators.N Eng J Med August 2001Data on file包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂n血小板通过纤维蛋白原与GPb/a受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”n阿昔单抗和埃替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非班则被批准应用于NSTEACS患者。nNSTE ACS急性期治疗急性期治疗:在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用GPIIb/IIIa拮抗剂的获益不确定，而出血并发症可能增加。除非需要行PCI。nST
12、EMI:部分剂量纤溶药物和GPIIb/IIIa受体拮抗剂联合应用的试验。联合治疗中发现开通率增加，进一步减少死亡率并优于传统纤溶治疗。n PCI:GPb/a拮抗剂主要降低PCI的急性缺血事件，在STEMI病人中的使用是有争议的 抗凝治疗抗凝治疗n普通肝素（普通肝素（UFH）n低分子肝素（低分子肝素（LMWH）n新型抗凝药物新型抗凝药物 pXa因子抑制剂因子抑制剂Fondaparinux：OASIS-5研究支持fondaparinux在NSTEACS的抗凝治疗中优于低分子肝素，尤其是出血并发症，并且与死亡率相关。p口服直接凝血酶抑制剂口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran：在高：在高危矫形
13、外科患者血栓的预防、静脉血栓栓塞的危矫形外科患者血栓的预防、静脉血栓栓塞的治疗、非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞事件的治疗、非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞事件的预防等方面获得了大量的证据，预防近期心肌预防等方面获得了大量的证据，预防近期心肌梗死患者复发性缺血的研究正在进行。梗死患者复发性缺血的研究正在进行。非非ST抬高心梗低分子肝素应用抬高心梗低分子肝素应用n抗凝药物仍以普通肝素和低分子肝素为主，低分子肝素因疗效确实、用药方便、无需监测等优势，取代了普通肝素，对急性冠脉综合征患者在抗血小板基础上广泛应用。n低分子肝素是一类药物，因其分子结构不同，抗凝效果不一。FDA批准：伊诺肝素、达肝素钠。ST抬高
14、抬高AMI低分子肝素的应用低分子肝素的应用ExTRACT-TIMI 25 研究研究n2003年10月启动，48个国家成功入组20，506名患者，中国24个中心贡献近500名患者。n结果首次公布：结果首次公布：2006年年3月月ACCnPCI-EXTRACT:2006年年9月月ESCn多个亚组分析：多个亚组分析：2006年年11月月AHA (氯吡格雷亚组，糖尿病亚组，肾功能亚组，危险分层分析等）氯吡格雷亚组，糖尿病亚组，肾功能亚组，危险分层分析等）STEMI 6 小时小时符合溶栓指征符合溶栓指征由医生根据情况选择溶栓药物由医生根据情况选择溶栓药物(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素普通肝素
15、60 U/kg 负荷剂量，12 U/kg/h 维持48 小时以上 依诺肝素依诺肝素 75岁岁:30 mg IV 负荷剂量负荷剂量 皮下皮下 1.0 mg/kg q 12h(最多最多8天或用至出院天或用至出院)75岁岁:无负荷剂量无负荷剂量 皮下皮下 0.75 mg/kg q 12h(最多最多8天或用至出院天或用至出院)肌酐清除率（肌酐清除率（CrCl）30:1.0 mg/kg q 24 h双盲双模拟期30天随访天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：主要安全性终点：TIMI严重出血事件严重出血事件阿司匹林阿司匹林(ASA)ExTRACT-TI
