1、病 例 讨 论,患者XXX，女性，53岁 主诉：持续蛋白尿7年，颜面、双下肢浮肿、活动后胸闷1年，加重伴血尿6个月。,现病史,患者于2004年4月体检时发现蛋白尿，有无镜下血尿不详，后每年体检均发现蛋白尿，未作进一步检查及治疗。2006年2月，无明显诱因出现颜面、双下肢水肿，上三楼即出现胸闷，休息后胸闷可好转，曾就诊于安贞医院，当时发现血压升高，为150/100mmHg，后未进行进一步的诊治。,现病史,2006年11月起，患者颜面及双下肢浮肿加重，并有腹胀及腹膨隆明显，活动耐力明显下降，于2007年2月就诊于空军总医院，拟诊“慢性肾炎”，患者拒绝行肾穿刺活检术，给予口服安体舒通、雷米普利、速尿
2、等治疗后，上述症状缓解不明显，并于夜间出现洗肉水样血尿，无尿急、尿痛和腰痛症状。为求进一步诊治来我院。自发病以来一般情况尚可，体重无明显减轻，大便无异常表现。,体格检查,T 36.5 P 70次/分 R 20次/分 BP 120/88mmHg 巩膜偏黄，唇红，舌体厚，有齿痕，扁桃体不大。颈软，双侧颈静脉怒张；双肺叩诊清音，听诊呼吸音清，双下肺散在少许湿罗音；心前区无隆起，心浊音界向左扩大，心音低钝，胸骨左缘可闻及级收缩期杂音；腹部膨隆，无压痛及反跳痛，肝大，脐上1指，质偏硬，无压痛，脾大，肋下3指；双下肢轻度可凹性水肿。,实验室检查,血常规： WBC 6.9109/L，Hb 114g/L，PL
3、T 151109/L 尿常规： 比重 1.012，pH 7.0，蛋白3，潜血3，白细胞 1015/HP，红细胞 510/HP 24小时尿蛋白定量 3.04g；本周蛋白阴性； 血生化：肝功正常，肌酐 85mol/L 尿素氮 4.7mmol/L 凝血系列均正常,实验室检查,血LAMBDA （）11400mg/L (26906380) ； 尿KAMPPA （） 71.7mg/L(18.5) 尿LAMBDA （） 244mg/L (50) ； RF及CRP正常，抗ds-DNA、抗Sm及ANA均阴性； 补体正常，血免疫球蛋白：IgA 0.468g/L，其余正常 乙肝六项阴性；,影像学检查,胸部X线：心包
4、积液，左室增大； 心电图提示：窦性心律，偶发室性早搏，不完全性右束支传导阻滞，、avF及V1、V2导联病理性Q波，T波异常； 超声心动图示：双侧心房增大，肺动脉轻度增宽，左室后壁心包局部轻度增厚，伴心包少许积液，二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣轻度关闭不全，肺动脉压升高，下腔静脉轻度增宽，左室舒张功能减低；,影像学检查,静息心肌灌注显像：左心室腔轻度增大，室间隔及部分前壁增厚，其余室壁不均匀分布，但是无节段性异常血流灌流减低；右室负荷增加，综上所述考虑为非缺血性心脏病。 腹部B超提示：肝脏肿大，淤血肝改变、脾稍大，胆囊息肉样病变（多发）、胆囊壁增厚，双肾弥漫性损害改变、左肾囊肿，腹、盆腔少中量积液；
