1、心血管领域十年进展,北京积水潭医院 心内科 范军,急性冠脉综合症十年治疗进展,优化抗血栓治疗：新型抗凝药问世,过去十年，急性冠脉综合症（acute coronary syndromes，ACS）的治疗有了长足发展，特别是不断优化的抗血栓治疗。尽管如此，减少复发性缺血事件和降低出血并发症风险，以进一步改善 ACS 患者长期预后仍需更多努力。,优化抗血栓治疗：新型抗凝药问世,10 年前，阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗成为所有 ACS 患者的标准疗法，尽管之前从未有研究证实这一双抗治疗能否使 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者获益。毫无疑问，过去十年大部分的临床研究都聚焦于寻找比阿司匹林
2、和氯吡格雷双抗更加有效和安全的抗血栓治疗方案。,优化抗血栓治疗：新型抗凝药问世,其中最成功的要数 PLATO 研究，其结果显示，与氯吡格雷相比，新型的 P2Y12 受体拮抗剂替格瑞洛（ticagrelor）能显著改善患者结局，包括复发性心肌梗死、支架内血栓形成、血管源性死亡以及全因死亡率。 该研究同时纳入 STEMI 以及非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者。替格瑞洛的多效性，如升高血清腺苷水平等可能增加了患者的获益。虽然总体上该新型药物自发性出血率较低，但增加的颅内出血风险倾向仍需关注。,优化抗血栓治疗：新型抗凝药问世,为何大型临床试验中，新型的 P2Y12 受体拮抗剂，如坎格雷洛
3、（Cangrelor）、普拉格雷（Prasugrel）及替格瑞洛的结局指标优于氯吡格雷？,优化抗血栓治疗：新型抗凝药问世,可能的原因之一是，肝细胞色素 P450（CYP）酶基因的遗传变异能使氯吡格雷转化成其活性代谢产物。其等位基因可使 CYP 活性下降，几项研究证实，携带该类等位基因患者的氯吡格雷活性代谢产物水平下降，并且主要心血管事件风险增加。 因此那些接受氯吡格雷治疗，但存在 CYP 基因功能丧失性突变的患者，其支架内血栓形成风险相对更高。,血小板功能监测不改善患者预后,氯吡格雷抗血小板的个体差异性，使得不少研究开始关注血小板功能监测并根据结果调整治疗。 但令人意外的是，一项纳入 2440
4、 例冠心病支架置入患者（NSTEMI 患者 657 例）的大型随机研究显示，血小板功能监测（根据结果调整治疗）1 年的临床结局指标并不优于标准抗血小板治疗（未监测血小板功能）。因此，基因检测及血小板功能监测并未成为接受氯吡格雷治疗患者的常规测试项目。,比伐卢定作用存在争议,目前在很多医院，比伐卢定（bivalirudin）已替代肝素进行抗凝治疗，特别是对于那些直接经皮冠脉介入（PCI）患者，而这一改变主要基于 HORIZONS-AMI 研究。该研究显示，比伐卢定组患者出血事件发生率及 30 天死亡率显著低于肝素加 GPIIb/IIIa 拮抗剂治疗组。,比伐卢定作用存在争议,然而另一单中心研究
5、HEAT-PPCI 的结果，却使得比伐卢定上述功效受到质疑。该研究中 PCI 患者随机接受比伐卢定或肝素治疗，而 GPIIb/IIIa 拮抗剂仅用于有指征的急诊患者。结果显示，肝素治疗组缺血性事件少于比伐卢定组，并且令人意外的是，比伐卢定组出血并发症并未减少，相悖与之前的很多研究结果。这一研究数据是否足以改变临床应用，或者是否需要另一更大的多中心来研究来进一步明确仍处热议。,vorapaxar 和利伐沙班的抗栓作用,尽管 ACS 抗血栓治疗及早期血运重建都有了较大发展，其复发性缺血事件以及长期死亡率仍居高不下。其中的可能解释为，阿司匹林加氯吡格雷的双联抗血小板治疗无法对复发性缺血事件提供长期保
