1、抗癫痫药联合应用的共识,中山大学附属第一医院神经科 周列民,对新诊断的癫痫病 人均强调了单药治 疗的重要性即第 一次选择单药，第 二次仍为单药,引 言,不同策略癫痫无发作的比率,Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342:314-319.,第一种抗癫痫药 单药控制无发作 47%,所有策略仍无法控制 36%,多药控制无发作 3%,第三种抗癫痫药 单药控制无发作 1%,第二种抗癫痫药 单药控制无发作 13%,初治癫痫患者(n=470),780例新诊断癫痫单药治疗的有效率,Moharraj R. Eur J Neurol 2006;13:277-82,Seiz
2、ure control in 50% 60% of patients Less side effects Avoidance of adverse AED interactions Easier management Lower cost,单药抗癫痫治疗的理由,引 言,单药治疗的挑战,癫痫治疗的目标： 抗癫痫药物（AED）首要治疗目标是达到完全无发作， 并且最好无不良事件；降低发病或者致死率，以及提高病人生活质量。 癫痫病情不加以控制，可以导致很高的死亡率以及认知和行为功能的损伤，同时影响到病人的社会活动、教育等方面的能力。 * 长期治疗结果研究和随机临床试验结果表明，第一个单药AED治疗的病
3、人中，癫痫完全无发作的比例只有50%左右。,Perucca E et al. Epilepsy Res 2000; 41:107-39; Mattson R.H. et al. NEJM 1992; 327:765-771. Leestma J. E. et al. Epilepsia 1997;38:47-55.; Sillanpaa M. et al. NEJM 1998; 338:1715-1722.,单药治疗的挑战,新观点： 1, 然而，近十年来随着不同作用机理和更良好耐受性的新型AED涌 现，使得单药治疗癫痫无效的病人有可能获得更有效更安全的联 合用药治疗。 2, 在总给药剂量相当的
4、情况下，除了明显的特异质反应或长期并发 症以外，单药治疗和联合用药的剂量相关性毒副作用是相似的。 3, 单药治疗失败时，再以一种药物添加治疗，而非替换治疗，是一 种可行合理的方案。尤其是当第一种药物使得癫痫控制有所改善 但控制又不满意，并且此时第一种药物又具有良好的耐受性时。,Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468 Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-34,单药治疗的挑战,新观点： 4. 第一种药物治疗失败后立即进行添加给药，要比等到使用第二种 单药治疗再次失败后再进行添加给药更有效果 5. 使用两种单药AED
5、治疗均失败后，再使用第三种AED单药治疗的 成功率就更小了。 使用第一种单药治疗后有47%的病人能达到并保持癫痫无发作。使用第二种单药治疗后，这个比例仅有13%，而在使用第三种单药治疗后比例仅有1% 美国的癫痫专业医生中，只有不到一半的人在此时还会选择其他的单药治疗。,Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468 Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-34. Kwan P et al. Drugs 2006;66(14):1817-1829,Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468 J
6、osemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-34,添加治疗比替代治疗具有更好的疗效和安全性,添加给药n=42,替代给药n=35,对第一药物治疗耐受性良好但未能完全控制癫痫发作的病人采取第二种药物添加给药或替代给药后效果比较,不同国家第一次单药治疗失败后 转为联合用药的患者比例,Baldy-Moulinier et al., Seizure 1998; 7:513520 Karceski et al. Epilepsy Behav 2005; 7 (suppl 1):S1-64,23%,29%,31%,36%,37%,41%,42%,48%,67%,美国 法
7、国 西班牙 以色列 突尼斯 意大利 阿尔及 土耳其 希腊 叙利亚 利亚,1%,联合治疗的观点最早由Reynolds和Shorvon 1981年提出 由于可选择的抗癫痫药物非常有限，联合治疗未得到发展 近20年，13个新药上市，更有新的化合物在早期研发阶段，使得临床在联合治疗获得了前所未有的选择,1993 Felbamate-Felbatol 1993 Gabapetin-Neurontin 1994 Lamotrigine-Lamictal 1996 Fosphenytoin-Prodilantin 1996 Topiramate-Topamax 1997 Tiagabine-Gabatril
