1、设计药物合成路线的方法：设计药物合成路线的方法：类型反应法、分子对称法、逐步综合法、追溯求源法（逆合成分析法） 合成题： 杂环章节 Hantzsch 吡啶合成法 名解：名解： 1.硫酸脱水值硫酸脱水值 （Dehydrating value of sulfuric acid, D. V. S.） ： 混酸硝化反应终了时废酸中硫酸和 水的比值。 D. V. S.=混酸中的硫酸（%）/废酸中的水量（%） 2. 绿色化学：绿色化学：又称环境无害化学、环境友好化学或清洁化学，是指设计和生产没有或者只 有尽可能小的环境负作用并且技术上和经济上可行的化学品和化学过程。 3. 绿色制药工业绿色制药工业：就是将
2、绿色化学的原理和技术运用于制药工业，以达到绿色工艺的要求。 4.原子经济性原子经济性：高效的有机合成应最大限度的利用原料分子中的每一个原子，使之结合到目 标分子中以实现最低排放甚至零排放。原子经济性可用原子利用率来衡量。 5.原子利用率原子利用率：原子利用率%（预期产物的分子量全部反应物的分子量总和）100 6.环境因子 （环境因子 （E） ： E 因子是以化工产品生产过程中产生的废物量的多少来衡量合成反应对环 境造成的影响。E-因子废物的质量（kg）预期产物的质量（kg） 7.环境商（环境商（EQ） ：环境商（EQ）是以化工产品生产过程中产生的废物量的多少、物理和化学 性质及其在环境中的毒性
3、行为等综合评价指标来衡量合成反应对环境造成的影响。 EQ = EQ 式中 E 为 E-因子，Q 为根据废物在环境中的行为所给出的对环境不友好度。 8. 离子液体离子液体：室温离子液体简称离子液体，就是在温和的条件下，这种液体完全是由离子 构成的。 9.TEBA：苄基三乙基氯化铵 TBA:四丁基碘化铵或者四丁基硫氢化铵 18-冠醚-6（简写 18-C-6）二苯基 18-冠醚-6 二环己基 18-冠醚-6 10.手性药物手性药物：是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组 成的药物，其中只含单一有效对映体或者以有效对映体为主。 11. 外消旋化合物外消旋化合物：相反的对映体
4、之间 同种类分子之间亲和力，相反的对映体即将在晶体 的晶胞中配对，即在每个晶核中包含等量的对映异构体，形成计量学意义上的化合物，称为 外消旋化合物。 12. 外消旋混合物外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有较大的亲和力时，它们可分别结晶成（） -或（）-对映体的晶体，即在每个晶核中只含一种对映异构体。 13. 外消旋固体溶液外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构型分子和相反构型分子之间的亲和力差 别不大时，其分子排列是混乱的，即在其晶核中包含有不等量的两种对映异构体。 14.对映体过量对映体过量(e. e.)：在两个对映体的混合物中，一个对映体 E1 过量的百分数 e.e. = (R-S)
5、/(R+S)*100% 15.非对映体过量非对映体过量(d. e.)，通常用来表征两个以上手性中心时的光学纯度： d.e. = (RR-RS)/(RR+RS)*100% 16.对映选择性对映选择性：一个化学反应产生一种对映体多于相对对映体的程度。 17. “平顶型”反应“平顶型”反应在最佳条件附近，反应条件波动时，收率基本不发生大的变化。 “尖顶型”反应“尖顶型”反应在最佳条件附近，反应条件波动时，收率就会发生大的下降。 18.一锅煮一锅煮：又称一勺烩，在合成步骤变革中，如果一个反应所应用的溶剂和产生的副产物 对下一步反应影响不太大时， 就可以将两步或几步反应按照顺序， 不经分离在同一个反应釜
