1、（cryptococcosis）,隐球菌病,个人简介,教授，医学博士,中共党员，硕士研究生导师，广西青年联合会委员，中华医学会感染学分会全国青年委员。曾任广西医科大学第一附属医院教务部、医务部副部长、质管办公室主任等职务，现任感染性疾病科副主任。 主持或参与国家级、省部级科研课题21项。发表学术论文40篇。获广西科技进步奖二等奖2项，三等奖2项，广西医药卫生适宜技术推广奖二等奖1项，广西计算机推广应用成果奖贰等奖1项，广西高等教育自治区级教学成果奖二等奖1项等。,陈茂伟,1、定义： 隐球菌病（cryptococcosis）是由新型隐球菌感染所引起的亚急性或慢性深部真菌病，主要侵犯中枢神经系统，
2、其次是肺，亦可侵犯骨髓、关节、皮肤、粘膜和其他内脏。 免疫抑制或AIDS患者隐球菌感染发病率明显升高。,一、概述（SUMMARIZE),2、临床特点 中枢神经系统隐球菌病（简称隐脑）的临床特点 ：慢性或亚急性起病，发热、剧烈头痛，脑膜刺激征阳性，脑积液压力明显升高，呈浆液性改变。,一、概述（SUMMARIZE),2、临床特点 肺新型隐球菌病的临床特点 ：慢性咳嗽、咳少量粘液痰或血痰、胸痛、低热、乏力及体重减轻，少数病例呈急性肺炎表现。,一、概述（SUMMARIZE),二、病原学（Etiology）,1、隐球菌病属(Cryptococus)包括： 新型隐球菌（人类主要的致病隐球菌） 微白隐球菌
3、劳伦迪隐球菌,偶尔在免疫严重低下情况下致病,2、新型隐球菌： 根据其荚膜抗原性可分为A、B、C、D及AD五个血清型。国内以A型居多，次为B型和D型，未见C型。,二、病原学（Etiology）,1）外观： 呈圆形或卵圆形，直径510m； 菌体周围有肥厚的荚膜 ，折光性强，一般染料不易着色难以发现，故称隐球菌。 墨汁染色镜检，可见到透明荚膜包裹着菌体，菌体常有出芽，但不生成假菌丝。,3、新型隐球菌的特点：,荚膜,菌体,2）培养特性： 在室温或37时易在各种培养基上生长，在44 时停止生长。 在沙氏培养基上数天内即长出菌落，呈乳白色，日久呈粘液状。,3、新型隐球菌的特点：,三、流行病学（Epidem
4、iology）,在免疫功能正常的人群中，隐球菌的感染率约为十万分之一左右。 在免疫抑制患者中，隐球菌感染的发病率约为 510 ，在AIDS患者中，隐球菌的感染率可以 高达 30。 SO：2010年中国隐球菌诊治专家共识,三、流行病学（Epidemiology）,近几年来，由于广谱抗菌素、器官移植、免疫抑制剂的广泛应用，以及一些严重疾病如艾滋病等增多，使隐球菌感染发病率大大提高。 1、AIDS发病率大大升高 2、近10年传染科住院患者中隐脑患者上升明显,我科住院患者10年疾病谱分析1,1 陈茂伟等.19932004年某院传染性疾病出院病例分析广西预防医学,2005, 11(6): 341-342
5、,1、传染源： 新型隐球菌存在于土壤、腐烂的水果、 鸽粪、健康人的皮肤及动物身体中。 鸽粪等鸟粪是主要的传染源 土壤的病原菌主要是鸟粪污染所致。,三、流行病学（Epidemiology）,鸟类为什么不发病呢?,2、传播途径： 吸入空气中的孢子（主要途径） 创伤性皮肤接种 消化管传播 未证实动物与人或人与人之间传播,三、流行病学（Epidemiology）,3、易感性 正常人体一般具有抵抗新型隐球菌病的防御能力，多见于用广谱抗生素、皮质激素治疗、免疫抑制剂的病人（SLE、白血病、器官移植）。隐球菌感染已成为AIDS患者死亡的重要原因。,三、流行病学（Epidemiology）,4、 流行特征 呈
