1、1,(Hemolytic anemia),溶血性贫血,华中科技大学同济医学院 附属协和医院血液病研究所,2,一、概 念 1、溶血(Hemolysis) 是指红细胞遭破坏寿命缩短的过程。 2、溶血状态(Hemolytic state) 溶血发生而骨髓能够代偿时，可以不 出现贫血,3,一、概 念 3、溶血性贫血(Hemolytic anemia) 溶血超过造血代偿时出现的贫血 4、溶血性黄疸(Hemolytic icterus) 溶血超过肝脏处理胆红素的能力出 现的黄疸（特点是以间接胆红素增 高为主）,4,二、临床分类：多按发病机制分类：,红细胞内在缺陷 （一） 红细胞膜异常性溶血 1.遗传性红细
2、胞膜结构与功能异常 2.获得性血细胞膜糖化肌醇磷脂（GPI）锚连膜蛋白异常，如PNH （二）遗传性红细胞内酶缺乏 1.戊糖磷酸途径酶缺陷，如G6PD缺乏 2.无氧糖酵解途径酶缺陷，如丙酮酸激酶缺乏 （三）血红素异常性溶血 1.遗传性珠蛋白生成障碍：如地中海贫血 2.血红素异常，如卟啉病、铅中毒,5,红细胞外部异常所致的HA （一） 免疫性HA 1.自身免疫性溶血 2.同种免疫性溶血 （二）血管性HA 1.血管壁异常，如心脏瓣膜病 2.微血管病性溶血，如TTP/HUS、DIC、败血症 3. 血管壁受到反复挤压，如行军性血红蛋白尿 （三）生物因素 如蛇毒、疟疾、黑热病等 （四）理化因素 如大面积烧
3、伤、药物中毒等,6,三、发病机制 溶血性贫血的发病取决于： 1.红细胞受到的破坏 2.血红蛋白的降解过程 3.红系造血的代偿能力,7,（一）红细胞破坏增加 1、血管内溶血：红细胞在血循环中被破坏。见于血型不合输血、输注低渗溶液、PNH等。多起病较急，有全身症状、血红蛋白血症、血红蛋白尿。慢性者可见含铁血黄素尿。 2、血管外溶血：红细胞在单核-吞噬细胞系统内被破坏。见于遗传性球形红细胞增多症、温抗体自身免疫性溶血性贫血、海洋性贫血等。起病较缓，脾大、血清游离胆红素、多无血红蛋白尿。,8,血管内溶血,血浆游离血红蛋白增加,与血浆结合珠蛋白结合， 被肝脏摄取、降解,部分HB被近曲小管上皮细胞重吸收,
4、分解为卟啉、珠蛋白和铁,铁沉积在上皮细胞随尿排出：含铁血黄素尿（Rous试验）,未被结合的HB形成血红蛋白尿,9,血管外溶血,红细胞在单核-吞噬细胞系统内被破坏,释放出血红蛋白,分解为珠蛋白、铁和卟啉，卟啉分解为游离胆红素,肝（肝损）-TB（结石）-粪胆原（尿胆原）,10,黄疸的有无取决于溶血程度和肝脏处理胆红素的能力，若超过则会出现间接胆红素升高、尿胆原及粪胆原增多。,11,（二）红细胞系统代偿性增生 骨髓幼红细胞增生旺盛。 骨髓释放加快，外周血中出现少量幼红细胞（有核红细胞），网织红细胞增多。,12,四、临床表现,急性溶血 慢性溶血 见于异型输血、AIHA、PNH AIHA、海洋性贫血 头
5、痛、寒颤、高热、血红蛋白尿 贫血、黄疸、肝脾大 可有周围循环衰竭 无周围循环衰竭 可有肾功能衰竭 多无肾功能衰竭,13,溶贫的一般实验室检查,14,（一）、诊断 临床表现+实验室检查（步骤：贫血-红细胞破坏增多+骨髓代偿性增生-红细胞有缺陷或寿命缩短特殊检查确定病因）,六、诊断和鉴别诊断,15,确定原因（特殊试验）： （1）Coombs test（+）免疫性 （2）Coombs test（-）球形RBC红细胞脆 性试验，自体溶血试验遗传性球形红细胞增多症 畸形RBC椭圆形遗传性椭圆细胞增多症 细胞碎片微血管病性溶血 靶形RBC，血红蛋白电泳异常海洋性贫血 （3）Coombs test（-）、无