6、 中进行的工艺。 19.催化剂活性催化剂活性：工业上常用单位时间内单位质量（或者单位表面积）得催化剂在指定条件 下所得的产品量 A 来表示催化剂活性，即： A=每小时的产品质量（kg）/催化剂质量（计算题也可以考） 20.单耗单耗：生产 1kg 产品所需的各种原料的质量（kg） 成本成本：生产 1kg 产品所需的各种原料的费用之和。 21.放大率放大率：是指工业设备的设计大小与采集数据用的最大实验设备大小之间的比例关系， 即 放大率=工业生产速率/中试工厂生产速率 22.枢纽中间体枢纽中间体：用不同途径合成的同一中间体。 关键中间体关键中间体：药物活性结构部分或者手性中心引入一步的中间体。 最
7、后中间体最后中间体：通过共价键形成药物前的中间体。 22.操作工时操作工时：是指每一操作工序从开始至终了所需的实际作业时间（以小时计） 生产周期生产周期：是指从合成的第一步反应开始到最后一步反应获得成品为止，生产一个批号 成品所需时间的总和（以工作天数计算） 23.物料衡算物料衡算：是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是 物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或者是整个化工过程。 24.转化率转化率：对于某一组分来说，反应所消耗的物料量和投入反应物料量之比称为该组分的 转化率， 一般以百分率来表示。 XA=反应消耗 A 组分的量/投入反应 A
8、组分的量100% 收率收率：某主要产物试剂获得的量与投入原料计算的理论产量的比值称为该产物的收率 Y=产物实际得量/按某一主要原料计算的理论产量100% 选择性选择性：各种产物、副产物中，主产物所占分率或者百分率称为该产物的选择性。 选择性=主产物生成量折算成原料量/反应掉得原料量100% 25.生产工艺规程生产工艺规程：生产工艺过程的各项内容写成文件形式即称为生产工艺规程。 26. 本质安全和非本质安全概念本质安全和非本质安全概念：生产系统可分为二类：一类是本质安全的，一类是非本质 安全的。所谓本质安全是指一般水平的操作者，即使发生人为的不安全行为，人身、设备和 系统仍能保证安全；反之即为非
9、本质安全。 27.闪点闪点(Flash point)是指易燃液体的蒸汽遇明火闪出火花（又称闪燃）时的温度，是物 质的固有性质，闪点越低越容易燃烧。 28. 剧毒品剧毒品是指经口摄取半数致死量 LD5025mg/kg 或吸入半数致死量 LD50 200mg/m3 的原材料称为极度危害化学品，也叫做剧毒品； 高 毒 品高 毒 品 指 经 口 摄 取 半 数 致 死 量 LD5025500mg/kg 或 吸 入 半 数 致 死 量 LD502002000mg/m3 的原材料称为高度危害化学品，也叫做高毒品。 29. 生化需氧量生化需氧量（biochemical oxygen demand，简称 BO
10、D） ：是指在温度、时间都一定的条件 下， 微生物在分解、 氧化水中有机物的过程中， 所消耗的溶解氧量。 化学需氧量化学需氧量（chemical oxygen demand，简称 COD） ：是指在一定条件下，用强氧化剂氧 化废水中的有机物质所消耗的氧量，常用的氧化剂有高锰酸钾和重铬 酸钾。 总需氧量总需氧量（total oxygen demand，简称 TOD ） ：指水中能被氧化的物质，如有机碳化合 物，含 S、N、P 等化合物燃烧生成稳定的氧化物所需的氧量。 30. 有机氮有机氮：是反映水中蛋白质、氨基酸、尿素等含氮有机物总量的一个水质指标。 31.环境容量环境容量：环境容量是指环境单元