6、世界分布，在非艾滋病患者以青壮年多见，男女比例约为3:1，高度散发。 AIDS人群中隐脑发病率在美国5-10%，而非洲国家高达30%。,三、流行病学（Epidemiology）,机体防御机制 （细胞免疫）,四、发病机制（Pathogenesis）,隐球菌,肺部,自限性 经过,CNS（隐脑）,血循环,机体防御机制：细胞免疫机制为主 补体介导中性粒细胞和巨噬细胞作用（主要） NK-cell、CD4+等非吞噬效应细胞通过氧化和非氧化机制杀伤隐球菌,四、发病机制（Pathogenesis）,CD4+细胞小于0.05109/L是隐球菌病的高危指标之一,隐球菌毒力因子： 荚膜多糖：免疫抑制作用，抑制吞噬细
7、胞作用 酚氧化酶系统:酚化左旋多巴/多巴胺产生黑色素 代谢产物甘露醇和细胞外蛋白酶,四、发病机制（Pathogenesis）,脑脊液中缺乏补体 脑脊液中缺乏可溶性抗隐球菌因子 脑脊液中缺乏炎症细胞 脑脊液中的多巴胺较多，致黑色素产生增加，致病力增强。,隐球菌为什么多侵犯中枢神经系统?,肺部（微炎性病变）： 早期：白黄色胶胨样病灶 晚期：大小不等的肉芽肿 中枢神经系统： 脑膜炎，脑膜增厚，以颅底明显。蛛网膜下腔有大量的新型隐球菌的胶胨样物，脑膜和脑组织粘连。,五、病理解剖(pathology ),潜伏期：数周至数年不等 1、中枢神经系统新型隐球菌病 起病缓慢， 头痛：85.3%为首发症状，伴呕吐
8、，神智改变， 发热：发热多不规则，以低中度发热多见 严重病人可有视力减退甚至失明。 体征：颈强直，视乳头水肿，克氏征阳性。,六、临床表现（Manifestations）,脑膜炎型：最常见 脑膜脑炎型： 肉芽肿型 囊肿型,CNS新型隐球菌病临床分型,2、肺新型隐球菌病临床表现：轻重差别大。 轻者：表现为无症状的自限性感染 重者：表现为急性或亚急性肺炎（咳嗽、咳胶冻样痰、胸闷，低热，较重时高热，呼吸困难伴胸腔积液） 艾滋病患者继发肺新型隐球菌病病程进展快，易发生血行播散，或发展为ARDS。,皮肤新型隐球菌病： 痤疮样皮疹、皮疹可破溃形成溃疡 或瘘管。 骨骼、关节新型隐球菌病：骨骼、关节的肿胀、疼痛
9、，或形成冷脓肿。 播散性或全身性新型隐球菌病,3、其他部位的新型隐球菌病,1、血常规： WBC及中性粒细胞可正常或升高，中晚期可见贫血、ESR。 2、脑脊液检查： 压力明显升高（可达600mmH20以上） 外观清亮或稍混浊 细胞数40-400106/L，以淋巴细胞为主 蛋白质轻、中度升高 糖和氯化物正常或降低,七、实验室检查 (Laboratory Examinations),七、实验室检查 (Laboratory Examinations),3、病原学检查 直接涂片：脑脊液、痰墨汁染色镜检 培养或动物接种：脑脊液、痰培养 CSS涂片墨汁染色镜检， CSF培养隐球菌诊断、疗效判断和停药的主要依
10、据。,新型隐球菌墨汁染色镜检,高倍镜,低倍镜,七、实验室检查 (Laboratory Examinations),4、血清学检查： 隐球菌乳胶凝集试验：检查隐球菌荚膜多糖抗原，在隐脑CSF阳性率为100%，其滴度与感染的严重性平行。 5、分子生物学检查：PCR,6、影像学检查 X线：肺部有单个或多个结节阴影，或斑点状肺炎，粟粒性肺结核的影像（血型播散） CTMRI: 肉芽肿、脑室情况。,七、实验室检查 (Laboratory Examinations),八、并发症 (Complications),肺新型隐球菌病-ARDS 中枢神经系统新型隐球菌病-脑水肿、听力、 视力降低或丧失，性格改变和痴呆