6、护。两项大型试验 TRA 2P 和 ATLAS-2，分别研究了在阿司匹林和氯吡格雷基础上，加用 vorapaxar 或利伐沙班（rivaroxaban）的抗栓作用。,vorapaxar 和利伐沙班的抗栓作用,Vorapaxar 为一类凝血酶受体 PAR-1（蛋白酶活化受体 1）拮抗剂，而利伐沙班为口服的凝血因子 Xa 抑制剂。虽然两项试验中的出血事件发生率都有所增加，特别是 TRA 2P 甚至因卒中病史患者的颅内出血发生率显著增加而提前终止这一亚组研究。但是特定人群的确能从中获益。如对于超过 17000 名的既往心肌梗死病史患者，加用 Vorapaxar 能显著减少其心血管死亡、心肌再梗死及卒
7、中风险，虽然中重度出血事件风险相应增加，但颅内出血事件并未显著增多。,vorapaxar 和利伐沙班的抗栓作用,ATLAS-2 显示，加用低剂量的利伐沙班也能显著减少心血管死亡、心肌梗死及中风复合终点事件的风险，并且令人意外的是，其同时能降低支架内血栓形成及全因死亡发生率。但在阿司匹林合用替格瑞洛（ticagrelor）或普拉格雷（prasugrel）基础上，加用上述药物是否依旧安全有效仍不得而知。同样的，如果 Vorapaxar 或低剂量利伐沙班合用了新型的 P2Y12 拮抗剂，阿司匹林可否停用也待明确。那些新的进行或计划中，采用简化抗栓治疗方案的研究应重视新型抗血栓药物配伍的益处和风险。,
8、vorapaxar 和利伐沙班的抗栓作用,图 1：ACS 患者抗血栓风险平衡图。ACS 患者接受抗血栓治疗以减少血栓形成风险，但同时出血并发症风险增加。新的治疗方案应最大限度降低血栓事件风险，但应使得出血风险在可接受范围内，或者甚至低于当前治疗。,血运重建的最佳时机,不少旨在探索 NSTEMI 患者血管造影和血运重建最佳时机的研究结果各异。TIMACS 试验中，超过 3000 例 ACS 患者随机接受常规早期介入或延迟介入治疗（分别在治疗分配后 36 小时）。 所有患者中，早期介入组的死亡、心肌梗死或卒中复合终点事件发生率下降 15%，但与延迟介入组无显著差异。但是在高风险患者中，早期介入治疗
9、的死亡、再次心肌梗死或卒中风险显著下降 35%，与其他研究结果相似。,桡动脉入路 vs 股动脉入路 PCI,越来越多更强效的抗血栓药物应用，引发了其增加出血风险的担忧。PCI 术后患者主要出血并发症较为常见，并大多发生在血管穿刺点处。 RIVAL 试验中，超过 7000 例 ACS 患者（其中包括近 2000 例 STEMI）随机接受桡动脉入路 PCI 或股动脉入路，结果显示桡动脉入路的局部血管并发症发生率少于股动脉入路。并且值得注意的是，STEMI 患者接受经桡动脉入路 PCI 临床结局（包括减少的死亡率）优于股动脉入路，提示桡动脉入路可能更适合于 STEMI 患者。,纤溶药物替奈普酶或改善
10、预后,所有注册研究显示，STEMI 患者的就诊到球囊扩张（door-to-balloon）时间在过去 10 年已有大幅减少。世界各地基于医院网络的急诊医疗体系，通过共享各层次医疗技术，建立有效救护系统而减少了 PCI 术前延迟。然而美国一项纳入超过 100000 例 STEMI 患者的大型研究显示，尽管患者就诊到球囊扩张缩短，但其院内死亡率仍未明显降低，提示可能存在其他缺血时间影响因素有待明确。对于不能及时接受 PCI 患者，纤溶药物可能成为院前救护的策略之一。,纤溶药物替奈普酶或改善预后,STREAM 研究显示，在纳入的近 2000 例未能在 1 小时内行 PCI 的 STEMI 患者中，院
11、前给予替奈普酶（tenecteplase）治疗（老年患者剂量减半）可降低其 30 天的死亡、休克、充血性心衰或再次梗死复合终点事件发生率，降低幅度与那些接受标准直接 PCI 治疗患者类似。并且近 2/3 接受替奈普酶治疗后的患者无需就诊后接受急诊冠脉造影。对于那些就诊所需时间长，尤其是老年患者，这一治疗策略仍需进一步探讨。,纤溶药物替奈普酶或改善预后,总的来说，由于抗血栓治疗改善以及早期血运重建，过去 10 年 ACS 患者的 30 天各类死亡率有了显著下降。因此 ACS 的流行病学也出现了深刻变化：更多的 ACS 患者从初次缺血事件存活下来，而后出现复发性缺血事件、心力衰竭、房颤或者非心脏疾