16、MI 25 研究设计研究设计相对风险相对风险:0.83(0.770.90)p0.0001 依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素051015202530天天03691215主要终点事件主要终点事件 (%)相对风险相对风险:0.90(0.801.01)p=0.08 相对风险相对风险:0.77(0.71 0.85)p0.000148 h 8 days 9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat2 8 并且依诺肝素的显著优势并且依诺肝素的显著优势在早期（在早期（48小时）即显示出来小时）即显示出来(2006年3月ACC 首次公布的对所有患者的分析
17、结果)仅3例失访每每10001000例接受依诺肝素治疗的患者例接受依诺肝素治疗的患者,比普通肝素减少比普通肝素减少多缺血事件多缺血事件2828次，仅增加次，仅增加4 4次次TIMITIMI非致命性出血风险非致命性出血风险-15-7-64-20-15-10-505事件事件/1000 患者患者非致命性心梗非致命性心梗紧急血运重建紧急血运重建死亡死亡TIMI 严重出血严重出血(非致命非致命)(非致命性颅内出非致命性颅内出血无升高血无升高)导管室低分子肝素应用导管室低分子肝素应用PCI-ExTRACTn在导管室低分子肝素替代普通肝素还需要更多的证据及筛在导管室低分子肝素替代普通肝素还需要更多的证据及筛
18、选合理的剂量。选合理的剂量。n低分子肝素普通肝素低分子肝素普通肝素 （8小时内）小时内）n单用低分子肝素（伊诺肝素）单用低分子肝素（伊诺肝素）（PCI-ExTRACT）n 用药原则用药原则：n无交叉用药无交叉用药使用依诺肝素的患者在接受使用依诺肝素的患者在接受PCI时，仍然继时，仍然继续使用依诺肝素续使用依诺肝素n-最后一次皮下注射给药后最后一次皮下注射给药后8小时内进行小时内进行PCI球囊扩张时，球囊扩张时，不必额外追加负荷剂量不必额外追加负荷剂量 n 如果最后一次皮下给药已超过如果最后一次皮下给药已超过8小时，静脉给予小时，静脉给予0.3 mg/kg 负荷剂量依诺肝素负荷剂量依诺肝素ExT
19、RACT-TIMI 25研究中共有研究中共有 20479例患者被随机分组例患者被随机分组接受接受PCIPCI的患者群：的患者群：ExTRACT-TIMI 25ExTRACT-TIMI 25研究中研究中共有共有46764676例患者（例患者（2323）接受了）接受了PCIPCI治疗治疗普通肝素普通肝素依诺肝素依诺肝素051015202530非致命性心梗复发患者的百分率非致命性心梗复发患者的百分率(%)7.8%10.9%RR 0.72ORadj 0.6995%CI 0.56-0.85 p0.001天天051015PCI-ExTRACTPCI-ExTRACT研究中，依诺肝素与普通肝素相比，显著降研究
20、中，依诺肝素与普通肝素相比，显著降低非致命性心梗再发的相对风险达低非致命性心梗再发的相对风险达28%28%事件发生百分率事件发生百分率相对危险相对危险 0.77P=0.002接受接受 PCI的中的中位时间位时间63.6 小时小时58.7 小时小时 vsP=0.4516.72.413.01.805101520普通肝素普通肝素(n=1,075)依诺肝素依诺肝素(n=1,103)死亡或非致命性心梗再发死亡或非致命性心梗再发严重出血严重出血 相对危险相对危险 0.75P=0.33在在2178例双盲用药期间接受例双盲用药期间接受PCI治疗的患者中：治疗的患者中：与普通肝素相比，依诺肝素显著降低死亡和非致
