1、第十七章第十七章 治疗神经退行性疾病药物治疗神经退行性疾病药物本章目录本章目录 第一节 抗帕金森病药 第二节 治疗阿尔茨海默病药 第三节 胆碱酯酶抑制药 是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：主要包括：帕金森病帕金森病（Parkinsons disease,PD)Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)(Alzheimers disease,AD)亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)(
2、Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral(amyotrophic lateral sclerosis)sclerosis)神经退行性疾病神经退行性疾病第一节 抗帕金森病药帕金森病帕金森病(Parkinson disease,PD)(Parkinson disease,PD)又称震颤麻痹。又称震颤麻痹。临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。共济失调。目前认为，病变在目前认为，病变在黑质黑质-纹状体多巴胺能神经通纹状体多巴胺能神经通路。路。抗帕金森病药抗帕金森病药u
3、黑质黑质纹状体通路纹状体通路：该通路所含：该通路所含DADA占全脑含量占全脑含量70%70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢以上，是锥体外系运动功能的高级中枢DADA帕金森病（帕金森综合症）帕金森病（帕金森综合症）DA不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）u 中脑边缘系统通路中脑边缘系统通路u 中脑皮质通路中脑皮质通路u 结节结节漏斗通路漏斗通路：与内分泌功能有关脑内脑内DA神经系统及其功能神经系统及其功能黑质多巴胺能神经纹状体脊髓前角运动神经元 尾核 胆碱 能神经壳核（+）脊髓前角运动神经元黑质病变多巴胺合成多巴胺能神经功能胆碱能神经功能相对 帕金森病运动障碍(-)根据以上发病机制，提出根据以上
4、发病机制，提出PDPD治疗思路治疗思路 增强中枢增强中枢DADA神经功能神经功能 阻断中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体 除此以外，应用抗组胺药或补充除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT5-HT的前体的前体5-5-羟色氨酸对本病也有帮助。羟色氨酸对本病也有帮助。治疗帕金森病治疗帕金森病PD治疗思路治疗思路 多巴胺的前体药左旋多巴多巴胺的前体药左旋多巴 拟多巴胺药拟多巴胺药 左旋多巴的增效药卡比多巴左旋多巴的增效药卡比多巴 多巴胺受体激动药溴隐亭多巴胺受体激动药溴隐亭 促多巴胺释放药金刚烷胺促多巴胺释放药金刚烷胺 中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药-苯海索苯海索抗帕金森病药抗帕金森病药拟多巴胺类药拟多巴胺类药
5、多巴胺前体药 左旋多巴的增效药氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药MAO-B抑制药COMT抑制药 多巴胺受体激动药 促多巴胺释放药拟多巴胺类药拟多巴胺类药左旋多巴左旋多巴(levodopa(levodopa)是是DADA递质的前体物质：递质的前体物质：酪氨酸酪氨酸 L-L-多巴多巴 DADA .酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 .L-.L-芳香族氨基酸脱羧酶（芳香族氨基酸脱羧酶（AADC,AADC,多巴脱多巴脱 羧酶）羧酶）左旋多巴左旋多巴（levodopa,L-dopalevodopa,L-dopa）（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药口服吸收快，口服吸收快，T1/2 1-3T1/2 1-3小时。小时
6、。肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。与卡比肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。与卡比多巴合用可减少左旋多巴在外周（多巴脱羧酶）多巴合用可减少左旋多巴在外周（多巴脱羧酶）的损耗。的损耗。多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴13%13%进进入中枢。入中枢。左旋多巴的代谢需消耗大量的左旋多巴的代谢需消耗大量的COMTCOMT。（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药体内过程体内过程约约1%1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADC(L-AADC(L-芳香族氨基酸脱羧酶）转化成芳香族氨基酸脱羧酶）转化成DADA，补充，补充纹状体内纹状体内
7、DADA的不足，产生治疗的不足，产生治疗PDPD的作用。的作用。其余绝大多数的左旋多巴被其余绝大多数的左旋多巴被外周多巴脱羧酶外周多巴脱羧酶脱羧，脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。挥作用，引起严重不良反应。若同时服用若同时服用外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应反应（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药特点特点1 1、抗帕金森病、抗帕金森病 作用特点：作用特点：（1 1）轻症及年轻患者疗效好。）轻症及年轻
8、患者疗效好。（2 2）对肌肉僵直，及运动困难疗效好。）对肌肉僵直，及运动困难疗效好。（3 3）作用慢、持久、随用药时间延长，疗效。）作用慢、持久、随用药时间延长，疗效。对抗精神病药引起的无效。对抗精神病药引起的无效。药理作用及临床应用药理作用及临床应用2.治疗肝昏迷 食物中芳香族氨基酸脱羧酶酪胺和苯乙胺肝中MAO清除肝功能血浓度脑组织羟化酶苯乙醇胺羟苯乙胺拟去甲肾上腺素等递质神经传导障碍肝昏迷左旋多巴去甲肾上腺素改善神经传导脑内转变药理作用及临床应用药理作用及临床应用肠 菌v早期反应早期反应1.1.胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔2.2.心血管反应：体位低压、心动过