6、畸形RBC血红蛋白电泳 （异常血红蛋白病） 高铁血红蛋白还原试验、G-6-PD活性 G-6-PD缺乏 血红蛋白尿者Hamstest、CD55/59（PNH）,16,二、需与溶血性贫血鉴别的疾病,17,治 疗 总 则 纠正病因，按发病机制治疗 一、去除病因 药物诱发者 二、药物治疗 皮质激素、免疫抑制剂 三、输血治疗 可加重AIHA或诱发PNH 长期输血去铁胺 四、脾切除术 球形红细胞增多症、AIHA等,18,要点,溶血性贫血是因红细胞寿命缩短，骨髓造血失代偿而造成的贫血。 溶血性贫血的病因和发病机制复杂，大致可分为红细胞固有或内在缺陷和外部因素异常两大类。前者几乎都为先天性，后者则引起获得性溶
7、血。 患者的临床表现主要取决于溶血的程度、速率及持续时间以及心肺代偿能力和基础病，可有明显的差别。贫血、黄疸和脾肿大是慢性血管外溶血的特征，出现血红蛋白尿则提示血管内溶血。 溶血性贫血实验室检查分为筛检试验和特殊试验，前者用于确定有无溶血，后者用以确定溶血的性质。 溶血性贫血发病机制不同，病因各异，应根据机制和病因区别对待，有针对性的进行治疗。,19,遗传性球形细胞增多症病因，发病机制Hereditary spherocytosis(HS)一种红细胞膜骨架蛋白异常引起的遗传性溶血病，由比利时医师Vanlair和Masius于100多年前报道。血中球形细胞明显增多及红细胞渗透脆性增加为主要特征，
8、有黄疸、脾大、脾切除治疗有效。,遗传性球形红细胞增多症,20,1、多为常染色体显性遗传。 2、红细胞膜支架蛋白异常，通透性增加，被动 性钠盐进入胞内。 3、RBC表面积/体积RBC呈球形ATP消耗 排除钠盐。 4、球细胞ATP相对缺乏膜Ca2+-Mg2+-ATP酶受 抑制Ca2+ 沉积膜上膜柔韧性,21,临床表现 2/3成年发病、贫血、黄疸、脾大；感染可加重临床症状，青少年生长迟缓并伴巨脾。 再障危象：短小病毒（parvovirus）、叶酸缺乏、发热、腹痛、呕吐、网织红、全血细胞、10-14d。 胆结石 踝部上慢性溃疡、迟延不愈。 诊断：脾大、黄疸、贫血、球形细胞10% Ret骨髓幼红细胞红细
9、胞脆性 治疗：切脾（10岁） 输血 补叶酸,22,要 点,HS是最常见的先天性红细胞膜疾病，多呈常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。 HS的病理生理基础是膜骨架蛋白异常，不能维持正常细胞形态，出现球形红细胞，细胞柔韧性和变形性降低，易于被脾脏破坏。 HS患者的临床特征包括贫血黄疸和脾大，个体间有极大差别。根据遗传史、体检和相关实验室检查，多数患者可明确诊断。红细胞渗透性脆性试验是常用筛查试验。 脾切除对大多数HS患者有良好疗效。手术宜在10岁后实施，并注意术前术后的疫苗接种和感染的防治。,23,G6PD（glucose-6 phoshate dehdrogenase）缺乏症一指红细胞内缺
10、乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶而致溶血症，临床分为：无诱因溶血性贫血、蚕豆病、药物诱发和感染诱发溶血，新生儿黄疸五种。 男性多发 突变基因X染色体上 纯合子女性可发病,红细胞酶缺乏所致溶血症,发病机制,6-磷酸 葡萄糖,6-磷酸 葡萄糖酸,NADP,NADPH,GSSG,GSH,保护红细胞内含巯基的血红蛋白/酶蛋白/膜蛋白使H2O2还原成H2O,G-6PD,发病机制,G-6PD ,GSH CAT ,NADPH ,氧化性物质 蚕豆 药物 感染,H2O2 H2O,Hb-SH Hb变性沉淀 变性珠蛋白小体 膜蛋白/酶蛋白-SH 膜脂质改变,红细胞膜氧化损伤-溶血,26,检 查： 1、高铁血红蛋白还原试验