11、对污染物的承受量或负荷量。是环境自净能力的指标， 指得是自然环境可以通过大气、水流的扩散、氧化以及微生物的分解作用，将 污染物化为无害物的能力。 简答：简答： 一、 绿色化学的原则： 1、防止废物的生成比在其生成后再处理更好 ； 2、设计的合成方法应使生产过程中采用的原料最大量地进入产品中 ； 3、设计合成方法时，只要可能，不论原料、中间产物和最终产品，均应对人体健康和环境 无毒、无害； 4、化工产品设计时，必须使其具有高效的功能，同时也要减少其毒性； 5、应尽可能避免使用溶剂、分离试剂等助剂，如不可避免，也要选用无毒无害的助剂； 6.合成方法必须考虑过程中能耗对成本与环境的影响，应设法降低能
12、耗，最好采用在常温常 压下的合成方法； 7、在技术可行和经济合理的前提下，原料要采用可再生资源代替消耗性资源； 8、在可能的条件下，尽量不用不必要的衍生物，如限制性基团、保护/去保护作用、临时调 变物理/化学工艺； 9、尽量使用选择性高的催化剂，而不是提高反应物的配料比； 10、设计化学产品时，应考虑当该物质完成自己的功能后，不再滞留于环境中，而可降解 为无毒的产品； 11、进一步发展分析方法，使之能做到实时、现场监控，以防有害物质的形成； 12、尽可能选择好化学生产过程的物质，使化学意外事故（包括渗透、爆炸、火灾等）的 危险性降低到最小程度等。 二、 绿色化学的常用手段 1、原子经济性反应
13、2、采用无毒、无害的原材料 3、发展高选择性、高效的无毒无害催化剂 4、采用无毒无害的溶剂或无溶剂反应 5、简化反应步骤，减少污染排放，开发新的合成工艺 6、研制环境友好产品 7、提高烃类氧化反应的选择性 8、物理方法促进化学反应 9、利用可再生的资源合成化学品 10、运用高效的多步合成技术 三、相转移催化剂应该具有下列特点及性能： 1 应具有形成离子对或复离子的能力 2 必须有足够的碳原子数 3 R 的结构位阻尽可能小 4 在反应条件下应是化学稳定的，并便于回收 四、相转移催化剂的种类： 1、季铵盐类相转移催化剂：TEBA、TBA 等；多用于液-液相催化 2、冠醚类相转移催化剂：聚醚分环状聚
14、醚（又叫冠醚）和链状聚醚两类。18-冠醚-6、二苯 基 18-冠醚-6、二环己基 18-冠醚-6；多用于液-固相催化 3、相转移催化树脂：将鎓盐、冠醚或开链聚醚等连接在聚苯乙烯树脂上。 4、手性相转移催化剂：由金鸡纳碱衍生的季铵盐类催化剂等。 五、相转移催化的原理（用如下等式套用即可） 1、 碳原子上的烷基化反应： （书上将两种情况整合成一个图，但是我觉得不好记，大家自 己根据需求选择） 若 HNu 溶于水，则 若 HNu 溶于有机溶剂，则 亲核试剂和卤代烃反应不可逆，促使上述平衡移动，反应不断进行。 2.相转移催化的 Williamson 合成原理 卤代烃和烷氧基反应不可逆，使平衡移动，反应
15、不断进行。 3.相转移催化的二氯碳烯（卡宾）的生成原理 溶于氯仿的卡宾可以直接参与各种反应，促使平衡移动，反应不断进行。 4.聚醚类相转移催化剂 以 KMnO4为例，当体系中加入冠醚后，即形成复合物。溶于有机相中 K+位于冠醚空穴 中心， 与周围的许多氧原子形成 P 电子-离子结合， 近似于有机阳离子， 而被带入有机相， 此时 MnO4-等由于在非质子溶剂中呈非溶剂化状态，称为“裸离子” ，活性很大，催化各 种反应。 六、影响相转移催化剂反应的因素： 1.反应溶剂的影响和选择： 凡是反应溶剂对于相转移离子对提取率高和对离子对中阴离 子溶剂化作用小的都可以使用。 一般而言， 相转移催化反应中采用