12、病（如癌症），并且存活时间更久。未来，ACS 患者的长期医疗会越来越受到关注，其中抗血栓药物将是其重要组成。,心律失常十年研究进展,前言,过去十年，心律失常中的心脏颤动（包括室颤和房颤）研究和治疗领域取得了革命性突破。 二十一世纪初，大多数心律失常类型已实现有效、确切地治疗，但是，心脏性猝死（SCD）和房颤（AF）这两种常见且重要的心律失常的治疗仍然面临着巨大的挑战。,前言,SCD 发生往往由于混乱无章的室颤，室颤导致心脏无法实现有效泵血，如未能及时有效救治，几分钟内便可导致死亡。房颤在心律紊乱方面与室颤相似，但房颤影响心房，因此对心脏泵血影响较小。 房颤导致心率加快，从而出现一系列症状，更有
13、甚者会出现心衰。另外，房颤时心房出现无效泵血，血液停滞在心房内产生血栓，这些血栓可以脱落形成栓子导致脑卒中。因此，房颤是卒中的主要原因，尤其是在老年人中。 过去十年的努力大大提高了我们预防和管理 SCD 与房颤的水平，并且为将来进一步发展打下了坚实的基础。,一、心脏性猝死,1.ICD 有效预防 SCD 发生 二十世纪末，植入可植入装置检测并迅速终止可能导致 SCD 的室性心动过速这一技术已广为流传，但是，这些可植入装置减少死亡率的效果并不明确。尽管可以预防 SCD，但这类装置未必确实减少死亡率，尤其是当 SCD 仅为总死亡率的很少一部分，而装置相关并发症却增加了死亡的可能性。,一、心脏性猝死,
14、对于这个问题，Bardy 博士等给出了答案，一项在收缩性心力衰竭患者（SCD 高危）中比较胺碘酮与植入式心脏复律除颤器（ICD）或安慰剂的里程碑式的研究表明中位随访 45.5 个月后，胺碘酮与安慰剂相比不减少全因死亡率，而 ICD 治疗显著减少全因死亡率。这一研究发现说明植入 ICD 或许是高危 SCD 患者的救命措施。,一、心脏性猝死,2. 认识 SCD 危险因素 虽然一些高危 SCD 患者很容易被发现，但是大多数 SCD 发生于无明确高危因素的个体中。因此接下来的工作便是认识导致 SCD 的危险因素，并有效识别高危人群。这一方面，Hassaguerre 博士等做出了重要的贡献，他指出 SC
15、D 复苏人群与对照相比，更容易出现心脏早期复极化。,一、心脏性猝死,这一发现促使临床研究和基础研究学者探索早期复极化的潜在机制和临床意义。早期复极化是一种常见的心电图变化，尤其是在经常运动的年轻男性中，因此，鉴别两性早期复极化模式和 SCD 相关早期复极化存在很大的难度。心电图 J 波和水平或下降 ST 段同时存在可能与 SCD 相关。但是，单凭早期复极化尚不足以启动 ICD 等预防性治疗来预防 SCD。,一、心脏性猝死,3. 理解 SCD 病理生理 对于更进一步理解 SCD 病理生理的贡献来自与 Itzhaki 等的研究，研究表明来自遗传性 SCD 综合征患者的皮肤成纤维细胞可以转化为多功能
16、干细胞，随后多功能干细胞可分化为心肌细胞，而这种心肌细胞可以复制 SCD 心电功能障碍。这一研究为理解不同患者 SCD 病理生理提供了新的技术，并且可能最终实现患者特异性药物和生物治疗。,二、房颤,1. 节律控制并不改善合并心衰房颤患者预后 对于房颤管理，存在两种途径：控制心率和控制节律。房颤是心衰患者死亡和出现并发症的重要危险因素，因此，控制节律或对这些患者的意义最大。但是这一理论或许是错误的，有 Roy 等开展的前瞻性随机试验表明有效控制节律不改善房颤合并心衰患者心功能、生存或躯体功能。,二、房颤,2.“宽松”的心率控制一样有效 尽管控制心率对于控制房颤不良预后意义重大，但最佳控制心率参数