8、,1999 Levetiracetam-Keppra 2000 Zonisamide -Zonegran 2000 Oxcarazepine-Trileptal 2005 Pregabalin-Lyrica 2008 Lacosamide-Vimpat,抗癫痫药物的迅速发展与临床面临的选择,联合用药指证,耐药性癫痫试用多种单药方案无效 有多种发作类型 某些特殊的综合症，如Lennox-Gastaut综合症等,Patterns of Refractory Epilepsy (One-third patients with RE),耐药性在发作前或开始用抗癫痫药前已存在,如L-GS, 婴儿SME,
9、 局灶皮质发育不良Rasmussen S 早期发作控制较好, 以后转为难治性,如TLE 前期对传统抗癫痫药产生耐药性, 添加新型抗癫痫药后达到发作控制,Schmidt D 60:186.,联合用药时机,联合用药的选择,1 药物作用机制的考虑 2 药代动力学的考虑 3 副作用的考虑（安全性/耐受性） 4 生活质量和认知功能的考虑,联合用药时合理选药的共识,尽量将不同作用机制的药物配伍使用 很少或没有药物间相互作用 很少不良反应 尽可能简化药物剂量滴定过程和服药次数,快速起效,提高服药依从性 治疗保留率高,联合用药的选择,1 药物作用机制的考虑 2 药代动力学的考虑 3 副作用的考虑（安全性/耐受
10、性） 4 生活质量和认知功能的考虑,Clinical reports of “synergistic” AED combinations,左乙拉西坦全新作用机制,全新作用机制，添加治疗更合理 中枢选择性，避免不必要的副作用,开浦兰,突触小泡蛋白SV2A (Synaptic Vesicle 2A),突触小泡,左乙拉西坦和传统抗癫痫药物联合使用，能够增强传统抗癫痫药物特别是丙戊酸钠的抗癫痫保护作用,左乙拉西坦添加用药时的疗效研究,Kaminski RM, et al. Eepilepsia,2008, *(*):111,剂量(mg/kg),剂量(mg/kg),剂量(mg/kg),剂量(mg/kg)
11、,左乙拉西坦添加用药时的安全性研究,药物治疗指数指药物的半数中毒浓度/剂量与半数有效浓度之比值。越高药物越安全。,左乙拉西坦和传统抗癫痫药物联合使用，传统抗癫痫药的治疗指数增高(联合用药时ED50降低)，这表明联合用药可靠的安全性。,Kaminski RM, et al. Eepilepsia,2008, *(*):111,治疗指数(TD50/ED50 ）,联合用药的选择,1 药物作用机制的考虑 2 药代动力学的考虑 3 副作用的考虑（安全性/耐受性） 4 生活质量和认知功能的考虑,理想抗癫痫药的药代动力学特征,口服吸收迅速而完全 生物利用度完全且稳定 半衰期较长,足以每日服1次或2次 线性药
12、代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化 蛋白结合率很低或不结合 无肝酶诱导或抑制作用 无活性代谢产物 最好以原形排除 药动学在个体之间的易变性很低,抗癫痫药对肝酶的作用,传统抗癫痫药 酶诱导剂 (1A2, 2C, 3A, UGTs) CBZ PHT PRM PB 酶抑制剂 VPA (2C9, UGT, EH),新型抗癫痫药 没有作用: LEV GBP 轻微诱导 OXC TPM LTG 抑制剂 OXC (2C19),Carbatrol prescribing information. Newport, KY: Shire US, Inc; 2003; Neurontin prescribing
13、 information. New York, NY: Parke-Davis; 2004. Lamictal prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2004. Keppra prescribing information. Smyrna, GA: UCB Pharma, Inc; 2004. Trileptal prescribing information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2005. Dila
14、ntin-125 prescribing information. Morris Plains, NJ: Parke-Davis; 2003; Topamax prescribing information. Raritan, NJ: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc; 2004. Depakote ER prescribing information. North Chicago, IL: Abbott Laboratories; 2004.,EH = epoxide hydrolase（环氧化酶）; UGT = UDP-glucuronyltransfera
15、se(葡糖醛酸内酯转移酶).,传统抗癫痫药的药代动力学特征,新型抗癫痫药的药代动力学特征,Adapted from Patsalos PN, 2000 & Patsalos PN 2003,左乙拉西坦：理想药代动力学，无临床药物交互作用,56,1,1,1,1,3,3,PHT,61,1,1,1,2,3,3,CBZ,67,1,2,1,2,3,3,VPA,67,2,1,1,2,3,3,LTG,72,1,1,3,3,3,2,TPM,86,3,3,3,2,1-2,3,94,3,3,2,3,3,3,LEV,理想 得分%,影响其他AEDs,受其他AEDs影响,新陈代谢,药代动力学,给药次数,口服吸收,药物相