11、。 胸椎和腰椎的新型隐球菌病-截瘫,九、诊断(Diagnosis)与鉴别诊断,1、流行病学资料 与鸟、鸽粪的接触史，长期应用免疫制剂 2、临床表现 肺新型隐球菌：咳嗽、咳痰、胸痛 中枢神经系统新型隐球菌病：头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性 3、实验室检查 隐脑的诊断目前主要依赖于脑脊液涂片墨汁染色镜检和真菌培养。,1、中枢神经系统新型隐球菌病 结核性脑膜炎： 脑肿瘤 脑脓肿鉴别,九、诊断与鉴别诊断 (Different Diagnosis),隐脑与结脑的鉴别,隐脑与结脑的鉴别,十、预 后(PROGNOSIS),原发性肺隐球菌病及时治疗可完全治愈 艾滋病继发隐脑复发率高，死亡高 非艾滋病隐脑患者以下情
12、况预后不良： 糖尿病、恶性肿瘤、结缔组织病、器官移植、合并神智改变的，感染真菌数多的。 隐球菌乳胶凝集试验滴度大于1:1024,治疗后滴度不下降也提示预后不良。,治疗,十一、非AIDS患者新型隐球菌的治疗 1、中枢神经系统新型隐球菌的治疗 2、肺部新型隐球菌的治疗 3、骨、皮肤等新型隐球菌的治疗 十二、AIDS并新型隐球病的治疗,一、抗生素类抗真菌药物： 1、多烯类：两性霉素B、制霉菌素及其脂质体复合物。与真菌细胞膜上麦角固醇，影响细胞膜的通透性，导致细胞死亡 两性霉素B可用于治疗深部和皮下真菌菌，制霉菌素多仅用于皮肤真菌。 2、非多烯类：灰黄霉素。干扰真菌DNA的合成,导致质膜和微管结构破坏
13、。主要用于各种皮癣。 。,抗真菌药物进展,二、唑类抗真菌药物 干扰胞膜中麦角固醇的合成，导致胞膜缺损增加膜的通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。 1、咪唑类：酮康唑，咪康唑、益康唑和克霉唑等。 2、三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑，可作为治疗深部真菌病的首选药物。,抗真菌药物进展,三、棘白菌素类抗真菌药物：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净 为-(1，3)-葡聚糖合成酶抑制剂，抑制真菌细胞壁合成。因哺乳动物无细胞壁，故此类药物对宿主的毒性较低。对念珠菌、曲霉菌及卡氏肺孢子虫有快速杀菌作用，但对隐球菌属和毛孢子菌无效。,抗真菌药物进展,四、嘧啶类抗真菌药物：5-氟胞嘧啶 影响DNA 的合成,还能干
14、扰真菌RNA合成，使其不能正常合成蛋白质。一般很少单独用药，多与两性霉素B联合应用于隐球菌感染或深部真菌病。,抗真菌药物进展,一、抗生素类抗真菌药物： 1、多烯类：两性霉素B及其脂质体复合物。 2、非多烯类：无 二、唑类抗真菌药物 1、咪唑类：无。 2、三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑。 三、棘白菌素类抗真菌药物：卡泊芬净对隐球菌属无效。 四、嘧啶类抗真菌药物：5-氟胞嘧啶。,可用治疗隐球菌的抗真菌药物,治疗,十一、非AIDS患者新型隐球菌的治疗 1、中枢神经系统新型隐球菌的治疗 2、肺部新型隐球菌的治疗 3、骨、皮肤等新型隐球菌的治疗 十二、AIDS并新型隐球病的治疗,1、中枢神经系统新型