17、尚属未知。Van Gelder 博士等就“宽松”的心率控制（静息心率小于 110 次 / 分）和“严格的心率控制（静息心率小于 80 次 / 分，运动心率小于 110 次 / 分）进行了比较，结果发现两种策略在预防不良事件方面同样有效，而且”宽松“的心率控制更易达标。,二、房颤,3. 决奈达隆增加永久性房颤患者不良事件发生 进一步的控制心率药物研究表明，决奈达隆在治疗永久性房颤且伴有危险因素的患者上，与安慰剂相比非但不改善预后，反而增加心衰、卒中和心血管死亡风险。这一研究结果也为存在高危心血管并发症风险的房颤患者抗心律失常治疗敲响了警钟。,二、房颤,4. 射频消融 伴随着对药物安全性的担忧以及
18、新技术的发展，射频消融逐渐成为房颤治疗的焦点。尽管射频消融一般用于对至少一种抗心律失常药物无反应的患者，但是，消融能否作为房颤一线治疗越来越受到人们的关注。这对这一问题，Cosedis Nielsen 博士等比较了抗心律失常药物和射频消融作为阵发性房颤起始治疗的效果。研究表明射频消融减少有症状房颤的复发，但未减少主要终点（房颤负担）。这一研究结果表明抗心律失常药物依旧在房颤治疗中占有一席之地，但也鼓舞了射频消融术。,二、房颤,至于许多射频消融术未能成功的原因，可能是由于未靶向针对患者特异性病理生理，Narayan 博士等按照这一理论开发了一种新的方法，即采用心房内篮状导管序列和复杂数学运算识别
19、患者特异性房颤机制。与传统消融方法相比，新技术显著改善房颤预防。,二、房颤,5. 新型口服抗凝药的发展 卒中是房颤最为重要的并发症，有效口服抗凝药物可预防房颤相关卒中，但直至 2008 年达比加群被欧洲药品管理局批准，之前仅有的预防房颤卒中药物就是维生素 K 拮抗剂，而维生素 K 拮抗剂治疗窗很窄。过去十年，出现了一系列直接作用的口服抗凝药，包括凝血酶抑制剂达比加群，Xa 因子抑制剂阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班等。,二、房颤,而达比加群作为首个在大型、多中心、安慰剂对照试验中研究的药物，其预防房颤卒中有效性不劣于华法林，且较华法林安全。其它直接作用口服抗凝药预防房颤卒中的研究结果也陆续公布，结
20、果与达比加群类似，成为房颤管理的一项重大突破性领域。,二、房颤,6. 房颤源头管理 最后，房颤管理最好的方案是将房颤扼杀在摇篮中。对此，Abed 博士等在一项针对超重房颤患者的随机试验中对强化体重管理干预与生活方式建议进行了比较。强化干预组患者除了体重明显下降（19%）之外，房颤发生频率、持续时间以及症状评分均显著减少。这一研究将进一步促使人们对促进房颤发生发展的因素和机制以及房颤预防公共卫生措施等进行研究。,三、总结,过去十年，心律失常管理和认识取得了巨大的进步，让我们在不久的将来一起迎接更进一步的发展。,血脂异常十年研究进展,前言,回首十年，我们目睹了他汀类药物在治疗血脂异常上空前的胜利！
21、通过孟德尔随机化、人源单克隆抗体、基因治疗、RNA 靶向和动脉粥样硬化脂蛋白（而不是低密度脂蛋白胆固醇）进行靶向定位，都推进了血脂异常治疗的进程。,一、奠基者他汀类药物,1994 年 11 月 16 日，Terje Pedersen 在美国特克萨斯州达拉斯市的美国心脏病学会科学会议上首次公布了北欧人的辛伐他汀生存研究的结果。那时，他本人并没有意识到，他的研究开创了他汀类药物治疗的新纪元。,一、奠基者他汀类药物,20 年后的今天，他汀类药物是应用最广泛的处方类药物，至今没有药物在对血脂异常的疗效上优于他汀类药物。如磷脂酶抑制剂、胆固醇酯转运蛋白（CETP）、胆固醇的吸收、过氧化物酶体增殖激活受体