21、命性心梗的与普通肝素相比，依诺肝素显著降低死亡和非致命性心梗的风险达风险达23%，且不增加严重出血的风险，且不增加严重出血的风险溶栓治疗溶栓治疗nSTEMIn胸痛持续0.5小时，含化硝酸甘油不缓解n时间少于12小时，年龄75岁n无禁忌症积极开展急诊或溶栓后进一积极开展急诊或溶栓后进一步介入治疗步介入治疗时间就是生命时间就是生命n 对于急性心梗，即使在美国，紧急也只能达到，大部分患者在症状发生后到进入导管室的时间超过小时，失去治疗的最佳时机。n 90分钟内不能立即获得紧急或无条件的医院积极溶栓后争取快速恢复冠脉血流，对于挽救心肌、降低死亡率、提高生存率有重要意义，故缩短再灌注时间尤为 重要。n在
22、对待ST抬高的心梗患者时，尽快使动脉再通是治疗的关键，因此对这类患者而言，首要的措施是血运重建。但人们应该更注重PCI还是在入院前的溶栓呢？这是目前心脏科领域最受争议的话题之一，关于这一讨论有许多故事。n溶栓长久以来被看做是一种能够挽救生命的手段，但在过去几年中的一些研究显示PCI术的结果优于溶栓，并在目前被看做是再灌注的首选治疗。但为全部心梗患者提供PCI治疗涉及到许多后勤保障的问题，因此在实际应用中其是否一样有效值得探讨。转向转向PCI的脚步是否太匆忙的脚步是否太匆忙n在认为向直接PCI转变的脚步太匆忙的学者中，Quebec心脏病中心的Peter Bogaty是其中的代表，他说目前支持介入
23、操作优势的证据还不十分确凿。他指出，包括被业界广为认同的03年梅塔研究在内，其使用的都是链激酶，而目前 认为这是效果最差的溶栓制剂，如果研究采用最新的alteplase作为溶栓药物，那么溶栓治疗与直接PCI间死亡率的差异将缩小1%以内。n n“因此我认为，即使说PCI效果更好，其优势也是有限的。并且这类研究的参与者都是最有经验的介入医生，实际工作中不可能达到这种效果。检验各种治疗优劣 最关键的因素是时间，在这些研究中，首诊到PCI手术的平均时间为60分钟，这在临床实际中也是很难做到的，通常的时间间隔为3小时。”n美国ACC/AHA的指南建议如果溶栓治疗的door-to-needle时间和直接P
24、CI治疗的door-to-balloon时间（也称PCI延迟时间）之间的差异大于60分钟，那么直接PCI将失去其优势。溶栓药物溶栓药物n n第一代溶栓药物：不具有纤维蛋白选择性。尿激酶（UK）、链激酶(SK)，n第二代：纤维蛋白选择特性。重组组织型纤溶酶原激活剂（r-tPA）、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（r-scu-PA）即前尿激酶（pro-UK）、重组葡萄球菌激酶（r-Staph）及其衍生物等，乙酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC）n第三代:增加了纤维蛋白亲和力和延长半衰期，包括tPA的变异体（rPA、TNK-rTPA、n-PA），嵌合型溶栓药物，抗体导向溶栓药物和磁导向溶栓药物
25、等。第三代溶栓药物第三代溶栓药物n（一）重组纤溶酶原激活剂（瑞替普酶）（reteplase r-PA）是tPA的缺失突变体，突变导致半衰期延长至18分钟，其 90分钟冠脉造影通畅率（82）高于tPA（77.2）。n（二）TNK组织型纤溶酶原激活剂（TNK-t-PA）是tPA的突变体，其从血桨中清除较tPA慢4倍，允许单剂静脉冲击量给药；其纤维蛋白特异性较tPA强14倍，使之靶向性作用于梗死相关血栓，从而减少系统性纤溶酶原激活；对纤溶酶原激活剂抑制物（PALI）的去活性抵抗力较tPA强80倍。n（三）Lamoteplase(nPA)是tPA缺失和点突变体改变的分子，半衰期延长至约37分钟，可单剂量注射。突发冠状动脉梗塞后的心肌坏死突发冠状动脉梗塞后的心肌坏死0h 1h 2h 3h 4h 5h 6h心肌坏死血管梗塞时间after:J.Schaper 1987再灌注治疗时间所降低的死亡率再灌注治疗时间所降低的死亡率GISSI研究结果研究结果 1 33-66-9时间（小时）47%23%17%11%-20-1001020304050after:GISSI Study Group,Lancet I(1986)397 nTime is muscle!nTime is life!n时间就是心肌!n时间就是生命!