5、腹部CT提示：肝肾肿大，符合缩窄性心包炎表现。,病 例 小 结,病例特点,老年女性，慢性病程，病史7年 临床上累及多系统的表现： 肾脏：为首发症状，表现为反复发生的蛋白尿、血尿 心脏：缩窄性心包炎表现：颜面、双下肢水肿，胸闷及心律失常 消化系统：肝脾大，尤其以肝脏增大明显 查体：双侧颈静脉怒张；双下肺散在少许湿罗音；心浊音界向左扩大，心音低钝，胸骨左缘可闻及级收缩期杂音；肝大，脐上1指，质偏硬，无压痛，脾大，肋下3指；双下肢轻度可凹性水肿。,病例特点,化验检查：血常规正常，尿蛋白3，潜血3，24小时尿蛋白定量 3.04g；血链增高，尿 、 增高，抗ds-DNA、抗Sm及ANA均阴性； 影像学检
6、查：双侧心房增大，伴心包积液，二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣轻度关闭不全及心律失常表现； 肝脏肿大，淤血肝改变、脾稍大，双肾弥漫性损害改变,腹、盆腔少中量积液，提示符合缩窄性心包炎表现。,病理检查肾组织活检,于海军总医院行肾穿，切片又经北京第一医院病理科会诊： 提示：可见20个肾小球，其中3个肾小球呈球性硬化，其余肾小球系膜区无细胞性增宽，并见大量无结构、均质嗜伊红的特殊蛋白沉积；毛细血管管腔扩张，基底膜节段性受累。肾小管萎缩，部分肾小管内可见蛋白管型，肾间质灶状纤维化，淋巴细胞、单核细胞浸润，小动脉管壁增厚，特殊蛋白沉积。,可能的诊断是：,淀粉样变,文献复习,淀粉样变（amyloidosis）是一
7、种比较少见的代谢性疾病，以组织器官及其血管周围有淀粉样物质沉积为其病理特点，可以沉积在局部或全身，累及肾脏、心脏、胃肠、神经、皮肤、骨和关节等多系统，病程可呈良性或恶性。国外报告其发病率为住院患者的0.09 %0.80 %；尸检病例淀粉样变的发生率为0.40%0.50%。,淀粉样物质是一种原纤维蛋白，在光镜下呈无定形的均匀的嗜伊红物质，经刚果红染色后，在偏振光显微镜下呈绿色双折光物质。这些物质局限或弥散地沉积在组织和器官中，造成组织增生、肥大、损伤、结构破坏和功能障碍。,淀粉样物质沉积于组织器官的具体机制并不清楚，可能与蛋白代谢紊乱或抗原抗体免疫反应有关，多种细胞因子和炎性介质在此过程中起一定
8、作用。 研究表明：淀粉样物质可以通过以下三种方式损伤组织器官：以物理存在的方式导致正常组织结构的破坏；通过细胞毒作用破坏组织器官的结构与功能；诱导细胞凋亡。,淀粉样变的分类,多种分类方法： 按病因和发病机制： 可分为原发性、继发性和遗传性 临床上：可分为系统性和局灶性 以淀粉样蛋白为准可分为4型： AL、AA、A2M 、ATTR,原发性：即原因不明的淀粉样变，是淀粉样变中最常见的类型，约占所有淀粉样变的70%，多发生于中、老年人，好发年龄多在5560岁； 主要临床特点：巨舌、非血小板减少性紫癜、类风湿样关节炎、限制性心肌病、肾病综合征、腕管综合征、感觉、运动和自主神经障碍、出血性素质、血清或尿
9、中出现单克隆免疫球蛋白或轻链，其中以轻链为主。,按病因和发病机制分类,按病因和发病机制分类,继发性淀粉样变： 常见于慢性炎症及感染性疾病(如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病、结核、麻风、慢性肺化脓性感染、骨髓炎等)，还见于截瘫、肿瘤(多发性骨髓瘤、何杰金氏病、甲状腺髓样癌等)及内分泌相关性疾病；,淀粉样变与风湿性疾病的关系,AA型淀粉样变多数是由慢性风湿性疾病引起，在结缔组织病中发生率较高，占5-6%，其中以类风湿关节炎最常见，国外尸检结果提示，近25%的RA患者有淀粉样蛋白沉积，病变程度与RA 的病情严重程度和病程相关。 研究证实，RA的淀粉样变多累及肾脏，AA淀粉样变是RA患者出现肾