22、激动剂、甲状腺素受体和尼克酸，都有毒性或者无益于预后。然而，并非这十年来都是他汀类药物在血脂异常的治疗上一枝独秀！,二、十年进展,2003 年，Boileau 及其同事们在编码前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 Kexin-9 型（PCSK9）的基因上，对家族性高胆固醇血症相关的位点进行基因定位但 Boileau 等万万没想到该研究发现，可以演变成时下最有效的降脂药循环 PCSK9 的单克隆抗体。 回首十年，以上两大发现极大地推动了血脂异常领域的进展！,二、十年进展,2004 年，研究的作者又进一步确定了他汀类药物在治疗心血管疾病上的重要性，使得原来的假说LDL 胆固醇越少越好直接变成治疗上的核心原则
23、。 Cannon 及其合作伙伴通过 PROVEIT 研究，很有说服力地证明了：在急性冠脉综合征（ACS）之后紧急用药治疗，80mg 的阿伐他汀的预后参数优于 40mg 的普伐他汀，这些参数包括死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛和血管重建。 该研究转变了 ACS 患者的治疗方式。如今，在大多数国家的冠心病监护室，ACS 发生后直接应用 80mg 的阿伐他汀已经成为常规的临床途径。这个治疗策略拯救了无数冠脉疾病患者的生命，而且还有着预防复发的效果。,二、十年进展,同样是在 2004 年，LaRosa 及其同事所主导的 TNT 研究证明了：对于稳定型 CAD 患者，80mg 的阿伐他汀剂量优于 10mg
24、。相比较于低剂量的阿伐他汀，高剂量降低了 22% 的主要终点（主要心血管事件的发生）。 TNT 研究还可以进行许多二级研究，可以借此进一步了解他汀类药物治疗期间的肾功能变化，以及低 LDL 胆固醇水平的临床安全性。而且，不良临床预后的减少与几乎所有的基准患者特征的变化无关，包括 LDL 胆固醇水平本身的变化。,二、十年进展,2008 年，通过 JUPITER 试验，这些“他汀原则”也适用于一级预防的范围。Ridker 等纳入了 C- 反应蛋白升高但没有 CAD 的患者作为研究对象，结果证实了：与安慰剂对照组相比，每日 20mg 的瑞舒伐他汀可以强有力地降低主要不良心血管事件的发生率。而且，在其
25、他亚组中也发现了药物的有效性，包括女性组和男性组、老年组和青年组、吸烟组和不吸烟组、有和无代谢综合征组。更重要的是，JUPITER 试验的结果凸显了炎症、血脂异常和动脉粥样硬化性血管疾病之间的联系，造就了时下可选择性抗炎治疗策略的发展。,二、十年进展,2006 年和 2008 年分别发表了一篇调脂相关研究的文章，研究人员都应用了时下最先进的分子生物学技术。 第一个研究中，对有轻微血脂异常的志愿者皮下给予小分子寡核苷酸，即 mRNA，抗载脂蛋白 B-100（apoB-100），发现所有动脉粥样硬化脂蛋白的水平都有所降低。这些结果促进了小分子 RNA 抑制剂、mRNA 抑制剂和锁定的核酸酶抑制剂（
26、靶向血管生成素相关的蛋白 3、apoB-100、载脂蛋白 C-III、载脂蛋白和 PCSK9），这些都进入了一期临床或者进一步的临床研究阶段。然而，以上所提到的都只是冰山一角，相信接下来的十年将会涌现出更多的发现。,二、十年进展,第二个研究中，作者 Stroes 以及同事首次提出应用概念验证性研究对血脂异常进行基因治疗，但该文章发布时并没有引起过多的关注。基因治疗药物 Glybera（Alipogene tiparvovec）可以促进餐后乳糜微粒的移除，这种颗粒可引起急性或潜在的致命性出血性胰腺炎相关的一系列综合征。这种来自荷兰生物技术公司 uniQure 药物是第一种被西方国家批准用于任何适