16、的溶剂都是无质子 无极性溶剂或者小极性溶剂。 2. 相转移催化剂的选择和用量。季铵盐类催化剂多用于催化液-液相催化，聚醚类多用 于固-液相催化反应。用量为反应物的 0.01%1% 3. 相转移催化反应中水的作用：一般在两相反应中，为使反应物溶解或者离子化，加 入适量的水是必要的，但是水过多会降低反应物和碱的浓度，而使反应速率减慢。 4. 影响相转移催化反应的其他因素： 搅拌对反应速度的影响：一般反应速率随搅拌速率的增加而提高，当搅拌增加到 一定速率后，对反应速率影响就不显著了。 卤离子性质对反应的影响：碘离子对相转移催化反应有抑制作用。 七、化学拆分剂法中选择拆分剂的原则： 1）必须与消旋体容
17、易形成非对映异构盐，且容易去除。 2）在普遍性溶剂中，形成的两种非对映异构盐的溶解度差别必须显著。至少二者之一必须 能形成良好的晶体。 3）拆分剂的来源要方便，价格要低，解析后回收率要高。 4）拆分剂光学纯度要高，化学性质稳定性要好。 拆分剂的化学结构如果符合下列条件， 则所形成的非对映异构盐的物理、 化学性质差别较大， 有利于拆分。 （1）酸碱性基团接近手性中心，如果距离远，拆分效果差 （2）关键官能团附近有极性基团或可极化基团时拆分能力强 （3）增加酸碱性有利于非对映异构盐的生成（拆分弱酸、弱碱时尤其重要） 八、手性药物与生物活性之间的关系 1.一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或者活
18、性很弱； 2.两个异构体具有完全相反的药理作用； 3.一个对映体有毒或者有严重的毒副作用； 4.一种药理作用立体选择性很高，另一种药理作用则无立体选择性或立体选择性很低； 5.两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。 九、手性药物的拆分方法： 可分为四种：结晶拆分法、动力学拆分法、酶拆分法和色谱拆分法 结晶拆分法分为直接结晶拆分法和化学拆分法，直接拆分法包括自发结晶法、优先结晶 法和逆向结晶法。化学拆分法：形成非对映体盐的拆分法和形成非对映体拆分法改良，其中 后者又包括相互拆分法、半量拆分法及组合拆分法。 十、选择药物合成工艺路线考虑的基本问题： 1）原辅材料的供应和更换 2）化学反应类型的
19、选择 3）合成步骤、操作与总收率 4）单元反应次序安排 5）技术条件与设备要求 6）安全生产和环境保护 十一、Hughes-Ingold 规则： (a)对于从起始反应物变为活化络合物时电荷密度增加的反应，溶剂极性的增加使反应速率 加快； (b)对于从起始反应物变为活化络合物时电荷密度降低的反应，溶剂极性的增加使反应速率 减慢； (c)对于从起始反应物变为活化络合物时电荷密度变化很小或者无变化的的反应， 溶剂极性的 改变对反应速率影响很小。 十二、中试放大研究的任务（即要解决的问题） 1）工艺路线和单元反应操作方法的最终确定 2）设备材质和型号的选择 3）搅拌器型式和搅拌速度的考察 4）反应条件
20、的进一步研究 5）工艺流程和操作方法的确定 6）进行物料衡算 7）安全生产和“三废”防治措施的研究 8）原材料、中间体的物理性质和化工常数的测定 9）原材料、中间体质量标准的制订 10）消耗定额（单耗） ，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定 十三、物料衡算的步骤： （1） 画出流程示意图，物料的流向用箭头表示； （2） 圈出衡算的范围(或称系统)； （3） 确定衡算对象及衡算基准； （4） 写出物料衡算方程进行求解。 十四、生产工艺规程的主要作用 1、 生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件 2、 生产工艺规程也是生产准备工作的依据 3、 生产工艺规程还是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术