10、病综合征的最常见原因，RA患者死亡原因中至少有10为淀粉样变所致。 此外，幼年慢性关节炎、强直性脊柱炎伴发的淀粉样变也较多见，其他如Reiter综合征、银屑病关节炎、白塞病、结节性多动脉炎、干燥综合征、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、炎性肠病和Wipple综合征等也可伴发继发性淀粉样变。,按病因和发病机制分类,遗传性淀粉样变 ：是指形成淀粉样物质的蛋白质是正常蛋白质的基因突变产物，体内存在其相应的正常蛋白质前体，是一种迟发遗传病，症状出现于30-70岁。 主要包括： ATTR型：据临床表现分为神经病变为主、心脏病变为主、混合型和腕管综合征。 老年性系统性淀粉样变：多见于70岁以上的
11、老年人，少量淀粉样物质沉积于脑、心、主动脉和胰腺 其他遗传性淀粉样变,以淀粉样蛋白分类的4型,1、AL：其前体蛋白为免疫球蛋白轻链（、），包括原发性及骨髓瘤相关的淀粉样变，可有多系统损伤，以心、肾、神经、肝脏、关节、皮肤和粘膜受累较多见，但以巨舌最具特征性，心脏和肾脏受累是最重要的死亡原因，原发性淀粉样变有与浆细胞增生相关的异常蛋白血症或副蛋白血症。,以淀粉样蛋白分类的4型,2、AA：其前体蛋白为血清淀粉样A蛋白，临床表现为炎症相关性继发或反应性淀粉样变，以肾脏病变最为突出，另外，可有胃肠道受累、肝脾肿大和自主神经病变。 3、A2M：其前体蛋白为2微球蛋白，临床表现为长期血透或慢性腹透造成的透
12、析相关性淀粉样变；主要累及滑膜，临床上以骨和关节症状为特点，包括腕管综合征、持续关节积液、脊柱关节病和骨的囊性改变。 4、ATTR：其前体蛋白为甲状腺转运蛋白，临床表现主要为遗传性淀粉样变表现，可累及周围和自主神经系统、心脏和胃肠道，肾脏损害罕见。 此四种淀粉样变均为系统性淀粉样变。,淀粉样变主要临床表现,淀粉样变的临床表现呈多样化，因淀粉样变物质的沉积范围、程度及部位而异。 全身性淀粉样变患者常见的非特异性症状为：疲乏软弱(54%)，体重减轻(45%)，浮肿(41%)，消化不良(33%)等症状,系统表现,全身各组织器官均可罹患淀粉样变并可出现相应表现 肾脏：肾脏损害常为不可逆性，可表现为不同
13、程度的蛋白尿、血尿，直至尿毒症。 肝脏：受累十分常见，常表现为肝脏肿大，肝功异常，淤胆少见。 心脏：淀粉样变以心脏受累多见，表现为限制性心肌病、充血性心力衰竭和心律失常。,系统表现,胃肠道：表现由淀粉样物质的直接沉积或相应植物神经受累所致，可表现为功能障碍、溃疡、出血、腹泻或梗阻，巨舌有特征性，但少见。 神经系统：以外周神经(如腕管综合征)与植物神经功能障碍为主要表现。 皮肤粘膜：皮肤粘膜常受累及，但多无临床表现，轻度高出皮面的腊样丘疹或斑块较具特征性。 呼吸系统：临床常无症状，少数可表现为上呼吸道梗阻性病变及肺间质改变。,实验室检查,80-90%AL患者的血清或尿中检测到单克隆免疫球蛋白或游