27、应症的基因治疗产品。,二、十年进展,自 1994 年以来，与降低 LDL 胆固醇相关的生物学、病理学和治疗学领域都有了很大的进展。在许多协会展示的大型孟德尔随机化研究之后，才逐渐明确了 CAD 与载脂蛋白、富含甘油三酯脂蛋白和残粒胆固醇之间的联系。 这些发现更新了我们对动脉粥样硬化的理解，带动了全世界的研究人员的热情，探究降低血脂蛋白的新方法。,二、十年进展,此外，这些来自孟德尔随机研究的结果，如 Nordestgaard 和 Kathiresan 所展示的，质疑了 HDL 胆固醇和CAD 之间的联系，这或许可以解释为什么时下升高 HDL 胆固醇水平的治疗方案效果不佳。相比之下，孟德尔随机化和
28、干预研究都验证了降低 LDL 胆固醇水平的作用，起到治疗血脂异常的效果。结果，研究人员发现 CETP、载脂蛋白和富含甘油三酯脂蛋白都与动脉粥样硬化密切相关，继而探究能够安全降低这些蛋白水平还有载脂蛋白 C-III 和 PCSK9 的有效成分。 孟德尔随机化研究已然成为时下研究血脂异常治疗药物进展的整合性研究理论方法！,二、十年进展,在过去十年的进展中，Stein 及其同事在 2012 年发表了一篇名为“game changer”的文章。该研究发现，无论是普通脂质水平的志愿者还是有家族性高胆固醇血症的患者，抗 PCSK9 的单克隆抗体都有效地降低了 LDL 胆固醇水平，超过 60%。药物所展示的
29、如此优秀的安全性，得到了广大临床医生的青睐。 另外两个 PCSK9 抑制剂 bococizumab and evolocumab 相关的研究也得到了类似的结果，而且这三种抗PCSK9 单克隆抗体也已经处于 III 期预后试验阶段。 从 Boileau 及其同事首次发现 PCSK9 到 Stein 及其同事的研究文章发表。仅仅过去了 9 年！这迅猛的发展能成为现实，离不开重组 DNA 和抗体技术的功劳。,二、十年进展,从脂蛋白酯酶（LPL）基因的克隆到 LPL 的基因治疗，花了超过 25 年的时间，相比之下，PCSK9 为基础的技术进展上所取得的成就更加辉煌。然而，PCSK9 单克隆抗体的发现短
30、期内对哪种患者最有好处呢？我们有幸亲眼目睹各种可以有效降低家族性高胆固醇血症患者的 LDL 胆固醇水平的方法，这是一件非常振奋人心的事情。,二、十年进展,从 1986 年的辛伐他汀试验到去年的 RUTHERFORD 研究中的 evolocumab 药物试验，已然实现了稳步降血脂从 9.6 mmol/l (371 mg/dl) 降到 1.7 mmol/l (65 mg/dl)。既然抗 PCSK9 单克隆抗体可以将 LDL 胆固醇降到这样的程度，已经基本上可以治愈家族性高胆固醇血症患者。实际上，虽然实现了 LDL 胆固醇水平的降低，但是幅度过大，甚至出现低于正常人群的情况。十年前，恐怕也没人有胆识
31、可以预料到今日的成就吧！,三、结语,凭借以上所提到的成果，我们有理由相信在接下来的十年里，新型的小分子化学物、单克隆抗体和 RNA 技术将转变血脂异常的治疗方式，步入自 1994 年以来的第二次快速发展期。 或许在不远的将来，我们可以彻底根除血脂异常以及后续的动脉粥样硬化性血管疾病！,高血压研究十年进展回顾总结,高血压始终是心血管疾病的研究热点及难点。本文回顾了 10 年高血压治疗领域的进展，并列举了正在兴起的一些新的研究视角。,一、去肾脏交感神经支配术,五年前，一个入组了 45 例患者的研究探索了导管去肾脏交感神经支配术治疗难治性高血压的效果，并指出“导管交感神经消融术简单易行且安全无长期并
32、发症，该手术可以达到持久降血压的效果。”这无疑给高血压治疗带来了新的希望。 事实上，初始研究结果确实提示人们，药物无法治愈的难治性高血压或可通过这种干预方式治疗。因此，去肾脏交感神经消融术治疗高血压成为了研究热点，燃起了众多研究者的学术热情。,一、去肾脏交感神经支配术,但是，2014 年 SYMPLICITY HTN3 研究结果让整个心脏病学界大失所望研究结果显示手术组与对照组 6个月收缩压变化水平无显著差异。 虽然现阶段那些有关去肾脏交感神经消融术的大肆宣传淡出了人们视野，但我们必须确定该术能否为高血压患者带来治疗收益，更重要的问题是究竟哪个患者亚群适用去肾脏交感神经消融术。,二、血管紧张素