11、2、荧光斑点试验 3、红细胞海因小体计数 4、G6PD活性测定,临床表现,蚕豆病 年龄、性别、季节、潜伏期 症状：急性溶血性贫血 轻型：很少就医 重型：临床表现典型 极重型：中毒性休克表现,临床表现,药物性溶血性贫血 氧化性药物 抗疟药 伯氨喹啉 镇痛退热药 硝基呋喃 磺胺,诊断,初步诊断 发病年龄 季节 性别 诱因 过去史 家族史及籍贯 急性溶血性贫血表现 确诊 实验室检查,治疗,去除诱因 输液、输血 有循环衰歇及中毒性休克者，按原则处理 扩容 纠酸 输血 肾上腺皮质激素治疗指征,预防,群体筛查 避免进食蚕豆及其制品 禁忌氧化药物,32,珠蛋白生成障碍性贫血,珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血
12、）由血红蛋白珠蛋白链有一种或几种的合成受到部分或完全抑制所致遗传性溶血性贫血。,正常人三种血红蛋白： 1、HbA 占正常成人95 22 2、HbA2出生6-12m起 占2-3% 2 2 3、HbF 出生6月后仅占1% 22 链16号染色体，、11号染色体,-地中海贫血,-地中海贫血的发病机制 正常人链的合成是由第16对染色体上两对连锁的珠蛋白基因控制 这4个基因不同程度的缺失造成链合成减少、HbA不足和小细胞低色素性贫血,地贫的临床类型和特点 静止型：缺1个基因，无症状 轻型（标准型，地中海贫血特征）：缺2个基因，无症状或轻度贫血 中间型（Hb H):缺3个基因，贫血，轻度黄疸，肝脾肿大。多余
13、的链聚合成HbH(4) ，HbH(4) 重型（Hb Barts；胎儿水肿综合征):缺4个基因，流产，死胎，生后死亡。胎儿重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、浆膜腔积液。多余的链聚合成HbBarts(4),HbBarts (4)。,36,海洋性贫血： 轻 型：无临床表现，可轻度贫血，偶有 轻度脾大，少量靶形RBC红细胞低色素性，HbA2 HbF轻（5%）。 中间型：中度贫血 Hb60-70g/ L 可有骨骼改变，HbF达10%,37,重 型：（Cooley anemia） 重度贫血、黄疸、脾肿大、生长发育迟缓、骨质疏松、病理性骨折、Hb 60g/L、靶形RBC10-35%。 Ret0.02-0.15
14、 骨髓铁HbA40% HbF30-90% 治 疗：输血治疗（Hb保持在100g/L） 切脾 脾亢进者 去铁胺 造血干细胞移植,38,要 点,遗传性血红蛋白病包括海洋性贫血和异常血红蛋白病两大类，前者由于珠蛋白链比例失衡所致，后者病理基础是珠蛋白的氨基酸构成异常。 海洋性贫血是最常见的人类遗传性疾病之一，按受累珠蛋白肽链分类，临床重要者为海洋性贫血和海洋性贫血。 根据功能特点或结构变化将异常血红蛋白病分为：镰状细胞病、不稳定血红蛋白病、血红蛋白M病和氧亲和力异常血红蛋白病。,39,Autoimmune hemolytic anemia（AIHA）,免疫功能紊乱自身抗体吸附RBC表面溶血,自身免疫
15、性溶血性贫血,根据自身抗体作用于红细胞时所需的温度分为： 温抗体型AIHA；冷抗体型AIHA。,40,一、温抗体型AIHA 温抗体一般37时最活跃，以IgG为主，为不完全抗体。按病因可分为特发性和继发性两种。 继发性温抗体型AIHA可继发于： 1、造血系统肿瘤，如CLL、Lymphoma，MM； 2、结缔组织病，如SLE、类风湿性关节炎； 3、感染性疾病，特别是儿童Virus感染； 4、免疫缺陷病，如免疫缺陷综合征； 5、胃肠疾病，如溃疡性结肠炎； 6、良性肿瘤，如卵巢皮样囊肿。,二、冷抗体型AIHA 冷抗体在20时作用最活跃，主要是IgM，为完全抗体。,41,温抗体型AIHA IgG或C3吸