14、离轻链 免疫球蛋白定量检测常提示正常免疫球蛋白水平降低 可出现凝血酶原和部分凝血活酶时间延长，组织和尿中纤溶酶原激活剂增高，以及组织纤溶酶原激活抑制剂降低，导致纤溶亢进。 累及各系统时出现相应的实验室表现,淀粉样变的诊断,确诊依靠组织病理学检查，切片经刚果红染色后在偏振光显微镜下观察到苹果绿双折光为阳性。 标本为腹部皮下脂肪、直肠粘膜、肾脏、皮肤、牙龈、骨髓或肝脏，前三者检出率可达80以上。为进一步明确淀粉样变类型，需应用主要淀粉样蛋白前体（AA、AL、2M、TTR等）的特异性抗血清，对组织活检切片进行免疫组织化学检测。,肾组织刚果红染色,原发性系统性淀粉样变的确诊必须包括: 组织切片刚果红染
15、色证实存在淀粉样物质； 免疫组化等检查证实淀粉样物质系淀粉样轻链(amyloid light chain，AL) 成分或； 除外多发性骨髓瘤等恶性浆细胞疾病所伴发的淀粉样变性及其它继发性系统性淀粉样变。,鉴别诊断,肾脏受累应与各种急慢性肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病、紫癜肾病和肿瘤性肾病相鉴别； 心脏受累主要与心肌病鉴别，特别是肥厚性心肌病，并除外其他原因的心功能不全； 肝脾肿大者要与急性肝炎、淋巴瘤、疟疾、黑热病、布-加综合征相鉴别； 肺部受累应与复发性多软骨炎、韦格纳肉芽肿、肺部结核、肿瘤及肺间质疾病相鉴别； 其他少见疾病：特别是POEMS综合征，表现为多神经病、多器官肿大、单克隆M蛋白、皮
16、肤改变和内分泌异常，但组织间无淀粉样物质沉积。,淀粉样变的治疗,尚无有效的根治方法，可按以下原则治疗： 控制原发病：治疗基础的炎症性或感染性疾病。使用免疫抑制剂激素对于自身免疫性疾病继发的淀粉样变有效； 减少淀粉样蛋白纤维前体的产生： 马法兰和强的松联合化疗（MP方案）抑制AL型淀粉样变性抗体轻链的产生； 原位肝移植是有效的治疗ATTR淀粉样变的主要方法，它可以去除变异TTR生成的根源，代之以正常TTR，逐渐减少淀粉样蛋白负荷，改善自主神经和周围神经系统； 终末期肾衰竭患者尽早行肾移植，以利2微球蛋白的清除,淀粉样变的治疗,促进淀粉样沉积灶的消退：仅仅是一种理论上可行的治疗方法，目前尚无特效药
17、物广泛应用于临床； 对症支持治疗：可以推迟靶器官的功能衰竭，提高生活质量，延长生存期； 充血性心衰：利尿剂和ACEI，同时需低盐饮食，禁忌：洋地黄类强心剂、钙通道阻滞剂和 受体阻滞剂，可能加重心衰或诱发心律失常。严重患者行心脏移植。 肾病综合征：低盐饮食和给予利尿剂，首选速尿，有时需与安体舒通联合应用，严重肾衰可考虑透析治疗及肾移植 自体干细胞移植的疗效目前还存在争议。,预后,系统性淀粉样变预后很差，心力衰竭和肾衰竭是最为重要的死亡原因。AL淀粉样变的中位生存期为1-3年，决定预后的主要因素是重要器官功能受损的程度。文献报道心脏损害（充血性心力衰竭）、肾脏损害（肾衰竭）、尿轻链、血清M蛋白、多发性骨髓瘤和肝肿大提示预后差。 继发性淀粉样变的预后取决于原发基础病的性质和淀粉样变进展的程度。,结论,由该病例我们可以得到的启示： 重视病理检查； 多系统受累时应考虑淀粉样变的存在； 风湿性疾病中出现原发病少见的心、肝、肾、神经系统、呼吸系统等表现时应排除淀粉样变存在的可能性,谢谢,