15、隐球菌的治疗： （1）二性霉素B（脂质制剂）：杀菌剂 剂量和用法 ：0.3mg/kg-50mg-100mg-150mg(维持量) ，避光静滴。同时鞘内用药每次0.1-1.0mg，并加地塞米松1-2 mg缓慢注射。 疗程：无定论，一般认为不少于3g或CSF隐球菌转阴后，再用1-2g ，以减少复发的可能性。,十一、非AIDS患者新型隐球菌的治疗,1、中枢神经系统新型隐球菌的治疗： (1)二性霉素B（脂质制剂）： 疗效：CSF中隐球菌转阴时间平均为90天（28270天） 副作用：,十一、非AIDS患者新型隐球菌的治疗,(1)头痛、全身酸痛、疲乏、呕吐、腹泻 (2)血栓性静脉炎:与V内皮细胞直接作用而
16、致 (3)血钾降低(100%):引起肾小管酸中毒,促进血钾的排泄 （4)肾毒性：80%患者发生永久性肾损害氮质血症常见 （5）其他：神经毒性、贫血、心脏毒性,二性霉素B的副作用,抗真菌药：孕期慎用 制霉菌素、克霉唑（B） 两性霉素B （B） 咪康唑、氟康唑为、伊曲康唑、伏立康唑(C) 氟胞嘧啶（C）,抗真菌药FDA妊娠安全分级,1、中枢神经系统新型隐球菌的治疗： (2)氟胞嘧啶：抑菌剂 剂量和用法：100-150mg/kg/d，6-8W ，单用易产生耐药，一般不单用。 副作用：皮疹、消化道症状、骨髓抑制、肝损害。,十一、非AIDS患者新型隐球菌的治疗,1、中枢神经系统新型隐球菌的治疗： (3)
17、氟康唑：抑菌剂 用法及疗程：成人200-400mg/d 至少6-8W，首剂加倍或CSF 培养阴性后继续用10-12W 副作用：胃肠道反应、肝功能损害、内分泌和代谢异常，极少发生皮疹和搔痒等过敏反应，有发生剥脱性皮炎和PLT减少的报道。,十一、非AIDS患者新型隐球菌的治疗,1、中枢神经系统新型隐球菌的治疗： （4）抗隐球菌方案：二性霉素B+氟胞嘧啶联合为首选，氟康唑+氟胞嘧、二性B与氟康唑交替治疗方案也可考虑，联合用药可提高疗效、降低毒性。 （5）对症治疗：降低颅内压，维护水电解质平衡。 （6）外科治疗：脱水降低颅内压效果欠佳，可行脑室腹腔内引流术。,十一、非AIDS患者新型隐球菌的治疗,治疗
18、指征： 肺部病变呈侵袭性发展者、AIDS或应用免疫抑制剂患者合并隐球菌感染； 治疗方案： 用二性霉素B联合氟胞嘧啶，二性霉素B用1-2g。或者氟康唑 400mg/d，6-12月,2、肺隐球菌病的治疗,（1）皮肤黏膜新型隐球菌的治疗： 二性B+5-FC,也可用氟康唑或伊曲康唑。 （2）骨等新型隐球菌的治疗 二性B+5-FC,3、骨、皮肤等新型隐球菌的治疗,AIDS继发新型隐球菌病有高度的难治性，停止治疗复发率达50%。治疗方案如下：,十二、AIDS并新型隐球病的治疗,隐球菌临床治疗临床实践指南（美国感染病学会2010年更新） 网址： 隐球菌感染诊治专家共识（2010年上海，翁心华等） 网址：,最
19、新指南与共识,以上网址1周内有效！,控制城区养鸽、减少鸽粪的污染，可能有利于降低新型隐球菌病的发病率。 艾滋病患者CD4+T细胞数200106/L,口服氟康唑 200mg/d ，减少全身性真菌感染的发病率。 新型隐球菌荚膜多糖抗原作为主动免疫预防还未成功,十三、预 防(prevention),隐脑3字经,病情重 疗程长,预后差 费用高,Case1: AIDS+隐脑1例,课件下载：,1、隐球菌为何多侵犯中枢神经系统? 2、如何诊断隐球菌性脑膜炎? 3、隐脑如何与结脑鉴别? 4、隐脑常用的抗真菌治疗方案有哪些?二性B可与氟康唑联用么，效果如何? 5、肺部隐球菌均需治疗么?哪些情况不需治疗? 6、AIDS合并隐脑患者何时启动HAART治疗?抗病毒与抗真菌药物应注意哪些相互作用?,思考题,参考资料,1、传染病学,第8版, 2、李兰娟主编，传染病学(第2版) 3、 药理学，第8版 4、隐球菌临床治疗临床实践指南（美国感染病学会2010年更新） 5、隐球菌感染诊治专家共识（2010年上海，翁心华等）,