16、附RBC上脾单核-吞噬细胞系统中被吞噬细胞吞噬，为血管外溶血。 临床表现：临床表现多样化，慢性血管外溶血，贫血程度不一，1/3有黄疸， 50%有脾大（轻中度），1/3有肝中度大，淋巴结多不大。,42,实验室检查： 1、血象：正细胞贫血，Ret，约1/3有数量不等的幼红细胞，可见球形细胞。 伴PLT（10-20%）时称为Evans syndrome 。 2、骨髓：幼红细胞 3、抗人球蛋白试验（Coombs test）： 是测定吸附在红细胞膜上或血清中的不完全抗体和补体较敏感的方法，是诊断AIHA较特异的指标。,43,诊 断：直接Coombs test（+），为IgG或C3型，4月内无输血或可疑药
17、物（奎尼丁、PG）使用史，冷凝集素效价在正常范围内，可诊断为温抗体型AIHA。 如Coombs test（-），但临床符合，激素或脾切治疗有效，能除外其他溶血，也可诊断Coombs test（-）的AIHA。,44,治疗： 1、病因治疗 2、糖皮质激素，首选，1-1.5mg/kgd。治疗有效时约一周后红细胞迅即上升，3周无效换治疗。可使80%患者可获早期完全或部分缓解。激素的作用机制是： （1）抑制Ab产生；（2）改变Ab与RBC膜的亲和力；（3）减少巨噬细胞上IgG及C3受体或抑制结合，或抑制这些受体与致敏RBC结合。,45,3、脾切除（脾是产生抗体的器官，又是致敏红细胞的主要破坏场所，有效
18、率60%） 4、免疫抑制剂 当常规治疗无效，有脾切除禁忌，激素量10mg/d时可考虑使用。 包括CTX、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等。 5、输血，仅用于暴发AIHA、溶血危象、极重度贫血可危及生命时。 6、其他治疗，包括静注丙球、CSA、达那唑、血浆置换等。,46,要 点,AIHA是一种自身抗红细胞抗体介导的获得性溶血性贫血。 根据抗体作用于红细胞的最佳温度分为温抗体型和冷抗体型AIHA两类，前者明显多于后者。温抗体型多为原发性，冷抗体型则几乎均为继发性。 除慢性血管外溶血的临床表现和溶血的一般实验室特点外，DAT是WA-AIHA的主要诊断试验。 大多数WA-AIHA患者需要治疗，皮质激素是一线治疗，
19、无效或激素抵抗者可行脾切除，难治者可选用其他治疗。,47,阵发性睡眠性血红蛋白尿,Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria（PNH）是由于红细胞膜的获得性缺陷引起对激活补体异常敏感的一种慢性血管内溶血，临床表现以与睡眠有关、间歇发作的血红蛋白尿为特征，可伴全血细胞减少或反复血栓形成。,48,病因发病机制 1、干细胞基因突变膜上缺乏抑制补体激活， 膜反应性溶解的蛋白质（糖化肌醇磷脂（GPI）锚连膜蛋白） 2、GPI锚连膜蛋白 如：CD55（衰变加速因子），CD59 3、RBC、WBC、M、Lymphocyte均存在GPI锚连膜 蛋白缺乏情况 4、PNH细胞数量决定临
20、床表现，血红蛋白尿,49,20-40岁多发，男性女性 1、血红蛋白尿 以此首发者占1/4，酱油、葡萄酒样，乏力、胸骨后痛、腰腹痛发热，晨间重、下午轻，睡眠有关。 睡眠呼吸中枢敏感性酸性物溶血（感染、月经、输血、手术、饮酒或服用铁剂、VitC、阿斯匹林、磺胺等药物） 2、血细胞减少表现：贫血、感染、出血 3、血栓形成：肝、肠系膜、肢体末梢血管 RBC破坏促凝物 补体BPC膜 BPC聚集,临床表现：,50,实验室： 1、血 象：贫血明显Hb60g/L 小细胞低色素 WBCBPC 2、骨髓象：幼红细胞 3、蛋白尿，RBC阴性、尿隐血阳性，Rous test阳性 4、特异性血清学试验 Hams tes