9、速、心率失常心血管反应：体位低压、心动过速、心率失常v长期反应长期反应3.3.运动障碍（运动过多症运动障碍（运动过多症 hyperkinesiahyperkinesia）：）：不自不自主运动，长期用药引起，适当减量。主运动，长期用药引起，适当减量。4.4.开关现象（开关现象（on-off phenomenon)on-off phenomenon)5.5.精神障碍，停药精神障碍，停药不良反应（及处理）不良反应（及处理）1.1.维生素维生素B6B6：多巴脱羧酶辅基多巴脱羧酶辅基2.2.抗精神病药抗精神病药：阻断多巴胺受体阻断多巴胺受体 ，降低左旋多巴作用，降低左旋多巴作用3.3.利舍平利舍平:可耗
10、竭黑质纹状体内的可耗竭黑质纹状体内的DADA，降低左旋多巴的疗效，降低左旋多巴的疗效外周副作用外周副作用药物相互作用药物相互作用CarbidopaCarbidopa:不易通过血脑屏障。不易通过血脑屏障。芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。提高左旋多巴疗效，减轻外周副作用。提高左旋多巴疗效，减轻外周副作用。单独基本无作用。单独基本无作用。1.AADC1.AADC抑制剂抑制剂-卡比多巴卡比多巴（二）（二）L-Dopa增效药增效药2.MAO-B2.MAO-B选择性抑制药选择性抑制药n 司来吉米司来吉米（丙炔苯丙氨）：对肠道（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A MAO-A 无无 作用，能迅速进
11、入脑内，抑制作用，能迅速进入脑内，抑制DADA降解降解3.3.硝替卡朋：抑制硝替卡朋：抑制COMTCOMT（二）（二）L-Dopa增效药增效药溴隐亭溴隐亭 激动黑质激动黑质-纹状体通路的纹状体通路的DADA2 2-R-R 激动结节漏斗部的激动结节漏斗部的DADA2 2受体：减少催乳素和生长受体：减少催乳素和生长激素的释放激素的释放临床应用临床应用:1、治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主运动和过度 开关现象2、闭经或乳溢3、垂体瘤（三）（三）DA受体激动药受体激动药金刚烷胺金刚烷胺（AmantadineAmantadine）：抗病毒药。抗帕金森病）：抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短见效快而持效短
12、 。与左旋多巴合用有协同作用。与左旋多巴合用有协同作用。可能机制：可能机制：1.1.（+）多巴胺释放）多巴胺释放 2.2.（-）多巴胺再摄取）多巴胺再摄取 3.3.（+）多巴胺受体）多巴胺受体 4.4.（-）胆碱作用）胆碱作用（四）促（四）促DA释放药释放药金刚烷胺金刚烷胺疗效不如左旋多巴。疗效不如左旋多巴。用于：用于：1.1.轻症患者轻症患者 2.2.不能耐受左旋多巴或禁用的患者不能耐受左旋多巴或禁用的患者 3.3.与左旋多巴合用，与左旋多巴合用，50%50%进一步改善症状进一步改善症状 4.4.抗精神病药引起帕金森病抗精神病药引起帕金森病常用中枢性胆碱受体阻断药：常用中枢性胆碱受体阻断药：
13、苯海索（苯海索（trihexyphenidyltrihexyphenidyl），又名安坦（），又名安坦（artaneartane）。）。丙环定（丙环定（procyclidineprocyclidine）抗胆碱药抗胆碱药第二节 治疗阿尔茨海默病药一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失，可分为阿尔茨海默痴呆（AD）、血管性痴呆（VD）和二者混合性痴呆。老年性痴呆老年性痴呆临床症状：认知障碍、记忆障碍、和行为障碍。解剖基础：海马组织结构的萎缩。功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。发病机制不清楚发病机制不清楚1.胆碱酯
14、酶抑制药：他克林等。2.M受体激动药：占诺美林等。3.脑代谢激活药：吡咯烷酮类。4.改善微循环药物：麦角类衍生物。5.钙拮抗药：尼莫地平等。6.其他：神经营养因子等。药物分类药物分类第三节 胆碱酯酶抑制药1.可逆性抑制胆碱酯酶。2.促进乙酰胆碱的释放。3.增加大脑皮质和海马的N受体密度。4.加强神经肌肉传递。5.抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄 取，促进释放。他克林他克林药理作用及机制药理作用及机制个体差异较大个体差异较大食物明显影响其吸收食物明显影响其吸收肝中代谢肝中代谢T1/2 24T1/2 24小时小时他克林他克林体内过程体内过程与磷脂酰胆碱合用治疗阿尔茨海默痴呆。最常见
15、的是肝毒性，还有一些胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻、消化不良等，大剂量 胆碱综合征 女性。他克林他克林为第二代可逆性为第二代可逆性AChEAChE抑制药。与他克林相比：抑制药。与他克林相比：多奈哌齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性，能改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。外周不良反应很少，患者耐受性较好。多奈哌齐（多奈哌齐（donepezil）属于第二代AChE抑制剂。疗效与他克林相当，但没有肝毒性。（huperzinehuperzine A A）（metrifonatemetrifonate）加兰他敏（加兰他敏（galantamine）M胆碱受体激动药胆碱受体激动药占诺美林占诺美林 M1受体选择性激动药，为目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。美金刚是使用依赖性的NMDA受体非竞争性拮抗药，可与NMDA受体上的环苯己哌啶结合点结合。美金刚是第一个用于治疗晚期AD的NMDA受体非竞争性拮抗药，将美金刚与AChE同时使用效果更好。NMDA受体非竞争性拮抗药受体非竞争性拮抗药美金刚美金刚治疗帕金森病和阿尔茨海默病的药物分类及代表治疗帕金森病和阿尔茨海默病的药物分类及代表药物？药物？思考题思考题