16、互作用,3分= 理想 2分= 满意 1分=较弱,新型抗癫痫药：接近理想的药代学特征,Patsalos, Pharmacology 85: 77-85,GBP,抗癫痫药相互作用,-,-,1. Physicians Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Co., 1999. 2. Data on file, Elan Pharmaceuticals, Inc.,联合用药的选择,1 药物作用机制的考虑 2 药代动力学的考虑 3 副作用的考虑（安全性/耐受性） 4 生活质量和认知功能的考虑,经典和新型抗癫痫药物耐受性比较,B.J. Steinh
17、off. Acta Neurol Scand, 2003(107):87-95,X (减轻),X,X,唑尼沙坦,X,X,X,可能的药物间相互作用,X (减轻),X,普加巴林,X,左乙拉西坦,X,X,X,严重的过敏反应,X,XX (减轻),X,XXX,X (增加),XX,拉莫三嗪,托吡酯,卡马西平,X (减轻),X,加巴喷丁,XX (增加),X,X,丙戊酸,X,XX,苯妥英,体重增加或减轻,抑郁,情绪和人格改变,镇静,认知方面的副反应,抗痫药物可能出现的副反应,新一代抗痫药物相关的不良事件,Report of the TTA and QSS Subcommittees of the AAN 62
18、:1252,左乙拉西坦具有良好的安全性, 3项安慰剂对照研究 1023例患者(14-70岁) 部分性发作患者的添 加治疗，常见不良事 件为嗜睡、乏力和头 晕，常为轻、中度； 长期治疗不影响肝、 肾功能及血液生化等 异常,1 Shorvon et al., Epilepsia 2000;41(9):1179-1186；2 Cereghino et al., Neurology 2000;55:236-242； 3 Ben-Menachem et al., Epilepsia 2000;41(10):1276-1283； 4 Betts et al., Seizure 2000;9:80-87；
19、Harden C. Epilepsia. 2001;42 Suppl 4:36-9,上市临床显示：左乙拉西坦不良反应发生率与安慰剂相似,中国注册临床研究结果 左乙拉西坦组和安慰剂组不良事件发生率相似,左乙拉西坦 安慰剂 (N=103,%) (N=103,%) 嗜睡 18 (17.5) 18 (17.5) 血小板减少 10 ( 9.7) 10 ( 9.7) 头晕 8 ( 7.8) 14 (13.6) 无力 8 ( 7.8) 4 ( 3.9) 腹泻 5 ( 4.9) 2 ( 1.9),洪震等,中华神经科杂志,2007年3月第40卷第3期,新型和传统抗癫痫药物安全性比较,Steiborn B,et
20、al.7th Asian and Oceanian Epilepsy Congres,和传统抗癫痫药相比，服用新型抗癫痫药的患者中，有明显少的患者出现一种以上的不良反应(全身、神经系统等) (OR 0.43; P=0.035) ; 和单药治疗相比，联合用药的患者出现一种以上的不良反应(全身、神经系统等)的比例更少(OR 0.66; P=0.299) 和出现一种以上的不良反应(全身、神经系统等)相比, 不出现者前1年在GP 处就诊的频率明显低(OR 34.87; P0.001),新型和传统抗癫痫药物安全性比较,Steiborn B,et al.7th Asian and Oceanian Epi
21、lepsy Congres,我们可以看出,出现1种不良反应的患者Logistic回归结果,P值,我们可以看出 改变处方者,报告AE者明显多于无AE者(OR 3.82; P=0.038) 无发作=1年者明显少于1年者(OR 0.40; P=0.022),新型和传统抗癫痫药物安全性比较,Steiborn B,et al.7th Asian and Oceanian Epilepsy Congres,改变处方的患者Logistic回归结果,优势比(95%CI),新药(N=65) vs 老药(N=190),治疗手段比较,多药(N=89) vs 老药(N=166),存在1种不良反应 vs 不存在),无发
22、作时间1年 vs 1年,全身性发作 vs 非全身性发作,LEV单药疗效和传统AED疗效相似,安全性更好,随机双盲研究576 位新发病的成年癫痫患者 (PS或SGTCS) 卡马西平-CR ( 400-1200 mg/d) vs 左乙拉西坦(1000-3000 mg/d) 因不良事件减量/停药者 CBZ-CR 23%,LEV16% (p.05) 对于新诊断的PS或SGTCS来说，左乙拉西坦是一线有效药物,6个月无发作率,12 个月无发作率,Brodie MJ et al; Neurology 2007: 68: 402-408,新型抗癫痫药物疗效和安全性平衡关系,1 Marson et al.,
23、Epilepsia 1997;38(8):859-880 2 Castillo et al., Cochrane Database Syst Rev 2000;(3):CD 002028 3 Chaisewikul et al., Cochrane Database Syst Rev 2001;(1):CD001901 4 Chadwick et al., Cochrane Database Syst Rev 2002;(2): CD 001416,新型AED添加治疗长期疗效的比较 荟萃分析,荟萃分析显示，LEV的6个月无发作率更高, “组间95%CI无重叠，不同药物间差异有统计学意义”,Za