21、t特异性高，诊断重要依据；蛇毒溶血 特异性；高蔗糖溶血试验 特异性低，初筛；热溶血试验 特异性低 初筛。CD55、CD59、FLAER。 诊断： 临床表现符合PNH，酸溶血、蔗糖溶血、蛇毒因子溶血、含铁血黄素试验 任何的二项阳性或一项阳性但有确切的血管内溶血实验室证据或CD55和CD59 。 鉴别： AIHA 阵发性冷性血红蛋白尿或冷凝集综合征,51,治 疗： 对症支持避免感染诱因 一、输血 洗涤RBC 二、控制溶血发作 右旋糖酐（500-1000ml） 5%碳酸氢钠 糖皮质激素 20-30mg/d 维持量2-3m 大剂量维生素E 抗补体单克隆抗体 三、促使细胞生成 雄激素 刺激RBC生成，减
22、少输血次数 铁剂 长期血红蛋白尿造成缺铁 小剂量应 用（1/3-1/10），溶血停用 四、血管栓塞防治 五、造血干细胞移植,52,要 点,PNH是一种后天获得性非肿瘤克隆性红细胞膜缺陷性溶血病 PNH的病理生理基础是造血干细胞细胞X染色体上的PIG-A基因发生突变，导致GPI锚磷脂合成障碍，GPI-AP中的CD59和CD55等补体调节蛋白不能连接于细胞膜。缺乏补体调节蛋白的PNH红细胞易遭受补体攻击而破坏，导致血管内溶血。 PNH的典型表现包括血红蛋白尿、血细胞减少和血栓形成，其他表现亦围绕其发生。 除病史和临床表现外，PNH诊断依赖于诊断性试验，包括Ham试验和血细胞膜CD59和CD55表型
23、分析。 PNH治疗主要是支持和对症处理，包括缓解或终止溶血、刺激造血和抗血栓治疗等。抗补体单克隆抗体已用于临床，效果显著。异基因造血干细胞移植是目前唯一的根治措施。,贫血：网织红细胞如高：胆红素高（间胆为主）：尿胆原阳性，尿胆红素阴性：骨穿红系代偿增生：溶贫？：特殊检查 贫血：网织红细胞如低：再障？ 贫血：网织红细胞正常：小细胞低色素？大细胞？,53,54,确定原因（特殊试验）： （1）Coombs test（+）免疫性 （2）Coombs test（-）球形RBC红细胞脆 性试验，自体溶血试验遗传性球形红细胞增多症 畸形RBC椭圆形遗传性椭圆细胞增多症 细胞碎片微血管病性溶血 靶形RBC，血
24、红蛋白电泳异常海洋性贫血 （3）Coombs test（-）、无畸形RBC血红蛋白电泳 （异常血红蛋白病） 高铁血红蛋白还原试验、G-6-PD活性 G-6-PD缺乏 血红蛋白尿者Hamstest、CD55/59（PNH）,诊断标准 1、全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。 2、一般无肝、脾肿大 3、骨髓多部位增生减低或重度减低（如增生活跃，需有巨核细胞明显减少），骨髓小粒非造血细胞增多。 4、除外引起全血细胞减少的其他疾病，如PNH、MDS、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、免疫相关性全血细胞减少。,排他性诊断,三、贫血的病因及发病机制分类（临床意义较大）,病因及发病机制 贫 血 性 质 1、RB
25、C生成减少 （1）骨髓干细胞损伤或异常 再障、纯红再障、MDS （2）骨髓被异常组织浸润 白血病、骨髓瘤、转移癌、 骨纤、恶组 （3）细胞成熟障碍 DNA合成障碍 巨幼贫 Hb合成障碍 缺铁性贫血、 珠蛋白合成障碍性贫血 （4）造血调节异常所致贫血 骨髓基质细胞受损 淋巴细胞功能亢进 造血调节因子水平异常 造血细胞凋亡亢进,2、RBC破坏过多 （1）RBC内在缺陷 PNH 遗传性球形红细胞增多症 膜异常所致 椭圆形红细胞增多症 酶缺陷所致 G6PD缺乏症 丙酮酸激酶缺乏 Hb异常所致 血红蛋白病、珠蛋白合成障碍性贫血 卟啉代谢异常 RBC生成性血卟啉病 (2)RBC外因素 免疫性溶贫 其他化学、物理、生物因素所致 贫血、机械性溶贫、脾亢 3、失 血 急性失血、慢性失血贫血,