33、免疫接种法,6 年前提出的血管紧张素免疫接种法（Immunization against angiotensin）是高血压界的另一个前景良好的治疗方式。一项入组了 72 例患者的a 期临床试验评估了该法的疗效，经过 14 个周的观察，实验组患者在接受疫苗干预后动态血压明显降低。 但是后来的研究无法重复上述试验结果。尽管如此，只要我们能找到合适的靶点并克服免疫技术难题，通过免疫接种解决高血压这一“全民疾病”不失为一种好方法。,三、压力反射激活疗法,第三项非药物高血压治疗策略是压力反射激活疗法（Baroreflex activation therapy，BAT）。高血压患者压力感受性反射减弱，而通
34、过植入人工装置，BAT 法可以持久性的刺激压力感受性反射。 尽管 BAT 法或许已经算不上一种新方法，但是卓越的技术革新赢得了人们的再次关注。2011 年的一项随机对照试验结果显示，相比于 B 组（BAT 治疗 6 个月后转诊），A 组（BAT 治疗 12 个月以上）收缩压140mmHg的患者比例明显升高。 虽然上述试验由于需要手术植入人工装置不适用所有高血压患者，但是对于一些对降压药物不敏感的患者亚群，BAT 法或是理想的选择。,四、肾素血管紧张素系统拮抗剂,回顾药物对比试验，我们可以发现在过去的 20 年，肾素血管紧张素系统拮抗剂主导了高血压及其他心血管疾病的药物发展。 ONTARGET
35、研究就是一个最好的例子。该研究比较了 ARB 药物替米沙坦与经典 ACEI 药物雷米普利在罹患冠心病、糖尿病、高血压或其他心血管疾病风险因素的各个患者群体的疗效。研究结果显示在复合终点事件方面，替米沙坦不劣于雷米普利，而且前者耐受性更好。,四、肾素血管紧张素系统拮抗剂,另一方面，ONTARGET 研究发现，合用替米沙坦与雷米普利不能带来远期治疗收益，但是可以明显增加低血压、晕厥、肾功能不全及高钾血症的风险。与之相对的 TRANSCEND 试验结果显示只有复合终点事件去除心衰后，替米沙坦优于安慰剂。 乍一看这两个研究没有什么新信息，但细想之下收益颇多。首先，由于现行心血管疾病常规治疗方式依赖的证
36、据已经不合时宜，其合理性收到质疑。未来，更多的小型、定义明确且个体化的治疗方案研究将替代大规模临床试验。,四、肾素血管紧张素系统拮抗剂,其次，ACEI 与 ARB 心血管疾病治疗收益之争可以盖棺定论。两者治疗效果相当，但 ARB 耐受性更好。 最后，TRANSCEND 试验告诉我们对于那些心血管高危患者，两种不同的肾素血管紧张素系统拮抗剂联合治疗并不能改善其预后。 综上所述，ONTARGETTRANSCEND 是过去十年该领域的标志性研究，也很可能是该领域最后一个大型试验。,五、新兴的领域,过于 10 年内，有两个以高血压病例学为切入点的疗效探索研究值得我们关注。 1. 2008 年有研究指出
37、硫化氢（H2S）是一种生理性血管舒张剂，而动物实验证明 H2S 生成酶敲除小鼠会自发高血压。这些结果或提示我们 H2S 与高血压的关系。,五、新兴的领域,2. 2011 年，研究者探索了血管紧张素诱发的高血压与血管损伤的相关性，以及血管紧张素诱发的高血压与调节性 T 细胞的关系。他们发现调节性 T 细胞通过抗炎可以遏制血管紧张素介导的血管损伤，这为血管紧张素的免疫学机制提供了可做参考的证据。,五、新兴的领域,最后，我们不要忘了还有遗传学。2009 年的一项研究找到了一些或成为降压新靶点的位点。经过长达 10 年的国际合作，我们揭开了高血压复杂基因背景的面纱，并逐步进入个性化的高血压基因治疗时代。,结语,总之，高血压研究前景尚不甚清晰。可以确定的是随着各大药商减缓降压药物开发，高血压黄金时代也离我们远去。但是研究者正着手从新的领域的探索高血压，包括炎症、纤维化及细胞增殖等。,