24、ccara G. Acta Neurol Scand 2006;114:157-68,6个月无发作患者比例,新型AED添加治疗长期安全性的比较 荟萃分析,荟萃分析显示，LEV的长期治疗耐受性更好 “LEV/GBP/LTG较TPM组间差异具有统计学意义”,Zaccara G. Acta Neurol Scand 2006;114:157-68,不良反应导致的患者停药比例%,新型AED添加治疗长期保留率的比较 荟萃分析,荟萃分析显示，药物治疗1年保留率间存在差异： GBP 20-25%, TPM/LTG 40-60%, LEV 60-75%,Zaccara G. Acta Neurol Scand
25、 2006;114:157-68,1年后维持用药的患者比例%,注：上述符号为不同的临床研究,依从性/保留率 左乙拉西坦-快速达到治疗目标,French J et al. Epilepsia 2005; 46(2): 324-326,天数,开始治疗,左乙拉西坦-起始剂量即有效剂量,AEDs 达到有效剂量需要时间 左乙拉西坦 02 周 苯妥英a 4 周 丙戊酸 2 周 卡马西平 4 周 拉莫三嗪 8 周 托吡酯 6 周 唑尼沙胺 4 周,a: 需要监测血药浓度,James A et al. Epilepsia 2001, 42(S4); 28-30 Charles L P et al.CNS Dr
26、ugs 2003; 17(6):405-421,美国癫痫专家共识（2005）,Combination/Add-on Therapy for Idiopathic Generalized Epilepsy: Medication Recommendations,Steven Karceski et al. Epilepsy & Behavior 7 (2005) S1S64,Combination/Add-on Therapy for Symptomatic Localization Related Epilepsy: Medication Recommendations,Steven Karc
27、eski et al. Epilepsy & Behavior 7 (2005) S1S64,美国癫痫专家共识（2005）,联合用药的选择,1 药物作用机制的考虑 2 药代动力学的考虑 3 副作用的考虑（安全性/耐受性） 4 生活质量和认知功能的考虑,“治疗的目标应该是完全控制惊厥,没有或只有轻微的副作用,保持正常生活方式.” Fast Facts: Epilepsy Health Press, 2005. p. 38 Martin Brodie, Steve Schachter, Patrick Kwan,药物治疗的新目标,新型AEDs认知损害轻微,Chapman DP, et al. So
28、uth Med J. 1997;90:L171-L180.,LEV添加治疗, 改善癫痫患者的认知功能,a 基线期与短期评估之间的差异; b基线期与长期评估之间的差异; *p0.05; *p0.01;# P值表示基线期与短期评估之间的评分差异 (p值有统计学意义),Bo Zhou, et al., Epilepsy & Behavior xxx (2007) xxxxxx,LEV添加治疗, 改善癫痫患者的认知功能,认知功能的改善涉及更多的神经行为范畴如手眼协 调、空间知觉、思维的灵活等 无论左乙拉西坦开始使用的早晚，认知功能改善作 用持续存在,Bo Zhou, et al., Epilepsy
29、& Behavior xxx (2007) xxxxxx,我们可以看出,LEV添加治疗, 改善癫痫患者的生活质量,a 基线期与短期评估之间的差异; b基线期与长期评估之间的差异; *p0.05; *p0.01;# P值表示基线期与短期评估之间的评分差异 (p值有统计学意义),HRQOL的改善包括总体QOL，健康状态、对发作的担心等。这被认为是社 会功能或总体社会功能的一部分； 无论左乙拉西坦开始使用的早晚，这种作用持续存在,Bo Zhou, et al., Epilepsy & Behavior xxx (2007) xxxxxx,新型抗癫痫药精神症状发生率,Cramer et al. Epi
30、lepsy & Behavior 2003 4:124-132,新型抗癫痫药情感事件发生率(%),以上均为抗癫痫药和安慰剂比较结果,理想的联合用药的特征,No pharmacokinetic interactions Potentiation of seizure-suppressing effects Infra-additive toxicity(低毒副作用）,Improved therapeutic index,小 结,总 结,新型抗癫痫药具有比较理想的药代动力学特点，适合用于单药治疗失败后的添加用药。 新型抗癫痫药特别是左乙拉西坦具有能够显著改善患者认知功能和生活质量，部分新型抗癫痫药可改善患者精神症状。 和传统药物相比，新型抗癫痫药更适合在特殊人群(老人、儿童、女性)中使用；,谢 谢,