21、文件 十五、制定生产工艺规程的原始资料和基本内容（14 点） 1.产品介绍 2.化学反应过程 3.生产工艺流程 4.设备一览表 5.设备流程和设备检修 6.操作工时和生产周期 7.原辅材料和中间体的质量标准 8.生产工艺过程 9.生产技术经济指标 10.技术安全与防火、防爆 11.主要设备的使用与安全注意事项 12.成品、中间体、原料的检验方法 13.资源综合利用和三废的处理 14.附录（有关常数和计算公式等） 十六、化学制药企业“三废”的消除和减少 （一）革新工艺 1、更换原材料 2、改进操作方法 3、调整配料比 4、采用新技术 （二）循环使用、套用和综合利用 （三）三废处理 1、废水的处理
22、：悬浮物废水、酸碱废水、无机废水、有机废水。物理法、化学法、物 理化学法和生物法处理。 2、废气的处理：悬浮物废气：机械除尘、洗涤除尘、过滤除尘和静电除尘； 无机物废气： 氧化还原法和吸收法；有机物废气：冷凝、吸收、吸附和燃烧。 3、废渣的处理：焚烧法、填土法 讨论题：讨论题： .从对硝基苯甲酸合成局部麻醉药盐酸普鲁卡因的过程中，硝基还原和羧基酯化这两步反 应先后次序可以颠倒，都可以得到普鲁卡因。 答：如果采用法，即采用先还原后酯化的步骤，不仅还原产物分离困难（苯环的硝基还原 通常采用盐酸铁粉还原，羧基和铁离子形成不溶性的沉淀混在铁泥中，不易分离） ，而且 由于 B 法中对氨基苯甲酸的酯化反应
23、活性较 A 法中的对硝基苯甲酸的活性要低，导致法 中的酯化收率不如法高，故生产上多采用法先酯化后还原的顺序 .磺胺类药物的关键中间体对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的合成，是由乙酰苯胺和氯磺酸反 应而得，氯磺酸的用量越多，即与乙酰苯胺的配比越大，收率就越高。为什么？ 答： 氯磺酸过量的主要目的： 提高氯磺化反应的速率和收率， 因为其中的第二步反应式可逆的； 降低硫酸在反应中所起的作用， 减少副反应； 弥补原料乙酰苯胺中带入的少量水分引起 的氯磺酸的水解作用的损失；氯磺酸在氯磺化中还起溶剂作用。 3.抗结核药物异烟肼生产中 4-甲基吡啶的氧化（法） ，生成异烟酸，加料次序有 顺式和反式两种。顺式加料
24、是先加甲基吡啶和水，然后分批加入；反式加料 是先将溶于水，然后加入甲基吡啶。 答：顺式加料好。反式加料的缺点：氧化浓度极高，4-甲基吡啶氧化成异烟酸后容易被进 一步氧化，生成草酸和等，使收率下降反应太剧烈，放热量大，温度难控制，常发 生冲料； 溶解性差， 需要增加水量， 降低了设备的利用率， 造成生产能力下降。 相反，顺式加料不会出现这些问题，而且反应收率也高。 .氯霉素的生产中，对硝基乙酰氨基苯乙酮的合成，是用对硝基氨基苯乙酮 盐酸盐在乙酸钠的存在下用乙酸酐酰化而成。 对硝基乙酰氨基苯乙酮盐酸盐在乙酸钠的作用下脱盐酸成游离的氨基物， 容易发生双 分子缩合， 遇到空气氧化成紫红色的吡嗪化合物。 正确的加料方式是先加对硝基乙酰 氨基苯乙酮盐酸盐和乙酸酐，然后滴加乙酸钠。 计算题：计算题： 1. 物料衡算（重点中的重点，自己看书或者看课件，11 章第二节章第二节全部全部 ） 2. 还有各类计算题参见名解有公式部分。 注：附录章节就不整理了。注：附录章节就不整理了。
